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Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-17α-äthinyl-östradiols oder seines 3-Methyläthers
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-17α-äthinyl- - östradiols der Formel
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oder seines 3-Methyläthers. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So zeigt das 7a-Methyl-17a-äthinyl-östradiol an der kastrierten weiblichen Ratte bei subcutaner Verabreichung im Allen-Doisy-Test (Keratinisation der Vagina) eine achtmal höhere östrogene Wirkung als 17α-Äthinyl-östradiol und im Bülbring-Butn-Test (Uterus-Wachstum) eine viermal höhere östrogene Wirkung wie 17a -Äthinyl-östradiol. Nach oraler Gabe durch Magensonde an der kastrierten weiblichen Ratte ist im Allen-Doisy-Test eine dreimal höhere Intensität der östrogenen Wirkung festzustellen, als beim 17a-Äthinyl-östradiol. Die neuen Verbindungen können somit als hochwirksame Östrogene verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man das 7a-Methyl-östron oder einen 3-Ester oder 3-Äther desselben mit einer Metallverb h- dung des Acetylens umsetzt und falls notwendig bzw. wenn erwünscht, die Ester bzw. Äthergruppierung zur freien Hydroxygruppe hydrolysiert und/oder, wenn erwünscht, die 3-Hydroxylgruppe methyliert. Beispiele für 3-Ester bzw. 3-Äther sind eine mit einer Carbonsäure, z.
B. einer solchen mit höchstens 20
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Sulfobenzoe-, Furan-2-carbon-oder Nicotinsäure oder mit einer Methan-, Äthan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppe oder eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Me- thyl- oder Äthylalkohol, einem araliphatischen Alkohol, wie Benzylalkohol oder einem heterocycli- schen Alkohol wie Tetrahydropyranol verätherte Hydroxygruppe.
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Zur verfahrensgemässen Umsetzung der erwähnten Ausgangsstoffe mit einer Metallverbindung des
Acetylens lässt man z. B. auf die in einem niederen Alkohol, wie Äthanol, Butanolodertert.-Penta- nol, oder einem Äther, wie Glykoldimethyläther, gelöste 17-Oxoverbindung, in Gegenwart eines Al- koholats, z. B. eines niederen Alkalimetallalkanolates, wie Natriumäthylat oder tert.-amylat, Acety- len einwirken. Oder man behandelt das 17-Keton mit Lithiumacetylid z. B. in Toluol unter Zusatz von
Dimethylsulfoxyd.
Die gegebenenfalls auszuführende Umwandlung des Substituenten in 3-Stellung nach erfolgter Um- setzung mit der Acetylenmetallverbindung wird in an sich bekannter Weise bewerkstelligt. So wird z. B. in einem erhaltenen 3-Ester des 17a-Äthinyl-7a-methyl-östradiols die Estergruppe in an sich bekannter
Weise zur freien 3-Hydroxylgruppe hydrolysiert. Man verwendet hiezu vorzugsweise alkalische Mittel wie Alkalimetallhydroxyde,-carbonate oder-bicarbonate. Eine 3-Äthergruppe kann durch saure Hy- drolyse, z. B. mittels verdünnter Mineralsäure, oder mit Essigsäure oder andern organischen Carbonsäuren zur freien Hydroxygruppe verseift werden.
Die Überführung einer 3-Hydroxygruppe des gewonnenen 17α-Äthinyl-7α-methyl-östradiols in den 3-Methyläther kann ebenfalls in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einem Methylhalogenid oder Dimethylsulfat oder auch mit Diazomethan.
Das als Ausgangsstoff verwendete 7-Methyl-östron kann nach dem Verfahren der franz. Patentschrift Nr. 1. 434. 172 hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind die sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutische wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : 500 mg roher 7α-Methyl-östron-3-tetrahydropyranyläther werden in 40 ml Äther und 3 ml Toluol gelöst. Nachdem diese Lösung bei 00 mit Acetylengas gesättigt worden ist, lässt man bei-10-00 innerhalb 20 min 10 ml einer 1, 8-normalen Lösung von Natrium-t-amylat in t-Amyl-alkohol zutropfen. Danach leitet man noch während 15 h Acetylengas in schwachem Strom bei 0 - 30 durch. Das Reaktionsgemisch wird nun in 70 ml ml auf -50 vorgekühlte 20% ige Ammoniumchloridlösung gegossen, nach kurzem Durchrühren im Scheidetrichter die wässerige Schicht abgetrennt und ausge- äthert. Die organischen Lösungen werden mit eiskalter Ammoniumchloridlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Entfernen der Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum erhält man
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a - M-17α-äthinyl-östratrien.Im UV-Spektrum der Verbindung treten Absorptionsmaxima bei 222 m (c=9200) und 282 nip (c = 2500) auf. Das In-Spektrum (Nujol) zeigt u. a. Banden bei 2,83, 3,00 (4, 52), 6, 20, 6, 31, 6, 67 und 9, 60 li.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 550 mg reinen 7a-Methyl-östron-3-tetrahydropyranyläthers vom F. 157-159 in 8 ml Dimethylsulfoxyd wird zu einer gerührten Suspension von l, 0 g Lithiumacetylid- Äthylendiamin-Komplex in 4 ml absolutem Toluol und 5, 0 ml Dimethylsulfoxyd zugefügt und das Gemisch 4 h unter Stickstoff weitergerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 2,0 g festem Ammoniumchlorid und 10 ml Wasser extrahiert man die Reaktionsmischung mit Äther.
Die getrockneten und neutral gewaschenen Ätherextrakte liefern nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 580 mg eines Rohpro-
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Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden : Eine Lösung von 500 mg α-3-Oxo-7α-methyl-17ss-acetoxy-19-nor-androsten in 4 ml absolutem Dioxan, 0, 8 ml o-Ameisensäureäthylester und 0,04 ml absolutem Äthanol wird mit 0,2 ml einer Lösung von 0,25 ml konzentrierter Schwefelsäure in 5 ml Dioxan versetzt und 20 min bei 200 gerührt.
Nach Zugabe von 0, 5 ml Pyridin wird das Lösungsmittel im Wasserstrahl- und Hochvakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt, die organische Schicht erneut mit Wasser gewa-
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durchChromatographie an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität n) 303 mg kristallines A u. a. Banden bei 5, 80, 6,00, 6,15, 8, 10, 8,03, 9, 60 und 9, 75 auf.
Sie wird ohne Reinigung direkt in
10 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 180 mg Natriumacetat in 1, 3 ml Wasser versetzt, auf zirka - 150 abgekühlt und das Gemisch nach Zugabe von 255 mg N-Brom-succinimid und 0,2 ml Eisessig 2 h bei-15 bis-20 gerührt. Dann gibt man dem Reaktionsgemisch nacheinander eine Lösung von 300 mg Kaliumjodid in 1, 5 ml Wasser und 400 mg Natriumthiosulfat in 2 ml Wasser zu, verdünnt das Gemisch mit Äther, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene rohe A-3-0xo-6-brom-17 ss-acetoxy-19-norandrosten wird in 5 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure 2 h unter Rückfluss gekocht.
Die übliche Auf- arbeitung liefert amorphes 7a-Methyl-östradiol-17-acetat, das im IR-Spektrum u. a. Banden bei 2, 82, 5, 80, 6, 20 (6, 32), 6,68, 8, 07, 9,60 und 9, 75 li aufweist.
1, 7 g der so erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch von 4 ml Dihydropyran und 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0, 1 ml Phosphoroxychlorid 15 min unter Feuchtigkeitsausschluss stehen gelassen. Hierauf giesst man die Reaktionslösung auf 100 ml Eis wasser und 35 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösungund extrahiert das Gemisch mit Äther. Die organische Schicht wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene farblose Öl (2, 10 g) wird anschliessend in Methylenchlorid gelöst und durch die 30fache Gewichtsmenge Aluminiumoxyd (Aktivität 1) filtriert. Das erhaltene A 1,3,5 (10)-3-Tetrahydropyranyloxy-7α-methyl-17ss-ace- toxy-östratrien (1, 76 g) weist im IR-Spektrum u.A.
