DE1593515B2 - 6-Chlor-21 -f luor-1,2alpha-methylen-Delta hoch 4,6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel - Google Patents

6-Chlor-21 -f luor-1,2alpha-methylen-Delta hoch 4,6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel

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DE1593515B2 DE19661593515 DE1593515A DE1593515B2 DE 1593515 B2 DE1593515 B2 DE 1593515B2 DE 19661593515 DE19661593515 DE 19661593515 DE 1593515 A DE1593515 A DE 1593515A DE 1593515 B2 DE1593515 B2 DE 1593515B2
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Description

«5 Eine Woche nach der Kastration beginnend, wurde die Testsubstanz in abgestuften Dosen über 7 Tage verabfolgt, über den gleichen Zeitraum erhielten die Tiere täglich 0,1 mg Testosteronpropionat s.c. Tötung am 8. Tag und Bestimmung der Gewichte von Samenblasen und Prostata. Als WD50 wurde jene Tagesdosis ermittelt, die das durch Testosteronpropionat allein bewirkte Organgewicht auf die Hälfte reduziert.
Tabelle 1
Gegenstand der Erfindung sind die Ester des 6-Chlor-21-fluor- 1,2a-methylen-/I4i6-pregnadien-17a-ol-3,20-dions und die Herstellung der Ester, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Chlor-21-fluorl,2«-methylen- I4i6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion in an sich bekannter Weise mit einer physiologisch verträglichen Carbonsäure bzw. deren Säurederivaten, die bis zu 15 Kohlenstoffatome enthalten, umsetzt.
Bevorzugte Säuren sind niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch in üblicher Weise substituiert sein, beispielsweise durch Amino-, Hydroxy- und Halogenreste.
Die Veresterung kann nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Speziell genannt seien der Umsatz mit Säureanhydriden in Gegenwart einer Säure, die Reaktion nach Schotten-Baumann oder der Umsatz mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid.
Die neuen Ester zeigen eine überraschend starke gestagene Wirksamkeit, besonders nach oraler Verabfolgung. Die Tabelle 1 zeigt die Überlegenheit der neuen Verbindungen am Beispiel des o-Chlor^l-fluor-
1,2a - methylen - l4·6 - pregnadien -17« - öl - 3,20 - dion-
60
17-acetats (I) im Vergleich zum bekannten und ebenfalls schon stark gestagen wirksamen 6-Chlor-1,2« - methylen - A4"6 - pregnadien - 17a - öl - 3,20 - dion-17-acetat (II).
Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Test geprüft.
Ein besonderer Vorteil der neuen Ester ist weiter, daß sie praktisch keine Antiandrogenwirkung zeigen (Tabelle 1), die eine sehr störende Nebenwirkung sehr vieler Gestagene ist.
Die antiandrogene Wirkung wurde an männlichen kastrierten Ratten im Gewicht von etwa 100 g geprüft.
Substanz
II
Gestagene
Wirkung
Schwellenwert
(;■) ■
1—3
10
Antiandrogenwirkung
WD50
Samcnblasc
(mg)
0,25
WD50
Prostata
(mg)
0,22
Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist die Behandlung folgender gynäkologischer Störungen: primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Endo-
2S metriose, Uterushypoplasie, prämenstruelle Beschwerden und Mastopathie.
Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 5 und 100 mg Wirkstoff täglich verabfolgen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien verarbeitet. Für die orale Applikation eignen sich besonders Tabletten, Dragees, Kapseln und Lösungen.
Folgende Zubereitungen der neuen Wirkstoffe sind bevorzugt:
1. Gelatinekapseln zu je 5 mg
Zusammensetzung für 1 Kapsel
5 mg 6-Chlor-21-fluor-l,2«-methylenl4-6-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-17-acetat, mikronisiert (Teilchengröße:
2 bis 8 μ, vereinzelt 16 μ),
200 mg Milchzucker DAB 6
205 mg
Diese Substanz wird wie üblich in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt.
2. Tabletten zu 15 mg
Zusammensetzung für 1 Tablette
15,000 mg o-Chlor^l-fluor-l^a-methylen-/I4i6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat, mikro. Teilchengröße:
2 bis 8 μ, vereinzelt 16 μ
24,000 mg Milchzucker DAB 6, USP XVI
45,065 mg Maisstärke USP XVI
4,000 mg Talkum DAB 6, USP XVI
1,400 mg Gelatine, weiß DAB 6
0,500 mg Natriumlaurylsulfat USP XVI
0,024 mg p-Oxybenzoesäuremethylester
DAB 6, 3. Nachtrag; USP XVI
0,011 mg p-Oxybenzoesäurepropylester
DAB 6, 3. Nachtrag; USP XVI
90,000 mg
Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt.
[0: 6 mm mit Bruchkerbe; Höhe: 2,6 bis 3,7 mm; Härte: etwa 4 kg (Stokes-Härteprüfer); Zerfall in Wasser bei 20° C: etwa 30 Sekunden]
3. Als Tropfen applizierbare Zubereitungen
1 ml = 2 mg (1 mi = 30 bis 35 Tropfen)
Zusammensetzung Für 100 ml
200 mg 6-Chlor-21-fluor-l,2«-methylenl4-6-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-17-acetat,
20 ml Äthylalkohol,
25 ml Propylenglykol,
100 ml d.d. Wasser.
IO
