CH553759A - Verfahren zur herstellung von neuen 4-chlor-1,2(alpha)-methylen-(delta)4,6-pregnadien-17(alpha)-ol-3,20-dion oder dessen 17estern. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 4-chlor-1,2(alpha)-methylen-(delta)4,6-pregnadien-17(alpha)-ol-3,20-dion oder dessen 17estern.Info
- Publication number
- CH553759A CH553759A CH509568A CH509568A CH553759A CH 553759 A CH553759 A CH 553759A CH 509568 A CH509568 A CH 509568A CH 509568 A CH509568 A CH 509568A CH 553759 A CH553759 A CH 553759A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- dione
- methylene
- chloro
- pregnadiene
- alpha
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuem 4-Chlor-1 ,2a -methylen-l 496 -pregnadien-1 7a -ol3,20-dion oder dessen 17-Estern der Formel EMI1.1 worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel EMI1.2 worin X Chlor oder die Hydroxygruppe bedeutet, unter Umlagerung von Chlor ein Mol Wasser bzw. Chlorwasserstoff abspaltet. Erhaltene Verbindungen der Formel I, die eine 17 Hydroxygruppe aufweisen, können in 17-Stellung verestert werden und Verbindungen der Formel I mit einer 17-Acyloxygruppe kann man zu 17-Hydroxyverbindungen verseifen. Falls im Abspaltungsprodukt X die Hydroxygruppe ist, wird die Wasserabspaltung vorzugsweise in Gegenwart eines Säurechlorids und einer organischen Base ausgeführt und falls in dem Ausgangsprodukt der Formel II X Chlor ist, kann man in Gegenwart eines Alkalihalogenids, eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallcarbonats und einer organischen Base arbeiten, wobei dann die Chlorwasserstoffabspaltung stattfindet. Bevorzugte Ester sind die Acylate von Carbonsäuren mit bis zu 15 C-Atomen, insbesondere von niederen und mittleren aliphatischen Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, beispielsweise durch Amino-, Hydroxy- oder Carboxygruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Für die Herstellung wasserlöslicher Präparate kommen insbesondere Ester anorganischer Säuren in Betracht, wie die der Schwefelund der Phosphorsäure. Die Wasserabspaltung geht unter gleichzeitiger Wanderung des Chloratoms aus der 7a- in die 4-Stellung vor sich und kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Sie wird beispielsweise mit einem Säurechlorid, wie Methansulfonsäurechlorid, in Gegenwart organischer Basen vorgenommen. Um die Reaktionszeit abzukürzen, empfiehlt es sich, erhöhte Temperaturen anzuwenden. Bei Temperaturen zwischen 50 und 1200 C ist die Umsetzung im allgemeinen nach 1-5 Stunden beendet. Auch die Chlorwasserstoffabspaltung und Umlagerung des 7-ständigen Chloratoms in die 4-Stellung verläuft in der Regel nach bekannten Methoden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird das 6,7-Dichlorprodukt in einem basischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, mit einem Alkalihalogenid, wie Lithiumchlorid oder -bromid, und vorzugsweise in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats, wie Lithium- oder Calciumcarbonat, bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Die Reaktionszeit richtet sich gewöhnlich nach der Höhe der Reaktionstemperatur. Sie beträgt zum Beispiel bei 1400 C etwa 2 Stunden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise unter Ausschluss von Luftsauerstoff durchgeführt, beispielsweise durch Anlegen einer Stickstoffatmosphäre. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika. Sie besitzen zum Beispiel nach oraler Applikation überraschend hohe gestagene und ovulationshemmende Wirkungen bei sehr geringer antiandrogener Nebenwirkung, wie die folgende Zusammenstellung am Beispiel des 4 -Chlor-1 ,2a -methylen-d 4ç6 -pregnadien-17a -ol- 3,20-dion-acetats (I) im Vergleich zu anderen stark wirksamen Gestagenen zeigt. Für die gestagene Wirkung wurde im üblichen peroralen Clauberg-Test der Schwellenwert, d. h. die zur Erzielung eines positiven Effekts nötige Mindestmenge, bestimmt. Die Ovulationshemmung wurde durch Tubeninspektion ermittelt. In der Tabelle wird jene Tagesdosis (WD50) angegeben, nach deren Applikation bei 50% der Tiere (Rattenweibchen) eine Ovulation unterbleibt. Tabelle Substanz gestagene Wir- Ovulationsh. kung Schwellen- WDso (mg) * wert (mg) I 4-Chlor-1,2a -methylen 4,6pregnadien47a -ol- 3,20-dion-17-acetat 0,02 1 II 1,2a -Methylen-d 4s6 pregnadien-17a -01-3,20- dion-17-acetat 0,1 > 10 III 17a -Äthinyl-19-nor-Z14- androsten-17ss-ol-3-on 0,1 3 Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe ist die Behandlung folgender gynäkologischer Störungen: Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Endometriose, Uterushypoplasie, prämenstruelle Beschwerden und Mastopathie. Eine Behandlung mit den neuen Verbindungen ist auch dann angezeigt, wenn eine Konzeption vermieden.werden soll. Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Trägersubstanzen verarbeitet. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die enterale oder parenterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten: beispielsweise Wasser, Alkohole, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Milchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat usw. Beispiele Herstellung der Ausgangsmaterialien A. Eine Lösung von 5,0 g 1,2a-Methylen-4,6-pregna- dien-17a-ol-3,20-dion-acetat in 250 ml Dioxan wird mit 20,0 g N-Chlorsuccinimid, 135 mi Wasser und 12,5 ml 70 %iger Perchlorsäure versetzt. Nach 90 Minuten ist die Reaktion bei Raumtemperatur beendet. Man giesst in natriumsulfithaltiges Wasser, saugt ab, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 2,24 g 7a -Chlor-1,2a -methylend 4 -pregnen- 6P,17cr -diol-3,20-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 239 bis 239,5 C. UV: e230 = 12900. B. 5,0 g 1,2a -Methylen-zl 4,6-pregnadien-17a -ol-3,20- dion-acetat werden in 65 ml absolutem Trichloräthylen gelöst und mit einer Lösung von 9,28 g Chlor in 135 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach zweistündiger Reaktionszeit bei -20 C wird mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumhydrogensulfitlösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,30 g 6ss,7a-Dichlor-1,2a- methylen-#4-pregnen-17α-ol-3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 254-256" C erhalten. UV: E234 = 12600. Beispiel 1 Man versetzt eine Lösung von 200 mg 7α-Chlor-1,2α- methylen-#4-pregnen-6ss,17α-diol-3,20-dion-17-acetat in 2,8 ml Dimethylformamid mit 0,8 ml Pyridin und 0,4 ml Methansulfonsäurechlorid und erhitzt 3 Stunden auf 85" C. Man fällt mit Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Das Rohprodukt wird mittels der präparativen Schichtchromatographie gereinigt. Man isoliert nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 50 mg 4 -Chlor-1 ,2a -methylen-zl 4s6 -pregnadien-17a -ol-3,20-dion- acetat vom Schmelzpunkt 256-256,5 C. UV: e295 = 18500. Beispiel 2 2,26 g 6ss,7α-Dichlor-1,2α-methylen-#4-pregnen-17α- ol-3,20-dion-acetat, 1,11 g Lithiumcarbonat, 1,3 gLithium- bromid und 50 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden unter einem Stickstoffstrom bei 140 C gerührt. Anschliessend wird in Äther aufgenommen, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, und es werden nach Umkristallisieren aus Essigester 450 mg 4-Chlor-1,2a -methylen-l 4,6-pregnadien-17a -ol3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 248-250 C erhalten. UV: e295 = 17500. Beispiel 3 1,5 g 4-Chlor-1α,2α-methylen-#4,6-pregnadien-17α-ol- 3,20-dion werden in 16 ml Eisessig mit 10 ml Essigsäureanhydrid und 800 mg p-Toluolsulfonsäure 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Einleiten von Stickstoff gerührt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 15-20% Aceton/ Hexan erhält man 750 mg 4-Chlor-la,2a-methylen-Z14ç6- pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 258-259"C (Aceton/Hexan). UV: e296 = 18000. Beispiel 4 150 mg 4-Chlor-1a ,2a -metylen-4,6 -pregnadien-17a - ol-3,20-dion werden in 3,5 ml Capronsäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit wenig Pyridin versetzt und anschliessend im Wasserdampfstrom destilliert. Die wässrige Phase wird dann mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch präparative Dünnschichtchromatographie. Es werden 70 mg 4-Chlor-la,2a -methylena 4'6 -pregnadien-l 7a -ol- 3,20-dion-17-capronat als Öl erhalten. UV: e295 = 17400. Beispiel 5 200 mg 4-Chlor-1a ,2a -methylen-4,6 -pregnadien-1 7a - ol-3,20-dion-17-acetat werden in 30 ml Methanol mit 3,0 ml 1n Natronlauge 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend eingeengt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, neutralgewaschen und getrocknet Nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 115 mg 4-Chlor-1α,2α-methylen-#4,6-pregnadien-17α-ol-3,20- dion vom Schmelzpunkt 245-250" C erhalten. UV:e296 = 17600.