DE1119267B

DE1119267B - Process for the preparation of gonad-inhibiting derivatives of 17-epi-oestriol

Info

Publication number: DE1119267B
Application number: DEN17635A
Authority: DE
Inventors: Jacob De Visser
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1958-12-11
Filing date: 1959-12-11
Publication date: 1961-12-14

Description

Verfahren zur Herstellung von gonadenhemmenden Derivaten des 17-epi-Oestriols Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer biologisch aktiver Derivate des 17-epi-Oestriols der allgemeinen Formel worin R1 ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen und RE ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, der sich von einer Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen ableitet.Process for the preparation of gonad-inhibiting derivatives of 17-epi-oestriol The invention relates to a process for the preparation of new biologically active derivatives of 17-epi-oestriol of the general formula where R1 is an aliphatic hydrocarbon radical with 1 to 6 carbon atoms and RE is a hydrogen atom or an acyl radical which is derived from a carboxylic acid with 1 to 12 carbon atoms.

Bekanntlich üben oestrogene Substanzen, wie Oestradiol und 17x-Äthinyl-oestradiol, eine starke gonadenhemmende Wirkung aus. Insbesondere auf Grund dieser Eigenschaften werden diese Verbindungen bei Prostata- und Brustkrebs appliziert. Ein großer Nachteil dieser Verbindungen ist jedoch der, daß sie bei der Verabreichung an Frauen infolge ihrer oestrogenen Wirkung unerwünschte Menstruationsstörungen hervorrufen und bei Männern feminisierend wirken.It is well known that estrogenic substances, such as estradiol and 17x-ethynyl-oestradiol, a strong gonad-inhibiting effect. Especially because of these properties these compounds are applied to prostate and breast cancer. A great disadvantage however, these compounds are the result of their administration to women cause undesirable menstrual disorders and contribute to their estrogenic effects Appear feminizing to men.

Man trachtete daher danach, Verbindungen herzustellen, die eine gonadenhemmende, jedoch keine oestrogene Wirkung besitzen. Besondere Beachtung wurde denjenigen Verbindungen geschenkt, die sich von bekannten oestrogenen Verbindungen nur in ihrer sterischen Konfiguration unterscheiden. Eine dieser Verbindungen, das d 1.3,s(lo)_3,16x,17x-Trihydroxyoestratrien, nachfolgend als 17-epi-Oestriol bezeichnet, zeigte in der Tat eine gonadenhemmende Wirkung, doch macht sich der oestrogene Einfluß noch derartig bemerkbar, daß bei Verabreichung dieser Verbindung die obengenannten unerwünschten Nebenwirkungen immer noch auftreten.Attempts were therefore made to establish compounds that would inhibit the gonad, but have no estrogenic effect. Particular attention was paid to those compounds given away from known estrogenic compounds only in their steric Differentiate configuration. One of these compounds, the d 1.3, s (lo) _3,16x, 17x-Trihydroxyoestratrien, hereinafter referred to as 17-epi-oestriol, actually showed a gonad-inhibiting effect Effect, but the estrogenic influence is still so noticeable that at Administration of this compound always has the above undesirable side effects still occur.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die neuen Derivate des 17-epi-Oestriols der allgemeinen Formel worin R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 C-Atomen und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet, eine starke gonadenhemmende und praktisch keine oestrogene Wirkung ausüben.It has now surprisingly been found that the new derivatives of 17-epi-oestriol of the general formula where R1 is an aliphatic hydrocarbon radical with 1 to 6 carbon atoms and R2 is a hydrogen atom or an acyl radical of a carboxylic acid with 1 to 12 carbon atoms, have a strong gonad-inhibiting and practically no estrogenic effect.

Die gonadenhemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde festgestellt, indem man täglich durch Injektion oder orale Verabreichung die zu untersuchende Substanz an infantile männliche und weibliche Ratten über 2 Wochen verabfolgte, dann die Geschlechtsdrüsen, Samenblasen und Prostata bzw. die Ovarien entfernte und wog. Der Gewichtsunterschied zwischen diesen Organen und den entsprechenden Organen von Kontrolltieren ist ein Maß für den eventuell vorhandenen gonadenhemmenden Effekt. Ein geringeres Gewicht der Organe der behandelten Tiere gegenüber denjenigen der Kontrolltiere deutet auf eine gonadenhemmende Wirkung.The gonad-inhibiting effect of the compounds according to the invention was determined by taking the too daily by injection or oral administration test substance on infantile male and female rats for 2 weeks administered, then the sex glands, seminal vesicles and prostate or ovaries removed and weighed. The difference in weight between these organs and the corresponding ones Organs of control animals is a measure of the gonad-inhibiting that may be present Effect. A lower weight of the organs of the treated animals compared to those of the control animals indicates a gonad-inhibiting effect.

