DE1793344B2

DE1793344B2 - 2-halogen-18-methyl-1-androstene, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE1793344B2
Application number: DE19681793344
Authority: DE
Inventors: Hans-Detlef Dr.; Steinbeck Hermann Dr.; Wiechert Rudolf Dr.; 1000 Berlin Berndt
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1968-09-04
Filing date: 1968-09-04
Publication date: 1977-02-24
Also published as: IL32920A0; CS166241B2; FR2017360A1; AT295760B; AT290029B; IL32920A; CS166242B2; CH539623A; SE354065B; NL6913453A; CS166240B2; BE738413A; DK120995B; GB1286097A; BR6811961D0; US3879383A; AT295761B; DE1793344A1

Description

(1) nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R, gegebenenfalls die veresterte oder yeratherte Hydroxygiuppe hydrolysiert oder die freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert.

Die Erfindung betrifft neue 2-Halogen-18-methyl-1-androstene der allgemeinen Formel I

2O

worin R Wasserstoff, einen organischen Säurerest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und X Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden in Verbindungen der allgemeinen Formel II

(H)

c,

O H

worin R die obengenannte Bedeutung hat und C,

CH₂-CH₂-

-CH=CH

darstellt, die Gruppierung

C₂

worin R Wasserstoff, einen organischen Saurerest mn bis zu 15 Kohlenstofatomen, eine niedere Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und X Chlor oder Brom

bedeutet. . _ ,. . ,

2s Als Säurereste R kommen alle die in Frage, die sich von den in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen benutzten organischen und anorganischen Säuren ableiten. Bevorzugte organische Sauren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbeson-

λο dere niedere und mittlere aliphatische Carbonsauren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische,

aromatische, gemischt aromatisch-aliphaüsche oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Sauren zur Ausbildung des Acylrestes R seien beispielsweise genannt· Essigsäure, Propionsäure, Capronsaure,

önanthsäure, Undecylsäure, ölsäure, Tnmethylessigsäurc Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u.a., ferner die

gebräuchlichen anorganischen Säuren wie z. B. Schwefel- und Phosphorsäure.

Als niedere Alkylgruppen kommen insbesondere

der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest in Frage.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren

zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden in Verbindungen der allgemeinen Formel II

OR

O H
worin R die bereits genannte Bedeutung hat und

in die Gruppierung -CX = CH— mit X in der oben angegebenen Bedeutung überführt und, je C₂

—CH,-CH,-

-CH=CH-darstellt, die Gruppierung

in die Gruppierung — CX=CH — mit X in der vorgenannten Bedeutung überführt und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R, gegebenenfalls die veresterte oder verätherte Hydroxygruppe hydrolysiert oder die freie Hydroxygruppe veres'ert oder verethert.

Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Beispielsweise kann man von Verbindungen der allgemeinen Formel Ha ausgehen, die bereits eine Doppelbindung in 1,2-Stellung enthalten, das Halogen X oder die unterhalogenige Säure HOX in 1,2-Stellung anlagern und anschließend Halogenwasserstoff bzw. Wasser unter Einführung der 1,2-Doppelbindung abspalten. Die unterhalogenige Säure wird zweckmäßigerweise während der Reaktion aus N-Chlor- oder N-Brom-succinimid bzw. -acetamid freigesetzt. Die Wasserabspaltung aus den Halogenhydrinen gelingt beispielsweise mit HCl/Eisessig. Eine Möglichkeit zur Abspaltung von Halogenwasserstoff aus der 1,2-Stellung des durch Einwirkung von Chlor oder Brom erhaltenen 1,2-Dihalogensteroids besteht darin, daß man das Steroid in Gegenwart von Alkalihalogenid und Erdalkalicarbonat in Dimethylformamid erhitzt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird jedoch in einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha zunächst die !'-Doppelbindung epoxydiert und das erhaltene la,2a-Epoxid anschließend mittels gasförmigen Halogen Wasserstoffs zum 1^l-2-Halogensteroid umgesetzt. Die Epoxydierung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise dadurch, daß man Wasserstoffperoxid in alkalischem Medium auf das ,1¹-ungesättigte Steroid einwirken läßt.

Ferner kann man von Verbindungen der allgemeinen Formel Hb ausgehen, die in 1,2-Stellung gesättigt sind, die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch Chlor oder Brom substituieren und anschließend aus der 1,2-Stellung Halogenwasserstoff abspalten. Die Umsetzungen erfolgen nach bekannten Arbeitsvorschriften. So kann man beispielsweise auf das in Chloroform und/oder Essigsäure gelöste Ausgangssteroid Chlor oder Brom einwirken lassen und das in üblicher Weise isolierte 2,2-Dihalogenprodukt anschließend zur Halogen Wasserstoffabspaltung mit einer Base behandeln, beispielsweise mit Collidin in der Siedehitze.

Je nach der Bedeutung, die R im Endprodukt haben soll, können eine Ester- oder Äthergruppe in 17-Stellung hydrolysiert oder eine freie 17-Hvdro\ygruppe verestert oder veräthert werden.

Die Veresterungs-, Verätherungs- und Verseifungsreaktionen werden ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsweisen durchgeführt. Für die Veresterung seien die Reaktion mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien und die Umsetzung mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid genannt. Zur Herstellung der 17-Tetrahydropyranylätiier können die 17-Hydroxyverbindungen mit Dihydropyran in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder in Gegenwart von Phosphoroxid-chlorid umgesetzt werden. Die 17-Alkyläther werden aus den entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen mit alkylierenden Reagenzien. wie Diazoalkan in Gegenwart von BF₃-Ätherat, oder mit Alkylhalogenid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie zum Beispiel Silberoxid, erhalten.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine überlegene anabole Wirksamkeit und gleichzeitig durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen zu der unerwünschten androgenen Wirkung aus.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Überlegenheit derneuen Wirkstoffeam Beispiel des 2-Chlor-J 7/?-acetoxy-18-methyl-5<x-androst-l-en-3-ons. Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisse wurden an männlichen kastrierten Ratten (Sprague-Dawley) im üblichen Levator-ani/Samenblasen-Test ermittelt.

Die Applikation erfolgte subcutan (s.c>, die Dosis betrug 1 mg/Tier. Die Organgewichte von m. levator ani und der Samenblasen sind auf 100 g Körpergewicht (K.G.) bezogen.

Levator ani/Samenblasen-Test an kastrierten männlichen Ratten nach subcutaner Applikation
(Dosis 1 mg)

35 Substanz	2-Chlor-17 /ϊ-acetoxy-18-me-	Organgewicht	blase
	thyl-5 a-androst-1 -en-3-on	(mg 100 g K. G.)	21
	2-Chlor-17ß-acetoxy-	Levator Samen-
	5 Λ-androst-1 -en-3-on	ani	49
40 ,	17/<-Acetoxy-5*-androst-	48
	1-en-3-on		415
II	41

45 IH	51

Aus der Tabelle ist deutlich ersichtlich, daß die Substanz I sich gegenüber den anderen aufgeführten, bekannt stark anabolisch wirksamen Substanzen II und III dadurch auszeichnet, daß sie bei hoher anabolischer Wirksamkeit eine nur sehr geringe androgene Nebenwirkung besitzt.

Die neuen Arzneimittel sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweißanbaus erwünscht und notwendig ist. Indikationsgebiete sind unter anderen: Rekonvaleszenz, reduzierter Allgemeinzustand, konsumierende Erkrankungen, kachektische Zustände (Tumorkachexie), Slrahlen- und Zytostatikatherapie, bei fortgeschrittenem Mamma- und Genitalcarcinom als Zusatzbehandlung, bei Anämie zur Förderung der Erythropoese, Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose, chronische Leber- und Nierenerkrankungen, akutes Nierenversagen, Hyperthyreose, Muskeldystrophie, diabetische Retinopathie, bei schlecht gedeihenden dystrophischen Säuglingen, bei Wachstumsstörungen.

Die Wirkstoffe sollen in Kombination mit den in man die 4,5-Doppelbindung hydriert und gegebenen-

der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen falls anschließend in 1,2-Stellung nach bekannten

Trägerstoffen zur Herstellung anabol wirksamer, ins- Methoden eine Doppelbindung einführt,

besondere parenteral, aber auch oral anwendbarer Die Hydrierung der 4,5-Doppelbindung erfolg!

