AT281319B - Verfahren zur Herstellung von neuem 4-Chlor-1,2α-methylen-Δ<4,6>- pregnadien-17α-ol-3,20-dion und dessen neuen 17-Estern - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-1,   Bot-methylen-A-pergnadien-     - 17"-01-3,   20-dion und dessen 17-Estern der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet. 



   Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen im wesentlichen dadurch erhalten, dass man ein entsprechendes   4-Chlor-#1,4,6-3-ketosteroid   in 1,2-Stellung methyleniert und gewünschtenfalls in der erhaltenen Verbindung eine freie 17-Hydroxygruppe verestert oder eine veresterte 17-Hydroxygruppe verseift. 



   Bevorzugte Ester sind die der Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere von niederen und mittleren aliphatischen Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, beispielsweise durch Amino-, Hydroxy- oder Carboxygruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Für die Herstellung wasserlöslicher Präparate kommen insbesondere Ester anorganischer Säuren in Betracht, wie die der Schwefel- und der Phosphorsäure. 



   Die Methylenierung des   #1,4,6-3-Ketons   kann man in an sich bekannter Weise durchführen, indem man beispielsweise 1 Moläquivalent Dimethylmethylensulfoniumoxyd bei Temperaturen zwischen-40   und+100 C,   vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit dem ungesättigten Keton zur Reaktion bringt. Di-   methylmethylensulfoniumoxyd   kann im Reaktionsgemisch aus   Trimethylsulfoxoniumsalzen   (wie   z. B.   



  Halogeniden, Perchloraten, Methylsulfaten) mit Basen, wie Natriumhydrid oder Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder-alkoholat, in aprotonischen Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen freigesetzt werden. Da auch bei der Umsetzung stöchiometrischer Mengen die gewünschte   l,   2a-Methylenverbindung mit der 1,   2ct ; 6, 7ss-Dimethylenverbindung   verunreinigt ist, muss sich eine Reinigungsoperation anschliessen. Zweckmässigerweise werden die Methylenverbindungen zur chromatographischen Trennung in die Jodmethylverbindungen überführt. Bei der Umsetzung mit Jodwasserstoffsäure in Ameisensäure bei 

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 lidin, zurückgebildet. 



   Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika. Sie besitzen z. B. nach oraler Applikation überraschend hohe gestagene und ovulationshemmende Wirkungen bei sehr geringer antiandrogener Nebenwirkung, wie die folgende Zusammenstellung am Beispiel des   4-Chlor-     -1,3&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,   20-dionacetats (I) im Vergleich zu andern stark wirksamen Gestagenen zeigt. 



   Für die gestagene Wirkung wurde im üblichen peroralen Clauberg-Test der Schwellenwert, d. h. die zur Erzielung eines positiven Effektes nötige Mindestmenge, bestimmt. 



   Die Ovulationshemmung wurde durch Tubeninspektion ermittelt. In der Tabelle wird jene Tagesdosis (WDso) angegeben, nach deren Applikation bei   50%   der Tiere (Rattenweibchen) eine Ovulation unterbleibt. 



   Tabelle 
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> gestagene <SEP> Wirkung, <SEP> Ovulationshemmung
<tb> Schwellenwert <SEP> (mg) <SEP> WD50 <SEP> (mg)
<tb> 1 <SEP> 4-Chlor-1, <SEP> 2 < x-methylen-Z <SEP> ' <SEP> -pregnadien-
<tb> -17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acetat <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 1
<tb> II <SEP> l, <SEP> 2ct-Methylen-, <SEP> d-pregnadien- <SEP> 
<tb> - <SEP> 17c <SEP> -ol-3, <SEP> 20-dion-17-acetat <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> > 10
<tb> in <SEP> 17a-Äthinyl-19-nor-A-androsten-
<tb> 17ss-ol-3-on <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
   DasHauptanwendungsgebiet   der erfindungsgemäss   erhältlichen Wirkstoffe   ist die Behandlung folgender gynäkologischer Störungen :

   Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Endometriose, Uterushypoplasie. prämenstruelle Beschwerden und Mastopathie. Eine Behandlung mit den neuen Verbindungen ist auch dann angezeigt, wenn eine Konzeption vermieden werden soll. 



   Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 1 und 50 mg Wirkstoff täglich verabfolgen. 