Die Ergebnisse pharmakologischer Versuche mit dem 3-Methyläther des 17-epi-Oestriols und die spezielle Wirkung dieser Verbindung sind aus der folgenden Tabelle zu ersehen. Männliche Tiere Weibliche Behandlung d-Geschlechts- # Samen- Tiere d-Ovarien drüsen- Bläschen Prostata 1. Kontrollversuch ........................ 441 64 - 28,2 17-epi-Oestriol-3-methyläther, täglich 100y subcutan ...........-...... 235 47 - 11,4 2. Kontrollversuch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 530 81,5 65,2 32,0 17-epi-Oestriol-3-methyläther, täglich 100y oral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 53,6 41,8 22,7 Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können ausgehend vom 17-epi-Oestriol hergestellt werden.The results of pharmacological tests with the 3-methyl ether of 17-epi-oestriol and the special effect of this compound can be seen from the following table. Male animals female treatment d-sex # seminal animals d ovaries glandular vesicles prostate 1st control attempt ........................ 441 64 - 28.2 17-epi-oestriol-3-methyl ether, daily 100y subcutaneous ...........-...... 235 47 - 11.4 2. Control attempt. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 530 81.5 65.2 32.0 17-epi-oestriol-3-methyl ether, 100y orally daily. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 53.6 41.8 22.7 The compounds which can be prepared according to the invention can be prepared starting from 17-epi-oestriol.

Diese Verbindung wurde von V. Prelog et a1. in Helv. Chim- Acta, 28, 250 bis 256 (1945) beschrieben. In einigen anderen Veröffentlichungen wird diese Substanz ebenfalls erwähnt, doch stellte es sich nachträglich heraus, daß es sich bei der in diesen Veröffentlichungen genannten Verbindung um eine andere Verbindung handelt, da man bei der Strukturaufklärung von der irrtümlichen Annahme ausging, daß die Hydroxylgruppe in Stellung 17 des Oestriols sich in x-Stellung befindet. Heute weiß man, daß diese Hydroxylgruppe im Oestriol in Stellung 17 ß-ständig äquatorial angeordnet ist.This connection was made by V. Prelog et al. in Helv. Chim-Acta, 28, 250 to 256 (1945). In some other publications this is Substance also mentioned, but it turned out later that it was at the connection mentioned in these publications to a different connection acts, since the structure elucidation was based on the erroneous assumption, that the hydroxyl group in position 17 of the estriol is in the x position. Today we know that this hydroxyl group in the oestriol is in position 17 ß-equatorial is arranged.

Die Verätherung der Hydroxylgruppe in Stellung 3 des 17-epi-Oestriols kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. Ein übliches Verfahren besteht in der Umwandlung des Steroids in den entsprechenden 3-Alkyläther mittels eines Dialkylsulfates in alkalischem Medium. Als Beispiele für bekannte Dialkylsulfate seien erwähnt: Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl-und Dipentylsulfat. Es ist auch möglich, den gewünschten Äther mit Hilfe eines Diazoalkans, wie Diazomethan oder Diazoäthan, herzustellen. Die 3-Alkyläther können auch durch Reaktion des 17-epi-Oestriols mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid, wie Äthylchlorid, in Gegenwart einer starken Base, z. B. Ätznatron, oder durch Umsetzen der 3-Hydroxyverbindung mit dem p-Toluolsulfonsäureester des entsprechenden Alkohols in alkalischem Medium gewonnen werden.The etherification of the hydroxyl group in position 3 of the 17-epi-oestriol can be carried out by methods known per se. A common practice is the conversion of the steroid into the corresponding 3-alkyl ether by means of a dialkyl sulfate in an alkaline medium. Examples of known dialkyl sulfates are: Dimethyl, diethyl, dipropyl and dipentyl sulfate. It is also possible to choose the one you want To produce ether with the help of a diazoalkane such as diazomethane or diazoethane. The 3-alkyl ethers can also be obtained by reacting the 17-epi-oestriol with an alkyl halide, preferably the chloride, such as ethyl chloride, in the presence of a strong base, e.g. B. caustic soda, or by reacting the 3-hydroxy compound with the p-toluenesulfonic acid ester of the corresponding alcohol can be obtained in an alkaline medium.

Die auf diese Weise erhaltenen 3-Alkyläther des 17-epi-Oestriols können anschließend in die entsprechenden Mono- oder Diester je nach der Menge des eingesetzten Acylierungsmittels umgewandelt werden.The 3-alkyl ethers of 17-epi-oestriol obtained in this way can then into the corresponding mono- or diesters depending on the amount of used Acylating agent are converted.

Bei der erfindungsgemäßen Veresterung wird eine Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen verwendet. Es ist auch möglich, ein funktionelles Derivat der Carbonsäure, z. B. das Säureanhydrid, oder ein Säurehalogenid zu verwenden.In the esterification according to the invention, a carboxylic acid with 1 up to 12 carbon atoms are used. It is also possible to use a functional derivative of the carboxylic acid, z. B. the acid anhydride, or an acid halide to be used.

Als Säuren kommen beispielsweise in Frage: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Undecylensäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylbuttersäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure, Weinsäure, Carbaminsäure und Vinylessigsäure.Possible acids are, for example: formic acid, acetic acid, Propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, caprylic acid, capric acid, Undecylic acid, lauric acid, undecylenic acid, chloroacetic acid, trifluoroacetic acid, Trimethyl acetic acid, diethyl acetic acid, hexahydrobenzoic acid, cyclopentylpropionic acid, Cyclohexylbutyric acid, benzoic acid, phenylacetic acid, phenylpropionic acid, glutaric acid, Pimelic acid, tartaric acid, carbamic acid and vinylacetic acid.

Die Veresterung kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung der Ausgangsverbindung mit einer Carbonsäure, vorzugsweise in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie Äthoxyacetylen oder N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, vorgenommen werden. Die Veresterung läßt sich auch durch Reaktion der Ausgangsverbindung mit einem Säureanhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Benzol, durchführen. Auch ist es möglich, die gewünschten Ester mit Hilfe eines Säurehalogenids, vorzugsweise des Säurechlorids, herzustellen. In diesem Fall wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin oder Chinolin, zur Bindung der während der Reaktion freigesetzten Halogenwasserstoffsäure durchgeführt. Auch diese Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Äther, Dioxan oder Benzol, durchgeführt werden.The esterification can be carried out in a manner known per se, for. B. through implementation the starting compound with a carboxylic acid, preferably in the presence of a dehydrating one Means such as ethoxyacetylene or N, N-dicyclohexylcarbodiimide can be made. The esterification can also be carried out by reacting the starting compound with an acid anhydride, optionally in the presence of a tertiary base, such as pyridine, and in a suitable one Solvents such as ether, dioxane or benzene. It is also possible the desired esters with the help of an acid halide, preferably the acid chloride, to manufacture. In this case, the reaction is preferably in the presence of a tertiary Base, such as pyridine or quinoline, to bind the released during the reaction Hydrohalic acid carried out. This reaction, too, can optionally be carried out in In the presence of a suitable solvent, such as ether, dioxane or benzene, carried out will.

Beispiel 50 mg 17-epi-Oestriol werden zu einer Lösung von 4,0 g Ätzkali in 9 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt; danach 1 ml Methanol zugesetzt und bis zur Lösung am Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Lösung mit 1,3 g Dimethylsulfat versetzt und nach 15 Minuten Rühren nochmals die gleiche Menge Dimethylsulfat zugegeben. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten am Rückfluß gekocht und dann mit 5 ml Wasser verdünnt. Die beim Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur abgeschiedene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält den 3-Methyläther des 17-epi-Oestriols; F. = 160 bis 163' C.Example 50 mg of 17-epi-oestriol are added to a solution of 4.0 g of caustic potash in 9 ml of water. The mixture is stirred for 15 minutes; then 1 ml of methanol was added and the mixture was refluxed until dissolved. 1.3 g of dimethyl sulfate are then added to the solution and, after stirring for 15 minutes, the same amount of dimethyl sulfate is added again. The mixture is refluxed for an additional 15 minutes and then diluted with 5 ml of water. The precipitate deposited on standing overnight at room temperature is filtered off, washed with water and recrystallized from acetone. The 3-methyl ether of 17-epi-oestriol is obtained; F. = 160 to 163 ' C.

2,6 g Propionsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 0,5 g des 3-Methyläthers des 17-epi-Oestriols in 3 ml Pyridin gegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit 15 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt. Hierauf werden 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird mit 2 n-Salzsäure, dann mit 1 n-Natronlauge gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,53 g 3-Methoxy-17-epiöestrioldipropionsäureester. Auf die gleiche Weise wurden auch die Diester hergestellt, die sich von der Essigsäure, Buttersäure, Capronsäure und Phenylpropionsäure ableiten. Bei Verwendung der Hälfte der oben angegebenen Menge an Acylierungsmittel wurden die Monoester der Essigsäure, Valeriansäure, Capronsäure und Phenylpropionsäure erhalten.2.6 g of propionic anhydride are added to a solution of 0.5 g of 3-methyl ether of the 17-epi-oestriol in 3 ml of pyridine. After standing overnight with 15 ml of water are added to the solution and the reaction mixture is added at room temperature Stirred for 2 hours. Then 100 ml of water are added and the mixture with ether moved out. The ether extract is washed with 2N hydrochloric acid, then with 1N sodium hydroxide solution, then dried over sodium sulfate and finally evaporated to dryness. The residue is recrystallized from methanol. Yield 0.53 g of 3-methoxy-17-epioestrioldipropionic acid ester. The diesters derived from acetic acid, Derive butyric acid, caproic acid and phenylpropionic acid. When using half the above specified amount of acylating agent were the monoesters of acetic acid, Valeric acid, caproic acid and phenylpropionic acid are obtained.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of gonad-inhibiting derivatives of the 17-epi-oestriol of the general wherein R ,. is an aliphatic hydrocarbon radical with 1 to 6 carbon atoms and R2 is a hydrogen atom or an acyl radical which is derived from a carboxylic acid with 1 to 12 carbon atoms, characterized in that the hydroxyl group in position 3 of the 17th -epi-oestriols etherified, whereupon the 3-alkoxy compound obtained is optionally converted into the corresponding 16a, 17a-mono- or diester.