Arzneimittel dienen. Die Ester unter den erfindungs- 5 zweckmäßigerweise mittels Lithiums in flüssigem

gemäßen Wirkstoffen, in denen sich der Esterrest Ammoniak; bei diesem Verfahren wird, verglichen

von einer höheren Fettsäure ableuet, sind aufgrund mit den anderen bekannten Hydrierungsverfahren,

ihrer protrahierten Wirkung insbesondere zur Her- eine maximale Ausbeute an der gewünschten 5«-H-

stellung entsprechender Depot-Präparate geeignet. Verbindung erhalten. Die Einführung der Doppel-

Beispielsweise kommen folgende Zubereitungen in, «o bindung in 1,2-Stellung erfolgt vorzugsweise dadurch,

Frage: daß man zunächst ein Halogenatom, z. B. Brom ein-

T.uutian ™;« „;„<™ rvi _u · _c -> /^Li führt und dieses anschließend als Halogenwasserstoff

1. 1 ableiten nut einem Ciehalt von ie 5 ms 2-Chlor- ·, . i. . r\ t ι j- i-» l j · l.

η/? a^»t-.v„ ic _m»tt,„i <; 1.1 -, wieder abspaltet. Doch kann die Dehydrierung auch

I/p-acetoxy-lö-methyl-Sa-androst-l-en-S-on. , _o ,Γ j· -j j τ->· j· ι_ι ι_ ι_·

' ^{J }} i tu j υ·ι mittels Selendioxids oder Dicyanodichlorbenzochi-

Zusammensetzung für 1 Tablette 15 nons oder mittels geeigneter mikrobiologischer Ver-

2-Chlor-17/3-acetoxy-18-methyl- ^f^^{hren erreicht} wden.

5a-androst-l-en-3-on 5,000 mg

Milchzucker (DAB 6) 105,000 mg B e i s ρ i e 1 1

Maisstärke (USPXVI) 8,000 mg , ,,„u., ,_o u ι < a . ι ι

Magnesiumstearat (USPXVI).. 1,000 ml ²⁰ 3« n^Hydroxy-lS-methyl-S^androst-l-en-S-on

τ,ιι,,η,ίηΛηίΐ 1 mn mo (F. 148—149 C werden in 50 ml Methanol gelost.

Talkum (DAB 6) 1,000 mg ^ _Eisküh,_{ung gjb{ man zu dieser Lösung} , _m,

120,000 mg 10%ige Natronlauge und 3,5 ml 30%iges Wasser-

Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer stoffperoxid. Nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten Tablettenpresse hergestellt. 25 bei einer Temperatur von O'C wird das Reaktions-Durchmesser: 7 mm mit Bruchkerbe, Höhe: 2,7 produkt durch Eingießen in Eiswasser gefällt, abbis 2,8 mm, Härte: etwa 4— 5 kg, Zerfall im filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Magensaft bei 37°C: etwa 15 Sek. 50°C getrocknet. Man kristallisiert die Substanz aus

Schmelzpunkt von 103—105 C.

Zusammensetzung für 1 Kapsel In die Lösung von 1 g 17/i-Hydroxy-l *,2*-epoxy-

„, „, . ,_ , _1O , . IS-methyl-Soi-androstan-S-on in 20 ml Chloroform

,!-Chlor-n/f-acetoxy-lS-methyl- leitet man 2 Stunden lang bei Raumtemperatur trocke-

5_a-androst-l-en-3-on 1 000 mg _nen chlorwasserstoff. Anschließend wäscht man die

Milchzucker (DAB 6) 66,500 mg " Chloroformlösung mit Wasser, wäßriger Natrium-

67,500 mg hydrogencarbonatlösung und Wasser neutral, trock-

. . . ... ,. , - ,,...· net sie über Natriumsulfat und engt im Vakuum /ur

r Γί-ΐΐ"^{5 in Hartgelaline}- Trockne ein. Nach der Umkristallisation des Ver-

in aDgeium. ^ _{dampfungsrückstandes aus} Diisopropyläther erhält

3. ölige Lösungen in Ampullen zur intramuskulären man 0,89 g 2-Chlor-17/?-hydroxy-18-methyI-5\- lnjektion androst-l-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von 176

a) 1 ml enthält 20 mg 2-Chlor-17/i-acetoxy-18- ^bls, ,[V,S' . ,> _o,_m _ιλ/ ■ , „ ,. ,,
methyl-S^androst-l-en^-on. ^U _U ^V, (Methanol): ^₂₄₈ = 8200 (Knstalle enthalten

