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Verfahren zur reduktiven Aufspaltung eines Oxidoringes in
Ketosteroiden
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Es ist auch möglich, die Reduktion in Anwesenheit eines Alkohols durchzuführen. Vorteilhaft verwendet man dabei einen niederen aliphatischen Alkohol wie Methanol oder Äthanol. Auch hier liegen die angewendeten Reaktionstemperaturen in der oben angegebenen Grössenordnung. Die verwendeten Lösungsmittel, also entweder flüssiges Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres Amin, sind ebenfalls dieselben wie oben angegeben. Man kann auch andere inerte Lösungsmittel verwenden, beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Petroläther.
Die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionslösung erfolgt in der üblichen Weise, beispielsweise durch Zersetzung mit Wasser, einer Mineralsäure oder Ammoniumchlorid und nachfolgende Isolierung durch Extraktion, Chromatographie und bzw. oder Kristallisation.
Nach der Erfindung ist es ferner möglich, die Hydroxylgruppen der durch die oben beschriebene Reduktion erhaltenen la-Hydroxy-steroide mit einer Carbonsäure von 1 bis 11 C-Atomen oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat einer solchenSäure zuverestern oder mit einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohol mit 1-6 C-Atomen oder einem zur Verätherung geeigneten Derivat eines solchen Alkohols zu veräthern. Als Beispiele für Alkohole, die zur Verätherung geeignet sind, seien hier genannt : Methanol, Äthanol, PropanoL Isopropanol, n-ButanoL Isobutanol, tert.-ButanoL Cyclopentanol, Cyclohexanol.
Als zur Verätherung geeignete Derivate der aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen können vorzugsweise ihre entsprechenden Jodide, Bromide, Chloride, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate oder Diazoderivate (z. B. Diazomethan) verwendet werden. Als Kondensationsmittel können Säuren, insbesondere Ansolvosäuren, wie BFs oder NaBF4, oder Basen, wie z. B. Alkoholate oder Natriumhydrid, die Verätherung fördern. Als besonders günstig haben sich Silberbasen, wie Silberoxyd, Silberhydroxyd oder Silbercarbonat erwiesen.
Als Beispiele für Carbonsäuren mit 1-11 Kohlenstoffatomen, die als solche bzw. in Form ihrer zur Veresterung geeigneten Derivate als Veresterungsmittel verwendet werden können, sind zu nennen : Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, tert. - Butylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Undecylensäure, Benzoesäure,
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oderUmesterungsmethoden - niedere Alkylester. Sofern sich ausser der Ict-Hydroxygruppe noch andere sekundäre Hydroxygruppen im Molekül befinden, werden diese bei der Verätherung bzw. Veresterung ebenfalls gleichzeitig umgewandelt.
Das Verfahren ist ganz allgemein auf alle la, 2a-Oxido-3-keto-steroide der Androstanreihe anwendbar. Deshalb können die als Ausgangsmaterial für das Verfahren nach der Erfindung verwendeten Oxidosteroide in verschiedenster Weise substituiert sein, z. B. an den C-Atomen 2,4, 9,11, 16 oder 17. Bevorzugte Substituenten sind z. B. Alkylgruppen, wie Methyl-oder Äthylgruppen, Alkylidengruppen, wie Methylen-oder Äthylidengruppen, Halogensubstituenten, z. B. Fluor, Hydroxylgruppen, die auch verestert, veräthert oder als Acetal vorliegen können, sowie Carbonylgruppen. Letztere können, soweit es sich nicht um 3-Ketogruppen handelt, unter den Reaktionsbedingungen reduziert werden. Eine solche Reduktion kann beabsichtigt sein.
Soll sie verhindert werden, so ist es zweckmässig, die entsprechenden Carbonylgruppen durch funktionelle Abwandlung zu schützen. Daher können Carbonylgruppen z. B. als Acetal, Enoläther oder Enamin geschützt vorliegen.
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ungesättigten Steroide, also aus den 3-Keto-l-androstenen durch übliche Behandlung mit einer Persäure, z. B. Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, oder mit alkalischem Wasserstoffperoxyd erhalten werden.
Die als Endprodukte nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen Hydroxysteroide, die gegebenenfalls veräthert oder verestert sein können, zeichnen sich teilweise durch eine hervorragende pharmakologische Wirksamkeit aus. Sie besitzen anabole, androgene und antiöstrogene Wirkung.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder
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Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Poly- äthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw.
Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die lokale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabiliserungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten die Wirkstoffe im allgemeinen In einer Dosis zwischen 0, 5 und 300 mg.
Beispiel 1: a) 2g 1α, 2α-oxido-androstan-17ss-ol-3-on werden in 25 cm3 absolutem Terahydro- furan gelöst und in eine Lösung von 0. 1 g Lithium in 80 cm3 wasserfreien, flüssigen Ammoniak unter Rühren eingetropft. Nach 30 min werden 30 cm3 gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung langsam zugegeben. Der Ansatz bleibt über Nacht zum Verdunsten des Ammoniaks offen stehen und wird dann in Chloroform gelöst, mit Wasser, Seiger Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an 80 g Kieselgel chromatographiert. Das entstandene Androstan-1a. 17ss-diol-3-on wird mit Chloroform-Aceton 4 : 1 eluiert
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bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen.
Man rührt den Ansatz in 750 cm3 Wasser ein, saugt das gebildete Androstan-lot, 17ss-diol-3-on-1, 17-diacetat ab, trocknet es und kristallisiert es aus Aceton um.
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mit Lithium und Ammoniak reduziert. Das Rohprodukt wird an 160 g Kieselgel chromatographiert. Mit Chloroform-Aceton 4 : 1 kommt das gebildete 17a-Methyl-androstan-lot, 17ss-diol-3-on von der Säule
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drid 2 h unter Rückfluss gekocht. Man zieht das Lösungsmittel ab und chromatographiert das Rohprodukt an Kieselgel. Das 17α- Methyl-androstan-1α, 17ss-diol-3-on-1-acetat wird aus Äther umkristallisiert.
Schmp. 110-1120C. c) Analog der in Beispiel 3 b) beschriebenen Methode wird das nach Beispiel 2 a) erhaltene Produkt in den 1-Methyläther des 17α-Methyl-androstan-1α, 17ss-diol-3-ons übergeführt.
Beispiel 3: a) Analog Beispiel 1 a) werden 3 g 1α, 2α-Oxido-androstan-17ss-ol-3-on-17-propionat mit Lithium in flüssigem Ammoniak zu Androstan-1a, 17ss-diol-3-on-17-propionat reduziert, das chromatographisch gereinigt wird, wobei jedoch das Reaktionsgemisch schon nach 5 min mit Ammoniumchloridlösung zersetzt wird. b) 3 g Androstan-1α, 17ss-diol-3-on-17-propionat werden in 7 cm3 Dimethylformamid gelöst und mit 5, 2 g Silbercarbonat und 5, 4 g Methyljodid versetzt. Man rührt die Lösung 48 h bei Raumtemperatur, filtriert dann die Silbersalze ab und arbeitet mit Methylenchlorid und Wasser auf. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an 120 g Kieselgel gereinigt.
Der gebildete 1-Methyläther des Andrcstan-1α, 17ss-diol- - 3-on-17-propionats kommt mit Benzol-Chloroform 1 : 4 von der Säule. Nach Umkristallisation aus
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Analog erhält man aus l < x, 2αk-Oxido-androstan-17ss-ol-3-on-17-acetat das Androstan-1a, 17ss-diol- - 3-on-17-acetat (F. 230-2330C), das analog Beispiel 3 b) in den zugehörigen 1-Methyläther übergeführt wird. c) Analog Beispiel 2 b) wird das nach Beispiel 3 a) erhaltene Androstan-1a, 17ss-diol-3-on-17-propionat in das Androstan-1a, 17ss-diol-3-on-1-acetat-17-propionat übergeführt.
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iel 4 :
a) AnalogBeispie13 a) werden 1, 2 g la, 2a-Oxido-androstan-17ss-ol-8-on-17- [ (ss-cy-clohexyl)-propionat] (F. 1540C) mit Lithium in flüssigem Ammoniak zu Androstan-la, 17ss-diol-3-on- -17-[(ss-cyclohexyl)-propionat] reduziert, das durch Chromatographie an Kieselgel isoliert und aus Aceton umkristallisiert wird.
F. 220-2220C. b) Analog Beispiel 3b) wird das nach Beispiel 4 a) erhaltene Androstan-1α, 17ss-diol-S-on-17- [ (ss-cy- clohexyl)-propionat] in den zugehörigen 1-Methyläther übergeführt. c) Analog Beispiel 2 b) wird das nach Beispiel 4 a) erhaltene Androstan-1α, 17ss-diol-3-on-17-[(ss-cy- clohexyl)-propionat] in das zugehörige 1-Acetat übergeführt.
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und das entstandene Androstan-1α, 17ss-diol-3-on wird mit Chloroform extrahiert, durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und aus Aceton umkristallisiert. F. 253 C.
Die Reaktion lässt sich auch ohne den Zusatz von Alkohol durchführen.
Beispiel 6 : a) 4 g lot, 2α-Oxido-17α-äthinyl-androstan-17ss-ol-3-on werden wie in Beispiel 1 a) beschrieben mit Lithium oder Natrium in Ammoniak reduziert. Das Rohprodukt wird an 180 g Kieselgel chromatographiert. Zur Reinigung wird das erhaltene 17α-Äthinyl-androstan-1α, 17ss-diol-3-on aus Aceton umkristallisiert.
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17ss-diol-cher Aufarbeitung wird die Substanz aus Aceton/Petroläther umkristallisiert.
Beispiel 9 : a) Analog Beispiel la) werden 5 g 1α, 2α-Oxido-androstan-17ss-ol-3-on-17-nicotinat zum Androstan-lct, 17ss-diol-3-on-17-nicotinat umgesetzt. b) Analog Beispiel 3 b) wird die nach Beispiel 9 a) erhaltene Verbindung in den 1-Methyläther von Androstan 17ss-diol-3-on-17-nicotinat übergeführt. c) Analog BeispielZb) wird die nach Beispiel 9 a) erhaltene Verbindung in das Androstan-1a, 17ss-di- ol-3-on-1-acetat-17-nicotinat übergeführt.