Das neue o-Chlor^l-fluor-l^z-methylen- l4-6-pregnadien-17«-ol-3,20-dion kann auf folgendem Weg hergestellt werden: 20,0 g 6-Chlor-l,2«-methylenl4-6-pregnadien-17«-ol-3,20-dion (dargestellt gemäß DT-PS 1 189 991) und 1,07 g «,«'-Azo-bis-isobutyronitril werden in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran und 250 ml absolutem Methanol gelöst. Es werden dann 37 g Calciumoxid zugesetzt und unter Rühren V3 einer Jodlösung, hergestellt aus 30,9 g Jod, 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und 100 ml absolutem Methanol, zugetropft. Nach 30 Minuten werden die restlichen 2/3 der Jodlösung zugegeben und in 30minütigen Abständen zweimal je 18,5 g Calciumoxid zugesetzt. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 4 Stunden wird das Calciumoxid abgetrennt und gut mit Methylenchlorid ausgewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Das so erhaltene rohe 6 - Chlor - 21 -jod - 1,2« - methylen - I4·6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion wird in 500 ml Aceton gelöst, mit 143 ml Triäthylamin und 93 ml Eisessig versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen zur Trockne verbleibende Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, und es werden 15,5 g 6-Chlor-l,2«-methylen- l4>6-pregnadien-17a-21-diol-3,20-dion-21-acetat als Ul erhalten. Diese werden in 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Methanol gelöst, bei 0 bis 5° C mit einer Lösung von 1,65 g Kaliumhydroxid in 60 ml Methanol versetzt und 80 Minuten gerührt. Nach der Neutralisation mit Eisessig wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen zur Trockne verbleibende Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, und es werden 9,8 g 6-Chlor-l,2«-methylen-l4>6-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion vom Schmelzpunkt 230,5 bis 233,5°C (Zers.) erhalten.
UV: F282 = 17 000.
5,0 g der so erhaltenen Verbindung werden in 100 ml absolutem Pyridin gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 4 ml Methansulfochlorid in 10 ml Chloroform versetzt und 3 Stunden nachgerührt. Anschließend wird das überschüssige Säurechlorid mit Eiswasser zersetzt. Die Lösung wird mit Chloroform verdünnt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen zur Trockne und Verreiben mit Diisopropyläther erhält man 5,25 g 6-Chlor-l,2«-methylen- I4-6-pregnadien-17«,21 -diol-3,20-dion-21-mesylat vom Schmelzpunkt 173 bis 175° C (Zers.). Diese werden in 275 ml Dimethylformamid mit 8,29 g Kaliumhydrogenfluorid 18 Stunden bei 110° C gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der verbleibende Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und man erhält 2,1 g 6 - Chlor - 21 - fluor - 1,2« - methylen - /l4·6 - pregnadien-17«-ol-3,20-dion vom Schmelzpunkt F. 249,5 bis 253° C.
UV: ^282 = 17 300.
Beispiel 1
6-Chlor-21 -fluor-1,2«-methylen-, l4-6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat
700 mg 6-Chlor-21-fluor-l,2«-methylen-, I4-6-pregnadien-17«-ol-3,20-dion werden in 14 ml Essigsäureanhydrid mit 350 mg p-Toluolsulfonsäure 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser/Pyridin eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen zurTrockne wird aus Essigester umkristallisiert, und man erhält 605 mg 6 - Chlor - 21 - fluor -1,2« - methylen - /I4·6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt F. 193 bis 194,5° C.
UV: F281 = 17100.
Beispiel 2
6-Chlor-21-fluor-1,2a-methylen-/l4-6-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-17-propionat
100 mg 6-Chlor-21-fluor-l,2«-methylen-/l4-6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion werden in 1 ml Propionsäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei 37°C gerührt. Nach anschließender Wasserdampfdestillation und Ätherextraktion wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, und man erhält 81 mg 6-Chlor-21 - fluor - 1,2« - methylen - I4·6 - pregnadien - 17« - ol-3,20-dion-l 7-propionat vom Schmelzpunkt F. 170 bis 172° C.
UV: F282 = 17000.
Beispiel 3
6-Chlor-21-fluor-l,2«-methylen-/l4>6-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-17-butyrat
100 mg o-Chlor^l-fluor-l^-methylen- l4-6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion werden in 1 ml Buttersäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei 37° C gerührt. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 2 beschrieben, erhält man umkristallisiert aus Isopropyläther 95 mg o-Chlor^l-fluor-l^a-methylen- I4i6-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-l 7-butyrat vom Schmelzpunkt F. 173,5 bis 174° C.
UViF281 = 16 800.
5 . 6
Beispiel 4 Säureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 4 Tage
100mg 6-Chlor-21-fluor-l,2a-methylen- l46-pre- 5 Ol.
gnadien-17«-ol-3,20-dion werden in ImI Capron- UV:^282 = 17 000.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. o-Chlor-21 -fluor-1,2«-methylen-4,6-pregnadiene der allgemeinen Formel
CH,-F
worin R den physiologisch verträglichen Rest einer Carbonsäure mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. 6 - Chlor - 21 - fluor - 1,2« - methylen - 4,6 - pregnadien-17«-ol-3,20-dion-17-acetat.
3. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch Iund2.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Chlor-21 -fluor-1,2«-methylen-4,6-pregnadien-17ci-ol-3,20-dion in an sich bekannter Weise mit einer Carbonsäure mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bzw. einem entsprechenden Säurederivat verestert.
IO
DE19661593515 1966-08-11 1966-08-11 6-Chlor-21 -fluor-1,2alpha-methylen-DeKa hoch 4,6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel Expired DE1593515C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19908762A1 (de) * 1999-02-18 2000-08-31 Jenapharm Gmbh Verwendung von Dienogest in hoher Dosierung

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DE19908762A1 (de) * 1999-02-18 2000-08-31 Jenapharm Gmbh Verwendung von Dienogest in hoher Dosierung

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GB1196476A (en) 1970-06-24
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