Manlöst2g2-Chlor-17/i-acetox.v-18-methyl- ^{45 noch Losun}g^smitle1)-

5a-androst-l-en-3-on in Sesamöl ad 100 ml,

füllt in Ampullen zu 1 ml und sterilisiert Beispiel 2

1 Stunde bei 120 C. 3.5 g n/i-Acetoxy-lS-methyl-S/x-androst-l-enO-on

b) 1 ml enthalt 50 mg 2-Chlor-17/J-acetoxy-18- _{so (R ]2}| ,^ _{5 C)} ^_{n jn} ^ _m, _Mcthano, _gdöst

Man iKTgi-ChioM7 Aⁿetoxy-18-methyl- " ^unJ unter Eiskühlung.νΰχ 1 ml 10%iger Natronlauge Sa-androst-l-en-3-on in Rizinusö /Benzylben- "^{nd 4 ml 30 /e} _t ^Ige™ Wasserstoffperox.d 10 Mmuten zoat (6:4) ad 100 ml, füllt in Ampullen zu '^ang, ^U _F ^mgeSef' ^Ma" ^fa"^{1 da}'_t ^aktionsproduk 1 ml ab und sterilisiert in bekannter Weise. i^Urch _M ^E'^ng'^eS^{n In} ^swasser, filtnerl es ab, wascht

55 den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn bei

Die Herstellung der bisher in der Literatur noch 50' C im Vakuum. Nach Umkristallisation aus Diisonicht beschriebenen Ausgangsmaterialien erfolgt propyläther erhält man 3,1g 17/i-Acetoxy-l«, zweckmäßigerweise aus einem le-Methyl^-androsten- 2*-epoxy-18-methyl-5a-androstan-3-on mit einem 3-on der allgemeinen Formel III Schmelzpunkt von 157 158 C.

^ 60 3 g n/i-Acetoxy-la^a-epoxy-lS-melhyl-Sa-andro-

sian-3-on werden in 50 ml Chloroform gelöst. In diese Lösung leitet man bei Raumtemperatur 2 Stun-(Hl) den lang trocknen Chlorwasserstoff. Dann wird die

Reaktionslösung mit Wasser, wäßriger Natriumhydro-65 gencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Na-

" \^ V triumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne

eingeengt. Den Verdampfungsrücksiand kristallisiert worin R die schon genannte Bedeutung besitzt, indem man aus Hexan/Aceton um und erhält 2,8 g 2-Chlor-

Π β- acetoxy -18 - methyl -5α- androst -1 - en - on
einem Schmelzpunkt von 156—157°C.
UV (Methanol): e_M = 9310.

Beispiel 3

200 mg 2-Chlor-17 ^-hydroxy- 18-methyl-5«-androst-l-en-3-on werden in 0,8 ml abs. Pyridin mit 0,4 ml Propionsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Man dampft die Reaktionslösung im ülpumpenvakuum zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus Diisopropyliither um und erhält 120 mg 2-Chlor-17/3-propionyloxy-18-methyl-5«-androst-l-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von 135—136° C.

UV (Methanol): f₂₄₈ = 9240.

Beispiel 4

Eine Lösung von 200 mg 2-Chlor-17j8-hydroxy-18-methyl-5«-androst-l-en-3-on und 0,4 ml n-Heptylsäureanhydrid werden 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur belassen. Man fällt das Reaktionsprodukt durch Eingießen in Eiswasser, nimmt es in Diäthyläther auf, wäscht die organische Phase mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man2-Chlor-17/3-heptanoyloxy-ie-methyl-Sa-androst-l-en-3-on als Öl.

UV (Methanol): f₂₄₆ = 7000.

Beispiel 5

360 mg Πβ- Acetoxy - 1λ,2* - epoxy -18 - methyl-5«-androstan-3-on werden in 7 ml Eisessig gelöst und mit 0.5 ml Bromwasserstoff in Eisessig (36,7 Gew-% HBr) versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt durch Eingießen in Eiswasser gefällt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit wäßriger Natriumhydrogencarbonailösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan/Aceton erhält man 240 mg 2-Brom-17,?-acetoxy-18-methyl-5ft-androst-l-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von 136—137⁰C

UV (Methanol): ,₂₅₅ = 8100.

Beispiel 6

In 40 ml abs. Benzol werden 100 mg 2-Chlor-17/?-hydroxy-18-methyl-5«-androst-l-en-3-on in Gegenwart von 8 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure mit 0,03 ml frisch destilliertem Dihydropyran bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 1 Stunde wäscht man die Benzollösung mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie zur Trockne ein und erhält 2-Chlor-17/5-tetrahydroρyranyloxy-18-methyl-5α-an-

drost-l-en-3-on als Ol. [*]?' = +25' ic = 0,5, Chloroform).
UV (Methanoi): ,₂₄₅ = 7380.

Beispiel 7

346 mg 17/?-Acetoxy-18-methyl-5«-androstan-3-on (F. 158,5) werden in 5 ml Chloroform und 5 ml Essigsäure gelöst. Bei 20' C fügt man zunächst 72 mg Chlor in 2 ml Essigsäure und nach 30 Minuten noch einmal 72 mg Chlor in 2 ml Essigsäure hinzu. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur fällt man das Reaktionsprodukt durch Eingießen in Eiswasser und nimmt es in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne einges dampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 10 ml frisch destilliertem Collidin aufgenommen und die Lösung unter Stickstoff 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand in Methylenchlorid

ίο gelöst. Man wäscht die Methylenchloridphase nacheinander mit In-HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein.
Zur Nach-Acetylierung wird der Verdampfungsrückstand mit 2 ml absolutem Pyridin und 1 ml Acetanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Man dampft die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand an 50 g Kieselgel mit Hexan/Essigester (8 :2) und erhält 20 mg 2-Chlor-170-acetoxy-18-methyl-5a-androstl-en-3-on mit einem Schmelzpunkt von 154—156° C. UV (Methanol): f₂₄₈ = 9200.

Beispiel 8

a) 7,9 g 170-Acetoxy- 18-methyl-5»-androst-l-en-3-on werden in 320 ml Dioxan und 85 ml 7%iger wäßriger Perchlorsäure mit 7,9 g N-Bromsuccinimid zweieinhalb Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann fällt man das Reaktionsprodukt mit Eiswasser, welches Natriumhydrogensulfit und Natriumchlorid enthält, und nimmt es in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridphase wird mit wäßriger Natriumhydrogensulfitlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Dann wird der Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert, urd man erhält 6,8 g 2a-Brom-l/»-hydroxy-17/?-acetoxy-18-methyl-5«-androstan-3-on vom Zersetzungspunkt 224 — 225° C.

b) 5 g 2a-Brom-la-hydroxy-17/?-acetoxy-18-methyl-5a-androstan-3-on werden mit 100 ml Aceton und 10 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend entfernt man das Aceton durch Vakuumdestillation, löst das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert, und man erhält 3,45 g 2-Brom-170-acetoxy-18-raethyl-5ot-androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 136—137,5° C.

Beispiel 9

a) 7,7 g n/J-Acetoxy-lS-methyl-Sa-androst-l-en-3-on werden mit 115 ml Dioxan und 12 ml 7%iger wäßriger Perchlorsäure mit 4,12 g N-Chlorsuccinimid 6 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt.

Dann lallt man das Reaktionsprodukt mit Wasser, nimmt es in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridphase mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mittels Hexan-Essigester Gradient chromatographiert, und man erhält 3.1 g 2*-Chlor-l/*-hydroxy-17/^-acetoxy-18-methyl-5'»-androstan-3-on vom Schmelzpunkt 228 bis 230 C.

709 508/399

b) 3,0 g Za-Chlor-la-hydroxy-n/i-acetoxy-lS-methyl-5«-androstan-3-on werden, wie im Beispiel 8 b) beschrieben, mit Aceton/Salzsäure erhitzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wie im Beispiel 8 b) erhält man 1,95 g 2-Chlor-17/i-acetoxy-18-methyl-5a-androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 153 bis 155,5° C.

Beispiel 10

345 mg n^-Acetoxy-ie-methyl-Sa-androst-l-en-3-on werden in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff, der einen Tropfen Pyridin enthält, bei 0°C mit einer Lösung von 100 mg Chlor in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt und 30 Minuten bei O⁰C aufbewahrt.

Dann engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 10 ml frischdestilliertem Collidin auf und erhitzt das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang unter Rückfluß.

Dann läßt man die Mischung erkalten, versetzt sie mit 1 ml Acetanhydrid, läßt sie 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, versetzt sie mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mit verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäure mittels Hexan-Essigester Gradienten chromatographiert. und man erhält 67 mg l-Chlor-H/S-acetoxy-lS-me

thyl-Sa-androst-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 155— 156⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I

OR

(D

IO

worin R Wasserstoff, einen organischen Säurerest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und X Chlor oder Brom bedeutet.

2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung oder ein Verbindungsgemisch gemäß Anspruch I.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

OR