AT275754B - Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten   Es wurde gefunden, dass neue 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivate der allgemeinen Formel 
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 worin R eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie progestative, schwangerschaftserhaltend, antiöstrogene, ovulationshemmende und antiantrogene Wirksamkeit. Sie können   dementsprechendalsArznei-   mittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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Linien in der Formel eine C = C-Doppelbindung vorliegt, worin   die Ketogruppe (n) in 3-und/oder  
20-Stellung auch in ketalisierter Form vorliegen können, photochemisch decarbonyliert sowie gegebenfalls in an sich bekannter Weise in dem erhaltenen Produkt eine Estergruppe in 3-Stellung zur Hydroxygruppe hydrolysiert und/oder eine Hydroxygruppe in 3-Stellung oxydiert und/oder ketalisierte Ketogruppe (n) durch Behandlung mit Säuren in Freiheit setzt,

   und dass man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine veresterte Hydroxygruppe verseift und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert. 



   Die   Ester- bzw. Ätherreste   im Substituenten R enthalten vorzugsweise bis zu   18 C-Atome.   Bevorzugte Esterreste sind solche, die sich von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Carbonsäure ableiten, insbesondere das Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Valeriat, Trimethylacetat, Capronat, Önanthat, Caprylat, Caprinat, Laurat, Palmitat, Un- 
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   Ferner sind das entsprechende Phosphat und Sulfat sowie die Salze der genannten sauren Ester, insbesondere die Natrium- und Ammoniumsalze, geeignet. Als Äther kommen in erster Linie die Alkyl- äther mit bis   zu 4 C- Atomen, z. B. die Methoxy-, Äthoxy-,   Propoxy-, Isopropoxy- und n- Butoxyverbindungen in Frage, ferner die Sulfomethoxyderivate. 
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 ketale und 3, 20-Diketale, vorzugsweise die entsprechenden Äthylenketale. 



   Die Umsetzung wird vorgenommen, indem man den Aldehyd in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder in Cyclohexan löst und die Lösung mit einem der üblichen Niederdruck- oder Hochdruckbrenner bestrahlt. Der Zusatz einer Base wie Kaliumcarbonat ist in denjenigen Fällen vorteilhaft, in denen das Molekül säureempfindliche Gruppen enthält. Zweckmässig verfolgt man dünnschichtchromatographisch den Ablauf der Reaktion, die bei Temperaturen   zwischen -800C   und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgt und in der Regel nach 1/2 bis 48 h beendet ist. Der bei photochemischen Umsetzungen sonst notwendige strenge Ausschluss von Sauerstoff u. a. Readikalfängern ist bei dieser Reaktion nicht erforderlich. 



   Erhält man bei der photochemischen Decarbonylierung ein Endprodukt, das das gewünschte En- - 3, 20-dion-System noch nicht enthält, so muss es in das Endprodukt der Formel I übergeführt werden. So verseift man eine gegebenenfalls vorhandene Estergruppe in 3-Stellung, was vorzugsweise durch Behandeln mit   methanolischem   oder äthanolischem Kalium- oder Natriumhydroxyd geschieht. 



   Produkte mit einer Hydroxygruppe in 3-Stellung werden zum 3-Keton oxydiert, zweckmässig mit Chromsäure in Aceton oder Pyridin. Bei dieser Oxydation wandert eine in 5 (6)-Stellung vorhandene Doppelbindung in die energetisch günstigere   4f5)-Stellung.   Ketalisierte Ketogruppen in   3-und/oder   20-Stellung werden vorzugsweise durch Einwirkung von Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder   p- Toluolsulfonsäure,   in Freiheit gesetzt. 



   Verbindungen der Formel I mit einer freien   Hydroxygruppein17-Stellungkönnen, fallsgewünscht,   verestert oder veräthert werden. 



   Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden :
Carbonsäuren wie Essigsäure,
Propionsäure,
Buttersäure,
Valeriansäure. 



   Isovalerinsäure,
Trimethylessigsäure,
Capronsäure,   Önanthsäure,   

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   Caprylsäure,   Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, 
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Halogencarbonsäuren wie
Chloressigsäure, Äthersäuren oder heterocyclische Säuren wie   Furancarbonsäure- (2)   oder Nicotinsäure. 



   Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäuren, Ami-   no- oder Alkylaminocarbonsäuren   oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Weise las- 
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  Die Verbindungen der Formel I, die eine veresterte Hydroxygruppe enthalten, schliessen auch die Estersalze ein, z. B. die Natrium- und die gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze der sauren Oxalate, Succinate, Phosphate und Sulfate. Zur Veresterung geeignete Derivate sind ausser den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene. 



   Eine Verätherung einer freien Hydroxygruppe in 17-Stellung erfolgt zweckmässig durch Umsetzung mit den entsprechenden Halogeniden oder Sulfonsäureestern, vorzugsweise mit den Jodiden, in Gegenwart von Silberverbindungen, wie frisch gefälltem Silberoxyd, Silberhydroxyd oder Silbercarbonat. Geeignete Halogenide sind vor allem Methyl-, Äthyl-,   Propyl-, Isopropyl- und n-Butylchlorid,-bromid und-jo-   did. 



   Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss des Halogenids bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur unter Rühren und verwendet ein inertes polares Lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die Zugabe eines wasserbindenden Mittels, z. B. Magnesiumsulfat, ist zweckmässig. Selbstverständlich sind zur Verätherung der 17-Hydroxygruppe auch alle andern an sich aus der Literatur für derartige Verätherungen bekannten Methoden anwendbar. 



   Ausserdem können nach der Erfindung gegebenenfalls in 17-Stellung vorhandene veresterte Hydro- 
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 Alkalihydroxyd oder-carbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in wässerigem Alkohol, zweckmässig bei erhöhter Temperatur,   z. B.   zwischen etwa 30 und etwa 100 C, durchführen. 



   Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden :
Verbindungen der Formel II sind z. B. erhältlich, indem man   16-Methylen-5-pregnen-30, 17a-diol-   - 20-on-diacetat mit HOBr bzw. HOC1 in   5a-Halogen-16-methylen-pregnan-3B, 6B, 17a-triol-20-on-     - 3, 17-diacetatüberführt   und dieses mit Bleitetraacetat zum   5a-Halogen- 6, 19-oxydo- 16 -methylenpre-   gnan-3 ss, 17a-diol-20-on-3, 17-diacetat oxydiert. 



   Dieses kann einerseits durch aufeinanderfolgende Verseifung, Oxydation mit   Chromtrioxyd/Pyrid1n   in 3-Stellung, Dehydrohalogenierung mit Kaliumacetat in Methanol, reduktive Aufspaltung des   6, 19-Oxydringes   mit Zink/Essigsäure und Oxydation der erhaltenen 19- Hydroxyverbindung mit Chromtrioxyd/Pyridin in   3,19,20-Trioxo-16-methylen-4-pregnen-1u&alpha;-ol, anderseites   durch aufeinanderfolgenge reduktive Enthalogenierung mit Lithium in flüssigem Ammoniak (für die   5a-Chlorverbindung)   bzw. 
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 bindung führt zum freien   3 B, 17 a- Diol.   



   Die Ausgangsverbindungen mit veresterten oder verätherten Hydroxygruppen sind entweder analog oder durch Veresterung oder Verätherung entsprechender Hydroxyverbindungen zugänglich. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittel-   trägern, gegebenenfalls in Kombination   mit andern Wirkstoffen,   z. B. andern   Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, 

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 wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Ma- gnesiumstearat, Talk, Stearin, Cholesterin.

   Zur   parenteralen Applikation dienen insbesondereLösungen,   vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. 



   Für die enterale Applikation können ferner Tabletten, Pillen oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit   Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Sta-   bilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Vorteilhaft verabreicht man die Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0,3 bis 200 mg. 



   Beispiel : a) 740 mg   3, 3-Äthylendioxy-16-methylen-17ex-acetoxy-19, 20-dioxo-5-pregnen wer-   den in 100 ml Methanol gelöst und in einer   2- Kammer-Quarzwalze bei 200C während 4 h mit einer   200 Watt-Hanovia-Quecksilberhochdrucklampe belichtet. Danach wird die Lösung auf   500C   erwärmt, 15 min Chlorwasserstoff eingeleitet und weitere 45 min am Rückfluss gekocht. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung durchgeschüttelt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der ölige Rückstand durch Anreiben mit Aceton zur Kristallisation gebracht.

   Man erhält   16-Methylen-17&alpha;-acetoxy-19-nor-progesteron   vom F. = 178 bis 1800C. b) 0, 2 g   16-Methylen-17ex-acetoxy-19-nor-progesteron   werden in 10 ml Methanol gelöst. Man versetzt mit einer Lösung von 0,2 g Kaliumhydroxyd in 5 ml   HO und   kocht 1 h unter Stickstoff am Rückfluss. Die abgekühlte Lösung wird mit 15%iger Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. 



  Nach   demEntfernen   des Chloroformswird   derRückstand ausChloroform/Aceton (1 : 1)   umkristallisiert. 



  Man erhält   16-Methylen-17ex-hydroxy-19-nor-progesteron   vom F. = 234 bis 236 C. c)   65,6 mg 16-Methylen-17-&alpha;-hydroxy-19-nor-progesteron   werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,2 g frisch gefälltem Silberoxyd, 0,2 g Natriumsulfat und 2 ml Äthyljodid versetzt. Dann wird das Gemisch 48 h bei   200C   im Dunkeln gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck weitgehend entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das erhaltene   16- Methylen-17ex-äthoxy-19-nor-progesteron   aus Aceton umkristallisiert. 



  F. = 146 bis   147 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, d a d u r c h g e k e n n zeichnet, dassmaneineVerbindungderallgemeinenFormel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 20-Stellung auch in ketalisierter Form vorliegen können, photochemisch decarbonyliert sowie gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in dem erhaltenen Produkt eine Estergruppe in 3-Stellung zur Hydroxygruppe hydrolysiert und/oder eine Hydroxygruppe in 3Stellung oxydiert und/oder ketalisierte Ketogruppe (n) durch Behandlung mit Säuren in Freiheit setzt,

   und dass man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eine veresterte Hydroxygruppe verseift und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert.