DE1643021A1 - Verfahren zur Herstellung von 21-Fluor-delta?-pregnadienen - Google Patents

Description

Patentabteilung Berlin, den 27. 10. 1969

Verfahren zur Herstellung von 21-Fluor-A' -pregnadienen

Im Hauptpatent .......... {Patentanmeldung P 15 93 515,6) wird ein Verfahren zur Herstellung von Estern des 21-Fluor-6-chlor-l,2a-met]hylen-A ' -pregnadien-17a-ol-3,20-dions durch Veresterung des freien 17a-ols vorgeschlagen.

Es wurde nun gefunden, daß man die Ester des 21—Pluor—öchlor-l,2a-methylen-Δ * -pregnadien-l?«-«)!-^, 20-dions auch erhalten kann, wenn man von Verbindungen ausgeht, die in 17-^Stellung bereits verestert sind, und in letzter Stufe über das O₁^-EpOxId das 6-ständige Ghloratom einführt. Außer Chlor läßt sich nach diesem Verfahren auch Fluor in 6-Steilung einführen.

Die Erfindung betrifft also 21-Fluor-A^* —pregnadiene ,

der allgemeinen Formel

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SCUIiKINGAG -2~ . ₂J. 10. 1969

R den Heat einer physiologisch verträglichen Säure und X Chlor oder Fluor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ester einet? 21~Fluor~6,7~oxido-l,2a-metliylen-Δ -pregnen-17«-ol~3,-20-dions mit einer Säure HX, worin X die oben angegebene Bedeutung hat, behandelt* mit einer starken Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsaure, Wasser abspaltet, und soweit der 1,2ct-Methylenring gleichseitig mitgeöffnet wird, diesen durch Einwirkung einer organischen Base oder von Aluminiumoxid zurückgebildet.

Als Säurereste (R) kommen diejenigen von physiologisch verträglichen Säuren in Präge. Bevorzugte Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, Hiehrbas&Bh oder in üblicher Weise, z.B. .durch Hydroxy- oder Aminogruppen oder Halogenätome, substitii-. iert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfallü in geeigneter Weise substituiert sein können« Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z.B.-"Schwefel- und Phosphorsäure in Betracht. · .

Als AuGgangsyerbindungen für das erfindungsgeraäße Verfahren sind 6,7a- und &,7ß-Epoxide geeignet. Die Umsetzung des 6,7-Epoxids mit der Säure HX erfolgt in an sich bokanntor Weise.

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SCHEIÜNG AG ~J~' . .■■■■■.. ί>7«10.1969

Je nach der Bedeutung von X im iSrtdprodulru wird das 6_tJ~Epoxiä mit C'hlar- oder Fluorwasserstoff säure? in Gegenwart eines in- · erten Lösungsmittels bei höherer oder niederer; Reaktioiistemperatur, vorzugsweise bei etwa -60 bis 4~5Ö° C, insbesondere bei Raumtemperatur _r umgesetzt* Als inerte !lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Carbonsäuren, wie .Essigsäure, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan,- chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform oder Äther,, wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Pur die Öffnung des Epoxide mit Fluorwässer-.stoffsäure ist besonders auch Dimethylformamid als ■Lösungsmittel geeignet* Die primär erhaltenen 6,7-Halohydrine werden zur Wasserabspaltung unter Ausbildung der 6-Halogen-Ä -Gruppierung mit einer starken Säure, beispielBweise Chlorwasserstoff.säure irt Essigsäure, behandelt.· Im Falle der Einführung, einer 6-Chlor-Δ -Gruppierung können nach einer bevorzugten Ausführungsforin. Epoxidöffnung und Waseerabspaltung mit Chlörwasseri3toffsäure auch in einem Schritt erfolgen. " · ^;·;

Bei der Umsetzung mit Chlorwasserstoffsäure kann die Säure . auch an die l,2a-Methylengruppe addiert werden", wobei die · entsprechende la-Chlormethylverbindung entsteht. Zur Rück-' "bildung des Gyclopropanringes wird das so erhaltene Primärprodukt anschließend noch mit e.iner organischen^ Base, wie 'Kollidin, Iiutidin, Pyridin usw.» behandelt* Die Rückbildung des Cyclopropanringes erfolgt vorzugsweise bei der Siedetemperatur

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SCHERING AG ~4~ 27.10.1969

der angewandten Base. Der gewünschte lingoChIuB sur 1 ^a-^fe verbindung kann aber auch durch bloße Filtration der in einem organischen Lösungsmittel gelösten l-Chlormethylvorbiri&mig über Aluminiumoxid erfolgen, wobei die Anwendung erhöhter I'enpe-raturen überflüssig wird, ....