Banden bei 5, 78, 6, 23, 6, 71, 8, 20, 9, 00, 9,74, 9, 85 und 10, 40 j. f auf. Es wird ohne Reinigung der Verseifung unterworfen. Zu diesem Zweck löst man es in 100 ml Methanol, setzt eine Lösung von 2,94 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zu und kocht die gerührte Mischung 15 h unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend abgekühlt, unter starkem Rühren auf 350 ml Wasser gegossen, das ausgefallene kristalline Rohprodukt abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in Äther aufgenommen, die Lösung einmal mit Wasser geschüttelt, getrocknet und unter Zugabe von 3 bis 5 Tropfen Pyridin im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Das anfallende rohe kristalline A 1,3,5(10)-3-Tetrahydropyranyloxy-7α-methyl-17ss-hydroxy-östratrien (1, 52 g) löst man in 15 ml Aceton, kühlt die Lösung auf 0 ab, versetzt sie unter Rühren und Kühlen mit 1, 3 ml einer 8-n Chromsäurelösung in verdünnter Schwefelsäure und nach zirka 1 min mit 3 g Natriumacetat. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Äther verdünnt, die wässerige Schicht abgetrennt und mit Äther nachextrahiert. Die organische Lösung wird mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt liefert nach
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10 greinenBeispiel 3 : Eine Lösung von 7a-Methyl-östron (500 mg) in 15 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Toluol wird zu einer gerührten Suspension von 1, 5 g Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex in 5 ml absolutem Toluol und 10,0 ml Dimethylsulfoxyd zugefügt und das Gemisch 4 h unter Stickstoff weitergerührt. Nach vorsichtigter Zugabe von 2,0 g festem Ammoniumchlorid und 10 ml Wasser extrahiert man die Reaktionsmischung mit Äther-Methylenchlorid- (4 : 1) Gemisch.
Die getrockneten und neutral gewaschenen Extrakte liefern nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 480 mg eines Rohproduktes, aus dem durch Chromatographie an Silicagel (+ 15 < 10 Wasser) und anschliessende Kristallisation der Benzol-Essigester- (9: 1)-Eluate aus Äther-Petroläther 215 mg reines 7a-Methyl-17a-äthinyl-östradiol vom F. 1200 (Zersetzung durch Abspaltung von Kristalläther) gewonnen werden.
Beispiel 4 : Zu einer unter Stickstoff gerührten Suspension von 1, 30 g Lithiumacetylid-alkylendiamin-Komplex in 5,0 ml Toluol und 6,0 ml Dimethylsulfoxyd wird eine Lösung von 650 mg 7a-Methyl-östron-3-methyläther in 10,0 ml Toluol zugetropft. Dann setzt man 10 ml Dimethylsulfoxyd zu und"uhrt l h bei 20 . Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf zirka 50 abgekühlt, mit 2, 5 g Am-
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moniumchlorid und 14 ml Wasser vorsichtig unter Kühlung versetzt, mit Äther-Methylenchlorid- (4 : !)- Gemisch verdünnt, die wässerige Schicht abgetrennt und mit Äther nachextrahiert, die organische Schicht nacheinander mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Der amorphe Eindampfrückstand (650 mg) enthält nach IRSpektrum und Dünnschichtchromatogramm (Benzol-Essigester 4 : 1) noch zirka 15% Ausgangsmaterial und wird zwecks Reinigung an der 40fachen Gewichtsmenge neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität IQ
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : Zu einer auf -100 abgekühlten Suspension von 2, 5 g 7ct-Methyl-östron in 12 ml Methanol und 8, 5 ml Methylenchlorid wird unter Rühren innerhalb 30 min eine Lösung von 1, 50 g Natriumhydroxyd in 3, 0 ml Wasser zugegeben. Während weiteren 90 min tropft man der Reaktionslösung 3, 60 ml Dimethylsulfat zu.
Dann versetzt man das Gemisch erneut mit einer Lösung von. 1,, 8. 0 g Natriumhydroxyd in 4 ml Wasser und anschliessend, innerhalb 30 min, mit weiteren 3,0 ml Dimethylsulfat. Darauf dampft man im Wasserstrahlvakuum das vorhandene Methylenchlorid ab, setzt der eingeengten Reaktionsmischung Wasser zu, kühlt ab, filtriert das ausgefallene Produkt ab, wäscht es mit Wasser, nimmt es anschliessend in Äther-Methylenchlorid- (4 : l) -Gemisch auf, wäscht die Lösung mit Wasser neutral,
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5PATENTANSPRÜCHE :
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Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-17α-äthinyl-östradiols oder seines 3-Methyl- äthers, dadurch gekennzeichnet, dass man das 7a-Methyl-östron oder einen 3-Ester oder 3- Äther desselben mit einer Metallverbindung des Acetylens umsetzt und, falls notwendig bzw. wenn erwünscht, die Ester bzw. Äthergruppierung zur freien Hydroxygruppe hydrolysiert und/oder, wenn erwünscht, die 3-Hydroxylgruppe methyliert.