   Die Herstellung von die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthaltenden Arzneimittelspezialitäten kann in üblicher Weise erfolgen, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Trägersubstanzen verarbeitet. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die enterale oder parenterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten ; beispielsweise Wasser, Alkohole, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Milchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat usw. 



   Die neuen Wirkstoffe können zu oral oder parenteral applizierbaren Arzneimitteln verarbeitet wer-   den. DerWirkstoffgehalt   beträgt beispielsweise bei Kapseln oder Tabletten etwa 1 bis 15 mg pro Einheit, bei wässerigenLösungen zur oralen Applikation etwa 0, 5 bis 2mg/1ml und   beiöligenLösungenzur   intramuskulären Injektion etwa 1 bis 20   mg/l   ml. 



     Beispiel l :   240 mg Natriumhydrid (als 50% ige Ölsuspension) und 1, 1 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden unter Einleiten von Stickstoff und Rühren in 17 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Nach Zugabe von 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und Abkühlen der Lösung auf 0 C werden 1,   5g 4-Chlor-#1,4,6-     -pregnatrien-17&alpha;-ol-3,20-dion   zugesetzt. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt in essigsaurem Eiswasser   ausgefällt ; der Niederschlag   wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. 
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 wasserstoffsäure   in Ameisensäure   bei Raumtemperatur.

   Die entstandenen Komponenten   4-Chlor-7ss-jod-     methyl-1&alpha;,2&alpha;-methylen-4-pregnen-17&alpha;-ol-3,20-dion   und   4-Chlor-lct-jodmethyl-A*'-pregnadien-   

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   - 17a-ol-3,   20-dion werden chromatographisch an Kieselgel mit   20%   Aceton/Hexan getrennt. Letztere Komponente wird zur Bildung des   lct,     2ct-Cyclopropanringes   in 5 ml Collidin 20 h bei 1400C unter Einleiten von Stickstoff gerührt. Das Reaktionsprodukt wird dann in salzsaures Eiswasser eingerührt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wäscht man mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser.

   Nach Umkristallisieren   ausAceton/Hexan werden   425 mg   4-Chlor-1&alpha;,2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-     - 3.   20-dion vom F. = 246 bis 2510C   (Aceton/Hexan)   erhalten.   UV :    = 17.500. 



     Beispiel 2 : 1, 5   g 4-Chlor-la,   2&alpha;-methylen-#4,5-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion werden   in 16 ml Eisessig mit 10 ml Essigsäureanhydrid und 800 mg p-Toluolsulfonsäure 17 h bei Raumtemperatur unter Einleiten von Stickstoff gerührt. Die   Reaktionslösüng   wird in Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.   NachChromatograpMeren   an Kieselgel mit 15 bis   20%   
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2a-methylen-A4' 6-pregnadien-17a-ol-3, 20-dion-3, 5 ml Capronsäureanhydrid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. DasReaktionsgemischwirdmitwenigPyridinversetztundanschliessendimWasserdampfstromdestilliert. Die wässerige Phase wird dann mit Äther extrahiert.

   Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Die Reinigung erfolgt durch präparative Dünnschicht- 
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    2 (X-methylen-A*'- 17-capronat als Öl erhalten. UV : Ezg =17.   400. 



   Beispiel 4 : 200 mg   4-Chlor-1&alpha;,2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acetat   werden in 30 ml Methanol mit 3, 0 ml n-Natronlauge 15 h bei Raumtemperatur   gerührt   Die Reaktionslösung wird mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend eingeengt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet Nach Umkristallisieren aus AcetonHexan werden 115 mg   4-Chlor-1&alpha;,2&alpha;-methylen-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion vom F.=245 bis   250 C erhalten. UV   : e g   = 17.600.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI3.3 und dessen neuen 17-Estern der allgemeinen Formel EMI3.4 worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 4-Chlor-#1,4,6-3-Ketosteroid in 1, 2-Stellung methyleniert, zur Abtrennung der als Nebenprodukt entstandenen 1,2&alpha;6,7ss-Dimethylenverbindung das Reaktionsprodukt-vorzugsweise nach Umsetzung mit Jodwasserstoffsäure-chromatographiert, gegebenenfalls zur Rückbildung der 1, 2ct-Methylengruppe die 1a-Jodmethylverbindung mit einer Base behandelt und gewünschtenfalls in der erhaltenen Verbindung eine freie 17-Hydroxygruppe verestert oder eine veresterte 17-Hydroxygruppe verseift.