Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Halogen-18-methyl-1-androstenen der For mel
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worin R Wasserstoff, einen Acylrest, eine niedere Al kyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und X Chlor oder Brom bedeuten.
Als Acylreste R kommen alle die in Frage, die sich von den in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen benutzten organischen und anorganischen Säuren ableiten. Bevorzugte organische Säuren sind die mit bis zu 15 C-Atomen, insbesondere niedere und mitt lere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z.B. durch Hydroxyl- Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-ali phatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können.
Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes R seien beispiels weise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Trimethylessigsäu- re, Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenyl- propionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Di- alkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernstein säure, Benzoesäure u.a.> ferner die gebräuchlichen anor ganischen Säuren, wie z.B. Schwefel- und Phosphorsäure.
Als niedere Alkylgruppen kommen insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest in Frage.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) ist dadurch gekenn zeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, chloriert oder bromiert und aus dem entstandenen 2,2-Dihalogen- produkt HCl bzw. HBr abspaltet. In dem erhaltenen Verfahrensprodukt wird gegebenenfalls eine veresterte oder verätherte 17-Hydroxygruppe hydrolysiert oder die freie 17-Hydroxygruppe verestert oder veräthert.
So werden beim erfindungsgemässen Verfahren in den Ausgangsmaterialien der Formel 11 die beiden Was serstoffatome in 2-Stellung durch Chlor oder Brom sub- stituiert und anschliessend aus der 1,2-Stellung HCl bzw. HBr abspalten. Die Umsetzungen können nach bekann ten Arbeitsvorschriften erfolgen. So kann man beispiels weise auf das in Chloroform und/oder Essigsäure gelöste Ausgangssteroid Chlor oder Brom einwirken lassen und das in üblicher Weise isolierte 2,2-Dihalogenprodukt an- schliessend zur Halogenwasserstoffabspaltung mit einer Base behandeln, beispielsweise mit Collidin in der Siede hitze.
Je nach der Bedeutung, die R im Endprodukt haben soll, können eine Ester- oder Äthergruppe in 17-Stellung hydrolysiert oder eine freie 17-Hydroxygruppe verestert oder veräthert werden.
Die Veresterungs-, Verätherungs- und Verseifungs reaktionen können ebenfalls nach an sich bekannten Ar beitsweisen durchgeführt werden. Für die Veresterung, seien die Reaktion mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien und die Umsetzung mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid genannt. Zur Herstellung der 17-Tetrahydropyranyläther können die 17-Hydroxyver- bindungen mit Dihydropyran in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder in Gegenwart von Phos phoroxidchlorid umgesetzt werden.
Die 17-Alkyläther können aus den entsprechenden 17-Hydroxyverbindun- gen mit alkylierenden Reagenzien, wie Diazoalkan, in Gegenwart von BF3-Ätherat, oder mit Alkylhalogenid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie z.B. Silberoxid, erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindun gen zeichnen sich durch eine überlegene anabole Wirk samkeit und gleichzeitig durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen zu der uner wünschten androgenen Wirkung aus.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der genannten neuen Wirkstoffe am Beispiel des 2-Chlor- -17b-acetoxy-18-methyl-5a-androst-l-en-3-ons. Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an männ lichen kastrierten Ratten (Sprague-Dawley) im üblichen Levator-ani/Samenblasen-Test ermittelt. Die Applika tion erfolgte subkutan (s.c.); die Dosis betrug 1 mg/Tier. Die Organgewichte von m. levator ani und der Samen blasen sind auf 100 g Körpergewicht (K.G.) bezogen.
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Aus der Tabelle ist deutlich ersichtlich, dass die Sub stanz I sich gegenüber den anderen aufgeführten, bekannt stark anabolisch wirksamen Substanzen 1T und<B>111</B> da durch auszeichnet, dass sie bei hoher anabolischer Wirk- samkeit eine nur sehr geringe androgene Nebenwirkung besitzt.
Diegenannten neuen Arzneimittelwirkstoffe sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweissaufbaues erwünscht und notwendig ist. Indi kationsgebiete sind u.a.: Rekonvaleszenz, reduzierter All gemeinzustand, konsumierende Erkrankungen, kachekti- sche Zustände (Tumorkachexie), Strahlen und Zytosta- tikatherapie, bei fortgeschrittenem Mamma- und.
Genital- carbinom als Zusatzbehandlung, bei Anämie zur Förde rung der Erythropoese, Langzeitbehandlung mit Korti- koiden, Osteoporose, chronische Leber- und Nierener krankungen, akutes Nierenversagen, Hyperthyreose, Mus keldystrophie, diabetische Retinopathie, bei schlecht ge deihenden dystrophischen Säuglingen, bei Wachstums störungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe sollen in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägerstoffen zur Herstellung anabol wirksamer, insbesondere parenteral, aber auch oral anwendbarer Arzneimittel dienen. Die Ester unter den neuen Wirkstoffen, in denen sich der Esterrest von einer höheren Fettsäure ableitet, sind aufgrund ihrer protrahierten Wirkung insbesondere zur Herstellung ent sprechender Depot-Präparate geeignet.
Die Herstellung der bisher in der Literatur noch nicht beschriebenen Ausganggsmateriahen erfolgt zweck- mässigerweise aus einem 18-Methyl-4-androsten-3-on der allgemeinen Formel
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worin R die schon genannte Bedeutung besitzt, indem man die 4,5-Doppelbindung hydriert.
Die Hydrierung der 4,5-Doppelbindung erfolgt zweckmässigerweise mittels Lithium in flüssigem Am moniak; bei dieser Verfahrensweise wird, verglichen mit den anderen bekannten Hydrierungsverfahren, eine ma ximale Ausbeute an der gewünschten 5α-H-Verbindung erhalten.
<I>Beispiel I</I> 346 mg 173-Acetoxy-18 -methyl-5α-androstan-3-on (F. = 158,5 - 159,5 C) werden in 5 ml Chloroform und 5 ml Essigsäure gelöst. Bei 20 C fügt man zunächst 72 mg Chlor in 2 ml Essigsäure .und nach 30 Minuten noch einmal 72 mg Chlor in 2 ml Essigsäure hinzu. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur fällt man das Reaktionsprodukt durch Eingiessen in Eiswasser und nimmt es in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit Wasser, wässeriger Natriumhydrogen- carbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne einge dampft.
Der Verdampfungsrückstand wird in 10 ml frisch destilliertem Collidin aufgenommen und die Lösung unter Stickstoff 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Man wäscht die Methylenchloridphase nacheinander mit In HCl, Wasser, wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trock ne ein.
Zur Nach-Acetylierung wird der Verdampfungsrück stand mit 2 ml abs. Pyridin und 1 ml Acetanhydrid 16. Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Man dampft die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein, chro- matographiert den Rückstand an .50 g Kieselgel mit Hexan/Essigester (8: 2) und erhält 20 mg 2-Chlor-17;ss- -acetoxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-on mit einem F. von 154 - 156 C. UV ,(Methanol): E248 = 9200.
<I>Beispiel 2</I> 200 mg 2-Chlor-173-hydroxy-18-methyl-18-androst-1- -en-3-on (F. = 176 -177 C) werden in 0,8 ml abs. Pyri- din mit 0,4 ml Propionsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Man dampft die Reaktions lösung im ölpumpenvakuum zur Trockne ein, kristalli siert den Rückstand aus Diisopropyläther um und. er hält 120 mg 2-Chlor-17ss-propionyloxy-18-methyl-5α- -androst-l-en-3-on mit einem F. von 135 - 136 C. UV (Methanol): F24, = 9240.
<I>Beispiel 3</I> Eine Lösung von 200 mg 2-Chlor-173-hydroxy-18- -methyl-5α-androst-1-en-3-on und 0,4 ml n-Heptylsäure- anhydrid wird 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur belassen. Man fällt das Reaktionsprodukt durch Ein giessen in Eiswasser, nimmt es in Diäthyläther auf; wäscht die organische Phase mit wässeriger Natrium- hydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
Nach Verdampfen des Lösungsmit tels erhält man 2-Chlor-173-heptanoyloxy-18-methyl-5α- -androst-1-en-3-on als Öl. UV (Methanol): e24. = 7000. <I>Beispiel 4</I> In 40 ml abs. Benzol werden 100 mg 2-Chlor-173- -hydroxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-on in Gegenwart von 8 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure mit 0,03 ml frisch destilliertem Dihydropyran bei Raumtemperatur umgesetzt.
Nach einer Stunde wäscht man die Benzol lösung mit wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie zur Trockne ein .und erhält 2-Chlor-17p-tetrahydropyra- nyloxy-18-methyl-5α-androst-1-en-3-on als öl. :[α]D24 _ +25 (d = 0,5; Chloroform). UV (Methanol): e24 _ 7380.
<I>Beispiel 5</I> 1 g 2-Chlor-173-acetoxy-18-methyl-5α-androst-1-en- -3-on werden in 15 ml Methanol mit 1 ml konzentrierter Salzsäure 90 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. An- schliessend fällt man das Reaktionsprodukt mit Wasser aus, filtriert es ab, wäscht es mit Wasser neutral und trocknet es im Vakuum. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 0,7 g 2-Chlar-17p-hydroxy-18-methyl-5x-androst-l-en-3-on vom Smp. 175 - 177<B>0</B>C. s24 = 8230.