Die Ester des 21~Pluor-6-halogen-l,2<r~methylen-A * -pregnadien-17a-ol~3,20-dions zeigen überraschendstarke gestagene Wirksamkeit, besondera nach oraler Verabfolgung. Ein besonderer Vorteil dieser Verbindungen ist es, daß sie praktisch keine Antiandrogenwirkung zeigen, die eine sehr schädliche Ifeben- ' ' wirkung vieler Gestagene ist. .

Die als Ausgangsstoffe des vorliegenden ,.Verfahrens dienenden in der Literatur noch nicht beschriebenen 6,7-Epoxide können auf folgendem Weg hergestellt werden: 30,Og l,2a-Methylen-A⁴»⁶-pregnadien-17a-ol-3,20-dion und 1,6 g a,a^l^A25o-bi'ßr-isobutyronitril werden in 375 ml absolutem !Tetrahydrofuran und 375 ml absolutem Methanol gelöst. Es werden ' dann 55 g Calciumoxid zugesetzt und unter Rühren l/3 einer Jodlösung, hergestellt aus 46 g Jod, 150 ml absolutem Tetrahydrofuran und 150 ml absolutem Methanol, zugetropft. Jfach 30 Minuten werden die restlichen 2fö der Jodlösung zugegeben und in 30--minütigen Abständen zweimal Je 28 g Calciumoxid zugeoetzt* ·" ':■■'■■■■■ .■■'.· . · "' .' . ■■■,■'■■/■-■ -.-. -^ - 5 -■-^: '

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Nach, ©iner &esaintnea5tiipns zeit iron 4 Stunden wird das. eiumoxid abgetreamt und gut ait; Methylenenlorid aus gewä--· «dien* Die organisone Phase wird pit Natriumthiosulfatlösaug und Wasser gewaselhen, über Ifetriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur trockne gedampft* Bas so erhaltene rolle Sl^-Jod-' 1»2α·^9ΐ1^1βη-Δ^·^^©βή&^1οη^Χ7«^1-3,20^ΐοη"ϊί1ρο' iia 750 ml Atjeton gelöst^ mit 215 ©1 Triäthylämiii und 140 inl Eisessig versetzt und 2 Stunden unter Üüokfluß erhitzt* danach 2 Stunden

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laei Eaumtemperatur aufbewahrt* Anschließend wird in liswaseer eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt,¹ in Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet* Der nach dem Eindampfen zur Trockne verbleibende Rückstand wird an Silicagel chromatographiert_t und es werden 22 g 1,2a-Methylen-Ä⁴'* -pregnadien-lTa,^l-diol-^jSO-dion-Sl-acetat als Öl erhalten, Mese werden in 225 ml Methylenchlorid und 225 ml Methanal .gelöst, bei ö - 5° & mit einei* lösung von 2,5g Kaliumhydroxid in 90 ml Methanol versetzst und 80 Minuten ^v gerührt. Nach der Neutralisation init Eisessig wird mit Hethy- i lenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet;«

7»5 g des so erhaltenen l,2a-Methylen*A^* -pre^nadien-17a>

5,20-diona werden in 150 ml absolutem Pyridin gelöst, unter Rühren und Biskühlung rait einer lösung von 6 ml Methänsulf oohlorid in 15 ml Chloroforro viersetat und, % stunden naongerührt* Anschließend wird da» übersehtiesigö Bäurecnlorid »it EiBwaBser zeraetzft« Bis lösung wird DSit Chloroform

SCHERINS AG · - 6 - , 27.10,1969

. mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen zur Trockne erhält man • 7,1 g I₁2a-Methylen-Δ*»⁶-pregnadien-17a, 21-diol~3,20-dion-21-mesj'lat. Dieae werden In 4-00 ml Dimethylformamid mit 12 g Kaliumhydrogenfluorid 18 Stunden bei 110 ⁰O gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt» mit Methylenchlorid extrahiert» mit Wasser gewaochen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der verbleibende Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und man erhält 3,1 g 21~Fluorl,2a~methylen-A^* -pregnadien-17a-ol~3|20~dion vom Schmelz- punkt 231 bis 235 ⁰C.
UV: e_2ö2 β 20.100

Das freie 17a-01 wird anschließend nach den bekannten Methoden verestert.

a) 21-Fluor-6,7ß-oxido-l_t 2g~methylen-A^--pregnen~17«~ol-3 , 20-dion-17-acylat

Auf 5|0 g*21-i*luor-l_t2a-methylen-A^» -pregnadien-l?«^!-

3,20~dion-l7-aoyla1; in 250 ml Dioxan läßt man 5»0 g N-Bromsucoinimid, 50 ml Wasser und 5 ml 70 $~igo Perchlorsäure unter %hren einwirken. Nach einer Reaktionszeit von 75 Minuten bei Raumtemperatur wird die Reactions lösung mit natriumsulfithaltigem Waeaer versatet, der ausgefallene . Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet < Daa so erhaltene 21-Pluor-7a-broa-l|2a-iBethylen- ^ö wird in 40 ml

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Methanol gelöst, mit einer Lösung von 2,5g Kaliumcarbonat in 4 ml Wasser versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die ReaktionslöBimg mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend eingeengt. Nach Eiswasserfällung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und. getrocknet. Man erhält ca. 2,5 g 21-Pluor-6,7ß-oxido-l,2a~meth£en-A -pregnen-17a~ol-3,20-dion-17-acylat.

b) 21-Fl\ior-6, 7a-oxido-l, 2oc-methylen-A^-pregnen-17a-ol-3, 20-dion-17-acylat . " ....

10 g 21-Fluor-l,2a-methylen-A4>⁶-pregnadien--17a-ol-2,20-dion-17-acylat werden in 60 ml Äthylenchlorid gelöst und • . unter Rühren mit einer lösung von 12 g m-Chlorperbenzoesäure in 35 ml Äther versetzt. Das Reaktionsgemiech läßt . man 5 Tage lang bei Raumtemperatur stehen, verdünnt dann mit Methylenchlorid und wäscht dann die organische Phase nacheinander mit schwach schwefelsaurer Eisen(ll)-sulfatlösung, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhält man ca. 9. g 21-Fluor-6_f7a-oxido-l,2a-methylen~A^-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-acylat.

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SCHERING AG -.8- 27.10.1969

Beispiel 1

500 mg 21-Fluor-G,7ß-oxido~l₁2ot-mcthylcn-Ä^-pregnen-l 7a-ol-3,20-dion-17-acctat (F. 225 - 228 ⁰C) werden in 25 ml Eicessig gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 16 Stunden "bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man fällt mit Eiswasser, saugt den Niederschlag ab und nimmt ihn in Methylenchlorid auf» Die organische Phase wird mit NatriuQihydrogencarbonatlösung und Wasser neutralgewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Das so erhaltene . rohe 21_TPluor-6~chlor-la~chlormethyl-»A^4> -pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat wird in 20 ml Kollidin aufgenommen und 20 Minuten unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Äther wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarboiiatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 11 - 15 # Aceton/Pentan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Essigester, 289 mg 21-]?luor-6-chlor- -A⁴"* -pregnadien-17α-ol-3»20-dion-17-aGetat vom

Schmelzpunkt 193 - 195 ⁰O. UV: ε₂₈₁ β 17.200.

Beispiel 2 ' .

300 mg 21-PlUOr-0,7a-oxido-l,2a-fflethylen-.A^-pregnen-17a-ol-3»20-dion-17-propionat (P. 240 - 243 ⁰C) werden in 15 ml Eiseaeig gelöst.* Die lösung wird mit OhlorwasBerstoffgas gesättigt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man fällt

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SCHERIIiG Aß - 9 - 27-.1Q.1969

mit Eiswasüßr» saugt den Ui ed erschlag ab_f löst Um in Metliylen— chlorid, wäscht ö.ie Lösung mit Matrixunhydrogenoarfconatlömmg und Wasser, trocknet über !Natriumsulfat und verdampft daa Lösungsmittel im VaIa¹UIa, Das no erhaltene rohe 21~Pliior~6~chlor·— loc-chlorrae tbyl-Δ *" *' -preßaadien-17a~ol~3 12ö~dion-17-propionat wird in 10 ml Benaol gelöst und 24 Stunden mit 4»ö β Aluminiumoxid der Aktivitätastufe Taaßioch II unter StidcotofJT gorülirt. Man saugt dann vom Aluminiumoxid ab, wäscht mit Accton/Meinylen— chlorid nach, engt das Piltrat im Vakuum ein und reinigt das . % Rohprodukt mittels der präparation Schicht Chromatographie· Ausbeute: 173 mg 21-PIuOr-O-ChIOr-I,2a-methylen-A^r* -pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-propionat vom Schmelzpunkt 169 - 170 ⁰O (Ac e ton/H exan)·
UV: ε₂₈₂ a 17.100.

Beispiel 3 ■ . '

100 mg 21-Pluor-6,7a-oxido-l,2a-methylen-Ä -pregnen-17a-ol-3»20-dion-17-butyrat werden unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen in das 21-Pluor-6-chlor-l,2a-methylen-A ' -pregnadien-17a-ol-3»20-dion-butyrat überführt. Ausbeute: 43 mg vom Schmelzpunkt 172 - 174 ⁰O. . . ' '

UV: ε₂₀₂ = 16.800.

Beinpiol A

100 mg 21-Pluor-6_f7fl-oxido-l_l2a«-mothylen-A^*progncii-17a-ol-3,20-dion-17-oapronat überführt man--unter don im Betoptel 2 beochriobonen Bedingungen in dao 21-Pluor-6-oh3.or-l,2a-mothylon

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SCHEEHiG AG- - 10 - 27.10.1969

Δ^* -pregnadien-^a-ol^^ö-dion-^-capronat. Ausbeute: 57 mg eines zähen Öls.
UV: ε₂₈₂ = 16 700

Beispiel 5:

450 mg 21-llTior-e,7a-oxiäo-l,2a-inethylen-n^-pregnen-17a-ol-3,20-dion-17-acetat werden bei -10° 0 in einem Gemisch aus 5 ml Dimethylformamid und 5 ml wasserfreier Plxißsäure gelöst. Man rührt 20 Stunden bei -5° C und gießt anschließend in eine lösung von 30 g Kaliumhydrogencarbonat in 200 ml Wasser. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und - wie im Beispiel 1 beschrieben - mit chlorwasserstoffgesättigtem Eisessig behandelt. Das so erhaltene rohe 6,21-Difluorlcc-chlor-methyl-Δ⁴ * -pregnadien-^a-ol-?, 20-dion-17-acetat wird - wie im Beispiel 1 beschrieben - mit Collidin umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 10-15 # Aceton/Pentan erhält man, nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan, 230 mg 6,21-Difluor-l,2<x~methy- -Δ^' -pregnadien-^a-ol^^O-dion-^-aoetat vom Schmelzpunkt 24-3-246⁰C.
UV: ε₂₈₀ = 18 600.

Beispiel 6:

250 mg 21-Pluor-6,7ß-oxido-l,2a-methylen-A*-.pregnen-17a-ol-3|20-dion-17-capronat werden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird ohromato-

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SCHERING AG - 11 - 27.10.1969

graphiert. Mit 7. - 11 $> Aceton/Pentan erhält man 129 mg 6,21~ Dif luor-1, 2a-me thylen-Δ⁴" * -pregnadien-17a~ol-3,20-dion-17-capronat als zähes Öl.
UV: ε₂₈₀ = 18-300·

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1, Verfahren gemäß Hauptpatent .·♦♦»·« (Patentanmeldung P 15 93 515.6) mir Herstellung van 21~Fluor*A**^pregnadienen der allgemeinen

   worin 1 den Rest einer physiologisch verträglichen Säure und X Chlor oder Fluor bedeutet» dadurch gekennzeichnet, daß wan den Ester eines 21~Fluor-6_t7-oxido^l,2a»siethylen* Ä*«pregnen-<47e>i«Ql«3_t2Q-»dions mit einer Säure HX_t worin X die oben angegebene Bedeutung hat_f "behandelt, mit einer starken Säure» vorsugsweie© Chlorwasstrstoffsäure _% Was-, ser abspaltet und_t soweit der l_t<?<x-Methylenring gleichseitig »itgeöffnet wird, diesen durch Einwirkung einer organischen late odtr von Aluminiusoxid $urti©kbildet·

   2, Verfahren $$w&% Anspruch 1, ditduroh gek^nnftichnet, dai man Epoxidöffnung und Waeeerabspaltung mit Chlorwasserin Seaigaäure in eine© Schritt durohftihrt.

   * 15 .

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   3. Verbindungen der allgemeinen Pormel

   worin E den Rest einer physiologisch verträglichen Säure

   und X Chlor oder Fluor bedeutet. λ

   4· 6,21-Difluor-l,2a-methylen-A^' -pregnadien-lTcc-ol-3,20-dion~17-acetat * 6,21-Difluor-1,2a-methylen-A* * -pregnadien-lYa-ol-3,20-dion-17-capronat

   6. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 3-5·

   7. Methode zur Behandlung gynäkologischer Störungen,dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten ein Arzneimittel gemäß Anspruch 6 verabfolgt.

   8. 6»21-Difluor-lct-chlormethyl-Δ^' -pregnadien-l?«-©!- 3_t20-dion-17-acetat

   9.6,21~Dif luor-la-chlormethyl-Δ^ * ^-.pregnadien-5i 20-dion-

   17-capronat -■■-..

   » gl-Pluor-ö-chlor-la-ohlormethyl-A^ * -

   3,20-dion«17-aoetat · 21«?luo1^'$*ohlor-la«obloznothyl-A-'* «

   3ι20-dion-it-propionat 12. 21-Fluor-6-chlor~la~oblormethyl-Δ^' -.

   3ι2O-äion-17-butyrat

   ;. ■ :■: ■"■; ■■ - 14 -

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   109811/1918

   SCHEHIHG AG - jüT- if7.10.1969

   13. 21-FlUOr-O-ChIOr-Ia-ChIOrBethyl-Δ* * -pregnadien-lTa-ol-3,20-aion-17-capronat

   BADORtGfNAL