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von neuem 4-Chlor-1,2α- methylen-#4,6-pregnadien-17α-ol-3,20-dion oder dessen 17-Estern der Formel EMI2.1 worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel EMI2.2 worin X Chlor oder eine Hydroxygruppe bedeutet, unter Umlagerung von Chlor ein Mol Wasser bzw. Chlorwasserstoff abspaltet.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, die eine 17-Hydroxygruppe aufweisen, diese verestert.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Fromel I, die eine 17-Acyloxygruppe aufweisen, diese verseift.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung von Wasser, falls X die Hydroxygruppe bedeutet, in Gegenwart eines Säurechlorids und einer organischen Base ausführt.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Abspaltung von Chlorwasserstoff, falls X Chlor bedeutet, in Gegenwart eines Alkalihalogenids, eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats und einer organischen Base ausführt.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-1,2a -methylend 4'6 -pregnadien- '17a 91-3,20 -dion-17 -acetat herstellt.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-1 ,2a -methylen-zl4,6 -pregnadien- 17a -3 ,20-dion-17 -capronat herstellt.7. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt 7a -Chlor-1,2a- methylen-4-pregnend,17a-diol-3,20-dion oder einen entsprechenden 17-Ester verwendet.8. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt 6ss,7a-Dichlor 1,2a-methylen-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion oder einen entsprechenden 17-Ester verwendet und die Chlorwasserstoffabspaltung in Gegenwart eines basischen Lösungsmittels ausführt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DESC040494 | 1967-04-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH553759A true CH553759A (de) | 1974-09-13 |
Family
ID=7435701
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1228971A CH551402A (de) | 1967-04-05 | 1968-04-04 | Verfahren zur herstellung von 4-chlor-1, 2(alpha)-methylen(delta)4,6-pregnadien-17(alpha)-ol-3,20-dion bzw. dessen 17estern. |
CH1220571A CH551400A (de) | 1967-04-05 | 1968-04-04 | Verfahren zur herstellung von 4-chlor-1, 2(alpha)-methylen(delta)4,6-pregnadien-17(alpha)-ol-3,20-dion bzw. dessen 17estern. |
CH509568A CH553759A (de) | 1967-04-05 | 1968-04-04 | Verfahren zur herstellung von neuen 4-chlor-1,2(alpha)-methylen-(delta)4,6-pregnadien-17(alpha)-ol-3,20-dion oder dessen 17estern. |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1228971A CH551402A (de) | 1967-04-05 | 1968-04-04 | Verfahren zur herstellung von 4-chlor-1, 2(alpha)-methylen(delta)4,6-pregnadien-17(alpha)-ol-3,20-dion bzw. dessen 17estern. |
CH1220571A CH551400A (de) | 1967-04-05 | 1968-04-04 | Verfahren zur herstellung von 4-chlor-1, 2(alpha)-methylen(delta)4,6-pregnadien-17(alpha)-ol-3,20-dion bzw. dessen 17estern. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3549671A (de) |
AT (2) | AT279065B (de) |
BE (1) | BE713332A (de) |
CH (3) | CH551402A (de) |
DE (1) | DE1643018B2 (de) |
DK (2) | DK120746B (de) |
FR (1) | FR1582054A (de) |
GB (1) | GB1225038A (de) |
NL (1) | NL157605B (de) |
SE (1) | SE337220B (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1923378C3 (de) * | 1969-05-02 | 1978-06-29 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 1 alpha, 2alpha, 6beta, 7beta-Dimethylensteroide Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
DK0792152T3 (da) | 1994-11-22 | 2004-07-12 | Balance Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til svangerskabsforebyggelse |
-
1967
- 1967-04-05 DE DE19671643018 patent/DE1643018B2/de active Granted
-
1968
