<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten Es wurde gefunden, dass neue 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivate der Formel
EMI1.1
worin R eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie progestative, schwangerschaftserhaltende, antiöstrogene, ovulationshemmende und antiandrogene Wirksamkeit. Sie können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylen-19-nor-progesteron-derivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
lierten Linien in der Formel eine C = C - Doppelbindung vorliegt, mit sauren oder alkalischen Mitteln behandelt, in gegebenenfalls erhaltenen Verbindungen eine Hydroxygruppe in 3-Stellung durch Umsetzung mit einem milden Oxydationsmittel in an sich bekannter Weise zur Ketogruppe oxydiert, und dass man gegebenenfalls in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise eine veresterte Hydroxygruppe verseift und/oder eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert.
Die Ester- bzw. Ätherreste im Substituenten R enthalten vorzugsweise bis zu 18 C-Atome. Bevorzugte Esterreste sind solche, die sich von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Carbonsäure ableiten, insbesondere das Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Valeriat, Trimethylacetat, Capronat, Önanthat, Caprylat, Caprinat, Laurat, Palmitat, Undecylenat, Oleat, Stearat, Hemioxalat, Hemisuccinat, Benzoat, Phenylacetat, 2-Phenylpropionat, Hexahydrobenzoat, 2-Cyclopentylpropionat, 2-Cyclohexylpropionat, Chloracetat, Sulfoacetat.
Ferner sind das entsprechende Phosphat und Sulfat sowie die Salze der genannten sauren Ester, insbesondere die Natrium- und Ammoniumsalze, geeignet. Als Äther kommen in erster Linie die Alkyl- äther mit bis zu 4 C-Atomen, z. B, die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-undn-Butoxyver- bindungen in Frage, ferner die Sulfomethoxyderivate.
Zum Beispiel kann die Formylgruppe aus den Verbindungen (II) mit starken Säuren abgespalten werden, vor allem mit Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei höherer Temperatur, z. B. durch mehrstündiges Kochen der Ausgangsverbindung mit Säuren in einem inerten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel können z. B. Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, vorzugsweise jedoch Alkohole, wie Äthanol, angewendet werden. Als Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise 16-Methylen-17-hy-
EMI2.3
Eine gegebenenfalls in den Ausgangsprodukten II in 17-Stellung vorliegende veresterte OH-Gruppe wird im allgemeinen bei alkalischer Abspaltung der Formylgruppe gleichzeitig verseift, jedoch nicht bei saurer Abspaltung der Formylgruppe.
Eine eventuell im Ausgangsprodukt in 3-Stellung vorhandene veresterte OH-Gruppe wird während der Abspaltung durch saure oder alkalische Mittel verseift.
Soferne in einer durch Abspaltung der Formylgruppe aus den Ausgangsprodukten II erhaltenen Verbindung in 3-Stellung eine OH-Gruppe vorliegt, wird diese anschliessend mit einem milden Oxydationsmittel in die entsprechende 3-Ketogruppe umgewandelt. Die 3ss-Hydroxygruppe der Ausgangsverbindungen II wird durch Behandlung mit einem milden Oxydationsmittel in an sich bekannter Weise in eine 3-Ketogruppe überführt, wobei eine eventuell in 3-Stellung vorliegende veresterte OH-Gruppe vor der Oxydation verseift werden muss. Diese Verfahrensstufe kann mit den für die Oxydation von 3-Hydroxyzu 3-Ketogruppen bei Steroiden üblichen Methoden durchgeführt werden. Als Oxydationsmittel kommen vor allem in Frage : Lösungen von Chromsäure/Schwefelsäure in inerten Lösungsmitteln, z. B. Aceton oder Pyridin bei niedrigen Temperaturen, z.
B. etwa 0 bis etwa 40 C, oder Gemische von Bleitetraacetat mit Pyridin oder einem andern geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Hexan oder Chloroform. Sofern im Ausgangsprodukt eine veresterte OH-Gruppe in 17-Stellung vorhanden ist, kann die Oxydation der 3-Hydroxygruppe auch unter den Bedingungen einer Oppenauer-Dehydrierung durchgeführt werden.
Hiezu verwendet man beispielsweise Lösungen von Aluminium-tert.-butylat oder-isopropylat und Aceton oder Cyclohexanon in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Kochen am Rückfluss durchgeführt.
Man kann die Oxydation auch mikrobiologisch, beispielsweise unter Verwendung von Mikroorganismen der Art Flavobacterium dehydrogenans, durchführen. Als Nährlösung für Flavobacterium dehydrogenans verwendet man z. B. eine auf PH 6, 8 gepufferte Lösung eines 10/0igen Hefeextraktes in Wasser.
Nach etwa 10- bis 20stündigem Wachstum bei etwa 280C setzt man der Bakterienkultur das Ausgangssteroid zu. Die Bebrütung wird unter Belüftung etwa 6 bis 10 h fortgesetzt. Den Fortgang der Reaktion kann man durch Messung des UV-Spektrums oder dünnschichtchromatographisch kontrollieren.
Verbindungen der Formel I mit einer freien Hydroxygruppe in 17-Stellung können, falls gewünscht, verestert oder veräthert werden.
Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate
<Desc/Clms Page number 3>
verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Zum Beispiel können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendet werden : Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentyl-, Cyc1ohexyl- oder Arylessig- und -propionsäuren, wie Phenylessig- oder Phenylpropionsäure, sowie Halogencarbonsäuren, wie Chloressigsäure, Äthersäuren oder heterocyclische Säuren, wie Furancarbon- säure- (Z) oder Nicotinsäure.
Gegebenenfalls kann man auch zur Herstellungwasserlöslicher Derivate mit Dicarbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern, Auf diese Weise lassen sich z. B. Oxalate, Succinate, Maleate oder die Säureadditionssalze, besonders die Hydrochloride, von Aminocarbonsäureestern, wie z. B. Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäu- reester herstellen. Die Verbindungen der Formel I, die eine veresterte Hydroxygruppe enthalten, schlie- ssen auch die Estersalze ein, z. B. die Natrium- und die gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze der sauren Oxalate, Succinate, Phosphate und Sulfate. Zur Veresterung geeignete Derivate sind ausser den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketone.
Eine Verätherung einer freien Hydroxygruppe in 17-Stellung erfolgt zweckmässig durch Umsetzung mit den entsprechenden Halogeniden oder Sulfonsäureestern, vorzugsweise mit den Jodiden, in Gegenwart von Silberverbindungen, wie frisch gefälltem Silberoxyd, Silberhydroxyd oder Silbercarbonat. Geeignete Halogenide sind vor allem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und n-Butylchlorid, -bromid und-jodid. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss des Halogenids bei Raumtemperatur oder etwas höherer Temperatur unter Rühren und verwendet ein inertes polares Lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die Zugabe eines wasserbindenden Mittels, z. B. Magnesiumsulfat, ist zweckmässig. Selbstverständlich sind zur Verätherung der 17-Hydroxygruppe auch alle andern an sich aus der Literatur für derartige Verätherungen bekannten Methoden anwendbar.
Ausserdem können nach der Erfindung gegebenenfalls in 17-Stellung vorhandene veresterte Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung von veresterten 17-Hydroxygruppen erfolgt nach Methoden, wie sie aus der Literatur bekannt sind. Sie lässt sich z. B. mit starken Alkalien, wie einem Alkalihydroxyd oder-carbonat, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Ka- 1iumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in wässerigem Alkohol, zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 30 und etwa 100 C, durchführen.
Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden :
Verbindungen der Formel II sind z. B. erhältlich, indem man 16-Methylen-5-pregnen-3ss, 17ct-diol- - 20-on-diacetat mit HOBr bzw. HOC1 in5a-Halogen-16-methylen-pregnan-3ss, 6ss, 17a-triol-20-on-
EMI3.1
3, 17-diacetat überführtgnen-17a-ol, anderseits durch aufeinanderfolgende reduktive Enthalogenierung mit Lithium in flüssi- gem Ammoniak (für die 5a - Chlorverbindung) bzw, mit Zink/Essigsäure bei 40 bis 500C (für die Sa-Bromverbindung) und Oxydation des erhaltenen 16-Methylen-5-pregnen-3ss, 17 < x, l9-triol-20-on- - 3, 17-diacetats mit Chromtrioxyd/Pyridin in 16-Methylen-19, 20-dioxo-5-pregnen-3ss, 17a-dioldi- acetat übergeführt werden.
Verseifung der letztgenannten Verbindung führt zum freien 3ss, 17a-Diol.
Die Ausgangsverbindungen mit veresterten oder verätherten Hydroxygruppen sind entweder analog oder durch Veresterung oder Verätherung entsprechender Hydroxyverbindungen zugänglich.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirkstoffen, z. B. andern Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.
Für die enteraleApplikation können ferner Tabletten, Pillen oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Vorteilhaft verabreicht man die Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0, 3 bis 200 mg.
<Desc/Clms Page number 4>
Beispiel : a) 350 mg 3, 19, 20-Trioxo-16-methylen-4-pregnen-17 < x-ol werden über Nacht mit 5 ml 3n-äthanolischer Salzsäure gekocht. Man dampft ein, löst den Rückstand in Chloroform, wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet und chromatographiert die Lösung an Silicagel.
Durch Einengen des Eluats und Zugabe von Aceton erhält man 16-Methylen-17 < x-hydroxy-19-nor-pro- gesteron vom F. = 234 bis 2360C. b) 328 mg 16-Methylen-17a-hydroxy-19-nor-progesteron werden mit 10 ml Acetanhydrid, 20 ml Eisessig und 0, 2 g p-Toluolsulfonsäure 20 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 16-Methylen-17a-acetoxy-19-nor-progesteron, F. = 178 bis 1800C (Methanol). c) 65, 6 mg 16-Methylen-17a-hydroxy-19-nor-progesteron werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0, 2 g frisch gefälltem Silberoxyd, 0,2 g Natriumsulfat und 2 ml Äthyljodid versetzt. Dann wird das Gemisch 48 h bei 200C im Dunkeln gerührt.
Nach Filtrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck weitgehend entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das erhaltene 16-Methylen-17a-äthoxy-19-nor-progesteron aus Aceton umkristallisiert. F. = 146 bis 1470C.