- 1968-03-12 AT AT1177368A patent/AT279065B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-03-12 AT AT02447/68A patent/AT289306B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-03-27 DK DK131968AA patent/DK120746B/da unknown
- 1968-04-02 GB GB05768/68A patent/GB1225038A/en not_active Expired
- 1968-04-02 US US718216A patent/US3549671A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-04-04 CH CH1228971A patent/CH551402A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-04-04 CH CH1220571A patent/CH551400A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-04-04 CH CH509568A patent/CH553759A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-04-04 SE SE04492/68A patent/SE337220B/xx unknown
- 1968-04-05 FR FR1582054D patent/FR1582054A/fr not_active Expired
- 1968-04-05 BE BE713332D patent/BE713332A/xx unknown
- 1968-04-05 NL NL6804882.A patent/NL157605B/xx unknown
-
1970
- 1970-12-07 DK DK622470AA patent/DK124126B/da unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK124126B (da) | 1972-09-18 |
DE1643018B2 (de) | 1976-02-19 |
AT289306B (de) | 1971-02-15 |
AT279065B (de) | 1970-02-25 |
DE1643018A1 (de) | 1971-04-15 |
NL6804882A (de) | 1968-10-07 |
SE337220B (de) | 1971-08-02 |
US3549671A (en) | 1970-12-22 |
NL157605B (nl) | 1978-08-15 |
DK120746B (da) | 1971-07-12 |
FR1582054A (de) | 1969-09-26 |
CH551400A (de) | 1974-07-15 |
CH551402A (de) | 1974-07-15 |
GB1225038A (en) | 1971-03-17 |
BE713332A (de) | 1968-10-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH553759A (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4-chlor-1,2(alpha)-methylen-(delta)4,6-pregnadien-17(alpha)-ol-3,20-dion oder dessen 17estern. | |
CH496683A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer D-Homosteroide | |
DE1250821B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxy-3-keto-/l4-pregnen-17-acylaten | |
DE1947221A1 (de) | 3-Aza-19-hydroxy-3,19-cyclo-A-homosteroide und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
AT281319B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuem 4-Chlor-1,2α-methylen-Δ<4,6>- pregnadien-17α-ol-3,20-dion und dessen neuen 17-Estern | |
DE2140291C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten | |
CH518272A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2a;6,7B-bismethylen- 4-3-ketosteroide | |
DE1195746B (de) | Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls S-alkylierten oder S-acylierten 7alpha-Mercapto-delta 1,4-3-keto-steroiden | |
DE1643028C3 (de) | Neue 1,2 alpha -Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel | |
AT274260B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Fluor-Δ<4,6>-pregnadienen | |
AT239967B (de) | Verfahren zur Herstellung von 18,20-Oxidosteroiden | |
AT209007B (de) | Verfahren zur Herstellung von 9 α-Halogen-4-pregnen-16 α, 17 α,21-triol-3, 11, 20-trionen und ihren Estern | |
DE1468632C (de) | öalpha Acetylthio 4 en 3 on steroide und Verfahren zu deren Herstellung | |
AT257849B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 20-Oxo-21-hydroxy-16, 21-methano-Δ<21>-steroiden | |
CH531489A (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-1a,2a;6a,7a-dimethylen-3-keto-4-pregnenen | |
AT274256B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4,9,11-triensteroiden | |
AT292210B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen in 2-Stellung durch Chlor substituierten Steroiden der Pregnanreihe | |
AT235477B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, mit einem Isoxazolring kondensierten Steroidverbindungen | |
DE843411C (de) | Verfahren zur Gewinnung in 21-Stellung substituierter Pregnanderivate | |
DE1907804C3 (de) | 4-Chlor-1alpha,2alpha;6alpha,7alphadimethylen-3-keto-4-pregnene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel | |
DE1815488A1 (de) | Neue pharmazeutisch wirksame 18-Methylensteroide und Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden | |
DE1058507B (de) | Verfahren zur Herstellung von í¸-19-Nor-steroiden | |
DE1934105A1 (de) | Neue heterocyclische Steriode und ihr Herstellungsverfahren | |
DE2247390A1 (de) | Neue 1-alkylthio-androstan-derivate | |
CH515227A (de) | Verfahren zur Herstellung von 21-Fluor- 4,6-pregnadienen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |