DE1957473A1

DE1957473A1 - 16-Methylsteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1957473A1
Application number: DE19691957473
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr Baumgarth; Hartmut Dr Kieser; Hans-Guenther Dr Kraft
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1969-11-15
Filing date: 1969-11-15
Publication date: 1971-05-27
Also published as: BE758843A; BR6915400D0; SE364707B; SE378826B; IL35432A0; FR2073362B1; PL81132B1; DK131608B; GB1282520A; NL7013989A; ES385557A1; CS156510B2; AT313489B; FR2073362A1; ZA706463B; HU162451B; IL35432A; DK131608C; CH549561A; AT324587B

Description

16-Methylsteroide und
Verfahren zu ihrer Herstellung

Es wurde gefunden, daß 16-Methylsteroide der allgemeinen Formel I

worin

RO eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und

R¹ F, Cl, Br, CH₃ oder CF₃₁ bedeuten und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann,

wertvolle phariuakologische Eigenschaften besitzen,, Insbesondere treten gestagene, ovulationshemmende, cyclusbeeinflussende, antiandrogene, gonadotropinbeeinflussende, antiöstrogene und Antifertilitäts-V/irkungen auf.

Verbindungen der Formel I können dementsprechend als Arzneimittel oder auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden. Beispielsweise führt die Verseifung des 3ß-Acetoxy-6a,lüa-dimethyl-4~pregncn~20-ons zu dem bekannten, stark anti-bstrogen Avirksamen 3ß-IIydroxy~üa,lüa~ dimethyl-4~pregnen-20~on.

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Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I sowie Verbindungen der nachstehenden bevorzugten Formeln Ia bis Ie;

Ia

worin

2
R den Rest einer Carbonsäure oder Sulfonsäure mit jeweils insgesamt bis zu 18 C-Atomen, den Schwefelsäure- oder Phosphorsäurerest, oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit jeweils bis zu 12 C-Atomen bedeutet,

R die angegebene Bedeutung hat und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann

«—CIL

Ib

worin

R³ Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen oder Alkanoyl mit 1-7 C-Atomen bedeutet,

R die angegebene Bedeutung hat und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann;

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RO/

'"3 Ic

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worin

RO die angegebene Bedeutung hat; Λν or in

"-5 2

R die angegebene Bedeutung hat j

Id

1 O 98 7 ? / 1 q ft 1

19 b 7 A 7 3

~^CH3

worm

It die angegebene Bedeutung hat,

Ie

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3-Hydroxy--16-inethylsteroid der allgemeinen Formel II

worm

R die angegebene Bedeutung hat und worin gegebenenfalls in 6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann,

oder ein in 3-Stellung reaktionsfähig verestertes Derrvat eines solchen 3-lIydroxy-ii5-inethyl-steroids mit einem veresternden bzw. veräthernden Mittel der allgemeinen Formel

ROH

worin

JtO die angegebene Bedeutung hat

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BAD Of))GiNAL

oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Verbindung behandelt oder daß man eine funktionell abgewandelte 20-Keto— gruppe in einem sonst der Formel I entsprechenden Steroid solvolytisch in Freiheit setzt.

In den Formeln I, II und Ia. bis Ie bedeuten die Schlangenlinien in 3-, 6- bzw, 16-Stellung, daß die Substituenten in diesen Stellungen α- oder auch ß~ständig sein können_o

Unter den Verbindungen der Formeln I, Ia bis Ie (bzw. deren 6(7)-Dehydroderivaten) sind diejenigen mit einer IGa-Methy1-gruppe bevorzugt. Die veresterte oder verätherte Hydroxygruppe hat vorzugsweise ß-Konfiguration.

Falls RO eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet, leiten sieh die Säurereste Il bevorzugt ab von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen, substituierten oder unsubstituierten Carbonsäuren oder Sulfonsäuren mit jeweils insgesamt 1-18 C-Atomen. Bevorzugte Carbonsäuren sind Fettsäuren mit 1-18, insbesondere 1-7 C-Atomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, die Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, die Capronsäuren, ivie n-Capronsäure, tert.-Butylessigsäure oder Diäthylessigsäure, die Onanth-, Capryl-> Pelargon-, Caprin- oder Undecylsäuren, z.B, die Undocylensäui*en, die Laurin-, Myristin—, Palinitin- oder Stearinsäuren, z.B. Ölsäure; ferner Cyolopropyl-, -butyl-, -pentyl- und -hexylcarbonsäure, Cyelopropylessigsäure, Cyclobutylessigsäure, die Cyclopontyl-, Cyclohexyl-oder Arylessigsäuren oder -propionsäuren, z.B. Phenylessigsäure, 3-1'henylpropionsüure, S-Cyclopeiitylpropion— säure oder 3-Cyclohexylpropionsäure, Benzoesäure, p-Nitrobenzoesäure, Adamantan-1-carbonsäure, Phenoxyalkausäuren, wie Phenoxyessigsäure, Halogencarbonsäuren,wie Chloressigsäure, 2-Clilorpropiousäure, p-Chlor-pheno;:yessigsäuro, ii,4-I)iclilor-plieno;cyessigsäure, Aethorsäuren, wie /i-tort.-Butyl-phenoxyessigsUux'c, 3-Phonoxypropionsäure, 4-Phonoxybuttersäure, heterocyclische Säuron wie Furaii-2-carbonsäure, 5-tert.~Butyl-furau~-2-carbonsäure_f

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5-Drom-furan-2-carbonsäure, Picolinsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, ß-Ketocarbonsäuren, z.B. Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Capronoylessigsäxire.

Bevorzugte Sulfonsäureester leiten sich ab von Alkylsulfonsäuren

mit i - 6 C-Atomen, z_rB. Methansulfonsäure oder Aethansulfon-

säure, u,nd von Arylsulfonsäuren mit G — 10 C-Atomen, z.U. Benzol-, p~Toluol~, 1- und 2-Naphthalinsulfonsäure.

Besondere Bedeutung kommt solchen Estern zu, die eine wasserlöslich machende Gruppe, wie eine Hydroxy-, Carboxy- oder Arainogruppe aufweisen, da sie zur Herstellung von wässerigen Lösungen Verwendung finden können,, Solche Ester leiten sich von JJicarbonsäuren mit vorzugsweise 2 — 10 C-Atomen ab, z.B„ von Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glutar-, Dimethylglutar-, Pimelin-, Acetondicarbon-, Acetylendicarbon-, Phthal-, Tetrahydrophthal-, Hexahydrophthal-, Endomethylen-tetrahydrophthal-, Endometliylenhexahydrophthal-, Endoxy-tetrahydrophthal-, Endoxy-hexahydrophthalsäure, Cyclopropan- oder Cyclobutandicarbonsäuren, Diglykolsäure, Aethylenbisglykolsäure, Polyäthylenbisglykolsäuren, Thioglykolsäure, Furan-, Di hydro furan-, Tetrahydrofurandicarbonsäuren, Chinolin-, Cinchomeronsäure, von den Polyäthylenglylcol-nionoalkyläther-halbestern der obigen Dicarbonsäuren, von Amino-, Alkylamino- oder Dialkylarainocarbonsäureii, Z₀]I.. Glycin, Alanin, Asparaginsäure oder Diäthylaminoessigsäure, oder von polybosi— sehen anorganischen Säuren, v.^rie Schwefelsäure odor Phosphorsauren.

Als typische Estersalze der sauren Ester, z.B. der Schwefel- und Phosphorsäureester und der Monoester von zwoibasisolien Carbonsäuren sind insbesondere die Alkalimetallsalzo, vorzugsweise die Natriumsulzo, ferner die Ammouiumsalzc sowie dio Aothanol—, Diäthanoi- und Triäthanol—ainmoniumsalzo zu nennen.

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Charakteristische Estersalze der basischen Ester sind die Säurcadditionssalze, insbesondere die llydrohalogenide, z.B. Hydrochloride und Ilydrobromide sowie die Citrate,

UO kann weiterhin eine verätherte OH-Gruppe bedeuten, bevorzugt Alkoxy mit 1-12, vorzugsweise i — 6, C-Atomen, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tort.-Butoxy sowie auch Aiayloxy, Isoamyloxy, n-lleptyloxy, n-Hexyloxy, n-Octyloxy, n-Decyloxy, n-Dodecyloxy, oder Cycloalkoxy mit vorzugsweise 3-12, insbesondere 5 oder G C-Atomen, wio Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloiieptyloxy oder Cyclooctyloxy, ferner Alkenyloxy oder Alkitiyloxy mit vorzugsweise bis zu 12, insbesondere bis zu 4, C-Atomen, wie Vinyloxy, Allyloxy, Propargyloxy oder Butenyloxy, Aryloxy mit vox*zugsweise 6-12 C-Atomen, z.B. Phenoxy, ο-, in- oder p-Tolyloxy, 1- und 2-Naphthyloxy, sowie Aralkoxy mit vorzugsweise 7-12 C-Atomen, wie Benzyloxy, p-Methylbenzyloxy, 1- und 2~Phenyläthoxy oder 1- oder 2-Naphthylmethoxy, Dabei kann der Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy—, Aryloxy— oder Aralkoxyrest weiter ein— oder mehrfach siibstituiert sein, insbesondere durch Hydroxy, niederes Alkoxy mit 1-4 C-Atomen Arie Methoxy, Aethoxy oder n-Butoxy, Halogen wie F, Cl, Br oder J, Amino, substituiertes Amino wie Monoalkylamino oder Dialkylamino (worin die Alkylgruppen vorzugsweise 1-4 C-Atomo besitzen), heterocyclische Reste wie Pyrrolidino, Piperidino, llomopiperidino, Morpholino, Thiomovpholino, N-Alkylpipcrazino (worin die Alkylgruppe 1-4 C-Atome besitzt), N-Phenylpiperazino, lJ-(lIydroxyalkyl)-piperazino, Mercapto oder Alkylnercapto (mit 1—4 C-Atonen) sowie Nitro.

Dementsprechend sind typische Verbindungen der Formel I die 2-lIydroxyiithyl-, 2-lIydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyiithyl-, 2-Aothoxylithyl-, S-Oxa-ö-hydroxy-pentyl-, 3-Oxu-u- * methoxy-pontyl-, 3-üxa-ö-butoxy~poiityl-, 3, G-l)ioxa-S-hydroxyoctyl-, 3,(3-DiOXa-S-UtIiOXy-GcIyI--, 3 , G-Dioxa-S-uothoxyoctyl-,

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3-0xa~ö-äthoxy-pentyl-, 2-Aininoäthyl-, 3-Aminopropyl-, 2-Dimethyl-aminoäthyl-, 2-Diäthylaniinoäthyl-, 2-Di-n-propylaininoäthyl-, 3-Diraetliylaminopropyl-, 3-Diäthylaminopropyl-, 2-Methyl-3-diäthylamino~propyl-, N-Methylpiperidyl~4-, N-Methyl-piperidyl-3-uiethyl-, 2~(N-Methyl-piperidyl-2)-äthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-Pyrrolidino-äthyl-, 2-IIoinopiperidinoäthylo, 2-Morpholinoätliyl-, 2-Thiomorpholinoäthyl-, 2-(N-Methylpiperazino)-äthyl~, 2-(N-Aethylpiperazino)-äthyl-, 2-(N-Phenylpiperazino)-äthyl-, 2-(N-2-Hydroxyäthyl-piperazino)-äthyl-, 2-(N-Methylhoinopiperazino)-äthyl-, 3-Piperidino-propyl-, 3-Pyrrolidinopropyl-, 3-(N-Methylpiperazino)-propyl-, 3-(N-Aethylpiperazino)-propyl-, 3-(N-Phenylpiperazino)—propyl-, 3-Morpholino-propyl-, 3-Thiomorpholino-propyl-, 2~Morpholinopropyl-, 2-Piperidino-propyl-, 2-Pyrrolidino-propyl-, 2-(N-Methylplperazino)-propyl-, 2-MBtIIyI-S-IUOrPhOUiIo-PrOPyI-, 2-Methyl-3-piperidino-propyl-, 2-Methyl-3-pyrrolidino-propyl-, 4-Dimethylaniinobutyl-, 4-Diäthylaminobutyl- und 2-Mercaptoäthyläther der llydroxysteroide der Formel II<> V/eiterhin sind die Tetrahydro-2-furyl- und die Tetrahydro-2-pyranyläther von Interesse ο

In dem Veresterungs— bzw» Verätherungsmittel der Formel Ii-OH (bzw» einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Verbindung) bedeutet Il dementsprechend einen Säurerest oder einen Aetheri'est, vorzugs^7eise den Rest einer Carbonsäure oder Sulfonsäure mit jeweils insgesamt bis zu 18 C-Atomen, den Schwefelsäure- oder Phosphorsäurerest, oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aralkylrest mit jeweils bis zu 12 C-Atomen,

Allgemein erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und H-OH bzw. ihrer reaktionsfähigen Derivate nach bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden und in der llegol bei Temperaturen zwischen -100 und +130°. Die Reaktionszeiten bewegen sich vorzugsweise zwischen einer Minute und etwa 14 Tagen.

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Die llydroxysteroide der Formel" ΪΙ und ihre Herstellung sind ebenfalls in der Literatur beschrieben. Ihre reaktionsfähig veresterten Derivate können ζ«13. nach den unten angegebenen Methoden hergestellt werden«

Eine Veresterung der freien Hydroxygruppe in Verbindungen der Formel II erfolgt nach bekannten in der Literatur beschriebenen Methoden. Als Veresterungsmittel dienen Z₈B₀ die oben genannten Säuren, die durch die allgemeine Formel R-OII (Il bedeutet hier Acyl, vorzugsweise den Rest einer Carbon- oder Sulfonsäure mit jeweils insgesamt 1-18 C-Atomen oder den Schwefelsäure- oder Phosphorsäurerest) beschrieben werden ™ können, sowie ihre Halogenide, insbesondere ihre Chloride der Formel R-Cl und ihre Bromide der Formel R-Br", sowie ihre Anhydride der Formel R₀O₀ So kann man die liydroxysteroide der Formel II mit den betreffenden Säuren ohne oder unter Zusatz von Katalysatoren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Phosphorsäure, aromatischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder von sauren Ionenaustauschern,bei vorzugsweise zwischen 10° und der Siedetemperatur der betreffenden Säure, die gewöhnlich im Ueberschuß eingesetzt wird, verestern. Um das Veresterungsgleichgewicht günstig zu beeinflussen, kann man auch in Gegenwart von wasserbindenden Agentien arbeiten, z.B. von Molekularsieben oder von wasserfreien Schwermetallsulfaten, ! wie Kupfer-, Eisen-, Nickel-, Cobalt- oder Zinksulfate Man kann auch das bei der Veresterung gebildete Vasser durcli azeotrope Destillation entfernen, wobei man vorteilhaft Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder 1,2-üichloräthan, als Lösungsmittel zusetzt.

Unter sehr milden Bedingungen verlaufen Verosterungsreaktionen, wenn man das Reaktionswasser chemisch durch Zusatz von vorzugsweise molaren Mengen an Carbodiimide^ wie N,N'~l)ieyclohexylcarbodiiutid, in inerten Lösungsmitteln, wie Aether, Dioxan, Benzol oder Aethyleuglykoldimethyläther, insbesondere in Gegenwart von Basen wie Pyridiu, bindet»

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Man kann auch, analog den in der Literatur beschriebenen Methoden, die Hydr oxy steroide der Formel II oder deren Alkalimetallalkoholate mit den Halogeniden oder Anhydriden der zu veresternden Säuren ohne oder unter Zusatz von säurebindenden Mitteln wie z.B. Natrium- oder Kaliurahydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, einer organischen Base wie Pyridin, Kollidin oder Triethylamin umsetzen» Als Lösungsmittel kommen inerte organische wie Aether, Tetrahydrofuran oder Benzol in Frage» Man kann auch die überschüssigen Halogenide oder Anhydride oder einen Ueberschuß der Base als Lösungsmittel benutzen. Die Veresterung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und 150 , vorzugsweise zwischen 20 und 100 vorgenommen und dauert in der Regel zwischen i/2 und 24 Stunden. Ameisensäureester erhält man mit Essigsäure-ameisensäure-anhydrid. In einer bevorzugten Arbeitsweise gibt man das Hydroxysteroid der Formel II in Pyridinlösuug mit dem Halogenid bzw« Anhydrid der Säure zusammen«

Weiterhin gelangt man zu Estern der Formel I (il = Acyl) ,indem man Hydroxysteroide der Formel II mit vorzugsweise niederen Alkylestern von Carbonsäuren nach den in der Literatur beschriebenen Umesterungsmethoden behandelte Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Natriummethylat oder -äthylat oder Kalium-tert.-butylat und führt die Reaktion so durch, daß nach Einstellung des Gleichgewichtes ein Reaktionspartner dem Gleichgewicht durch Destillation entzogen wird. So kann man z.B. üa,lua~Dimcthyl-d-pregnen~3ß~ol-20-oir mit Buttersäure-methylester unter Abdestillieren des Methanols in 3ß-Butyryloxy-Ga, lCa-diLiothyl-'I-pregnen-ao-on überführen.

Weiterhin ist es möglich, Hydroxysteroide der Formel II mit Ketenen zu verestern. Man arbeitet vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln wie Aether, Benzol oder Toluol und unter

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- li - .

Zusatz von sauren Katalysatoren, z*D. Schwefelsäure oder p-ToluolsulXonsäureo So kann man beispielsweise aus 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-3ß-ol-20~on und Keton das entsprechende Acetat herstellen«

Ester der Formel I (lt = Acyl) entstehen ferner, indem man Diazoketone, z.B. Diazoaceton, in Gegenwart von llydroxysteroiden der Formel II und in Gegenwart vdu basischen Katalysatoren, wie Ag₂O, Pyridin oder Picolin, unter Stickstoffabspaltung einer Yiolff-Umlagerung unterwirft. Die lleaktionsbedingungen

dieser Verfahrensiaethode sind in der Literatur beschrieben. f

So entsteht aus 6a,16a-Dimethyl-4-pregnen-3ß-ol~20-on und Diazoaceton das entsprechende Propionate

Zur Herstellung der sauren Schwefelsäureester I (it = HO-SO₀-) setzt man vorzugsweise mit Sulfaminsäure un» Dabei verfährt man zweckmäßig so, daß man ein Hydroxysteroid der Formel II zu gleichen Teilen mit Sulfaminsäure vermischt, bei Temperaturen zwischen -100 und +110°, vorzugsweise bei -90°, in absolutes Pyridin einträgt und das Gemisch einige Zeit ( 5 Minuten bis 3 Tage) auf 100° erhitzte Die erhaltenen sauren Schwefelsäureester können mit Pyridin und 12 ',eiger wässeriger Natronlauge in die Natriuusalzo übergeführt werden. ι

Für die Veretherung von Hydi*oxysteroiden der Formel II sind in erster Linie Alkohole der Formel U-OH und deren reaktionsfähige Derivate geeignet. Derartige Alkohole sind vorzugsweise Methanol und Aethanol, ferner z«D, Propanol, Isopropanol, Hut a no 1, Isobutanol, Gyclopropanol, Cyclobutanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, Cyeloheptanol, Als reaktionsfähige Derivate dieser Alkohole kommen in Betracht ihre Alkoholate, z.U. ihre Alkalimetallalkoholate, vorzugsweise ihre Natrium- und Kaliumalkoholate, z.Ii. Natrium- und Kaliummethylat, Natrium- und Kaliumäthylat« ferner die entsprechenden Chloride (z.U. Methylchlorid), IJrotnide (z.H. Methylbromid), Jodide (z.U. Methyljodid), Sulfate (z.U.

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Dimethylsulfat) und Sulfonsäureester, insbesondere die Methan—, Benzol- und p-Toluolsulfonsäureester, wie Methyl-methansulfonat, -benzolsulfonat und -p-toluolsulfonat. Reaktionsfähige Derivate im Sinne der vorliegenden Erfindung sind auch die entsprechenden Diazoalkane, z.B. Diazomethan und üiazoäthan.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und R-OII (bzw. ihrer reaktionsfähigen Derivate) erfolgt nach Methoden, die aus der Literatur bekannt und von der Natur der entsprechenden Ausgangsstoffe abhängig sind. So kann mau beispielsweise die eine der beiden Reaktionskomponenten in Form eines reaktionsfähigen Esters (Halogenide bzw. Sulfonsäureesters) in die Reaktion einsetzen, die andere in Form des freien Alkohols oder eines Alkoholate, Z₀B. des zugehörigen Natrium- oder Kaliumalkoholatso So ist es zur Herstellung einer 3-Methoxyverbindung mö; lieh,ein 3-Chlor- oder 3-Brom-steroid, das sonst der Formel II entspricht (herstellbar z.B. aus entsprechenden G-R -10-methyl-4-pregnen-2O-onen und N-Chlor- bzw, N-Bromsuccinimid) oder den 3-Sulfonsäureester eines 3-IIydroxysteroids der Formel II mit Methanol und katalytischem Mengen einer Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, oder mit Natriummethylat umzusetzen. Mau kann aber auch die Natrium-Verbindung eines 3-lIydroxy-stcroids der Formel II mit Methyljodid, Methylbromid oder mit dem Methylester einer Sulfonsäure zur Reaktion bringen. Sofern nicht ein Ueberschuß des Verätherungsmittels, z.B. des Alkohols R-OlI (wie Methanol oder Aethanol) als Lösungsmittel dient, wird die Umsetzung in der Regel in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels vorgenommen, wobei als Lösungsmittel z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Toluol, oder Aether, wie Diäthyläther, üiisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, geeignet sind. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 (vorzugsAveise) und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel, zwischen i und 48 Stunden.

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Eine andere Methode besteht darin, daß man ein Hydroxysteroid der Formel II mit einem Diazoalkah wie Diazomethan in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumclilorid oder Bortrifluorid umsetzt. Als Lösungsmittel dienen insbesondere Aether wie die oben genannten.

Weiterhin ist es möglich, die beiden Komponenten II und R-OII in Form der freien Alkohole in Gegenwart einer starken Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Oxalsäure und gegebenenfalls eines inerten Lösungsmittels _Λ

miteinander reagieren zu lassen. Eine besonders bevorzugte ™ Methode besteht darin, daß man das Hydroxysteroid II in einem Ueberschuß eines Alkohols R-OlI (R = Alkyl oder Cycloalkyl) löst und in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure etwa 12 ~ 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt.

Als zur Veretherung geeignete reaktionsfähige Uerivaie der Alkohole R-OH seien schließlich die entsprechenden Olefine genannt, besonders diejenigen, die aus tertiären Alkoholen durch Yiiasserabspaltung gebildet werden können, ζ»13. Isobutylen, soAvie auch 2,3-Dihydrofuran und 2,3-üihydropyran zur Herstellung von Tetrahydrofuryl- und Tetrahydropyranyläthern der Hydroxysteroide der Formel II. Die Anlagerung dieser Hydroxy- I steroide an die Olefine wird zweckmäßig in Gegenwart von sauren Katalysatoren, z.U. Mineralsäure, Tetrafluorborsäure, Perchlorsäure, Sulfonylchlorideu oder DFr, ausgeführt« In manchen Fällen leisten auch basische Katalysatoren, z„B, Alkalialkoholate, gute Dienste. Als Lösungsmittel kann man einen Ueberschuß des Olefins verwenden; in der Regel werden zusätzlich inerte Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, üioxan, Benzol oder Toluol verwendet, Bevorzugte Temperatur ist die Siedetemperatur der jeweiligen Lösungsmittel.

Die Verfahrenprodukte der Formel I können ferner erhalten werden, indem man eine funktionell abgewandelte 20-Kotogruppe

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in einem sonst der Formel I entsprechenden Steroid durch Solvolyse, vorzugsweise durch saure oder alkalische Hydrolyse, in eine freie 20-Ketogruppe umwandelt. Dabei ist es orforder— lieh, die Bedingungen so zu wählen, daß nicht gleichzeitig die 3-RO-Gruppe gespalten wird; beispielsweise muß man bei Ausgangsstoffen, in denen UO eine veresterte OII-Gruppo bedeutet, stark alkalische Bedingungen vermeiden, da sonst gleichzeitig die Estergruppe verseift \vird.

Die funktionell abgeweindelte 20-Ketogruppc liegt bevorzugt als Aethylenketal oder als Semicarbazon vor_o Weitere geeignete funktioneile Derivate sind andere Ketale, ζ„Β. das Dimethyl-, Diäthyl-, Propylenketal, ferner Ileraithioketale (z₀B» das Aethylen-, Propylon-, Dimethyl-, Diäthyl-hemithioketal), Thioketale (z.B. das Aethylen-, Propylen-, Dimethyl-, Diäthylthioketal), Enoläther, Thioenoläther, Cyanhydrine, Oxime, Phenylhydrazone und Girard-üerivate (z»B» das Girard-T-Derivat)

Die Solvolyse der genannten 20-Ketoderivate erfolgt nach Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben sind« Die Ketale v/erden vorzugsweise durch Behandeln mit verdünnten Säuren gespalten. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure sowie auch Lewissäuren wie Bortrifluorid-Aetherat. Ueblieherweise verwendet man zusätzlich einsiliertes Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol, Aceton, Dioxan, Aether, Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform oder Methylenchlorid oder Gemische dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser» Essigsäure kann gleichzeitig als Reagenz und als Lösungsmittel dienen. Die Spaltung erfolgt bereits bei Raumtemperatur, jedoch kann man auch bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels arbeiten, sofern man dabei eine Spaltung der Aothorgruppc in 3-Stelluug vermeidet, was keine Schwierigkeiten bietet_o Je

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nach den ange\vandten Bedingungen ist die Umsetzung nach einigen Minuten bis 24 Stunden beendet» Thioketale und Thioenolüther werden zweckmäßig durch Behandeln mit Quecksilberchlorid/Cadmiumcarbonat bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise in wässerigem Aceton, oder aber durch Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure gespalten, Iiemithioketale durch die gleichen Säuren, mit Quecksilberchlorid oder mit Raney-Nickel, z.B. in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetate Auch Semicarbazone, Oxime, Phenylhydrazone und Girard~T-Derivate können in saurem Medium gespalten werden, das Cyanhydrin dagegen mit Basen wie methanolischem Kaliummethylat oder ™

Pyridin. Es ist auch möglich, die Spaltung in Gegenwart einer Carbonylverbindung vorzunehmen, die ihrerseits mit dem freigesetzten Reagenz unter Bildung des entsprechenden Derivats reagiert« So werden die Semicarbazone besonders vorteilhaft durch Behandeln mit Brenztraubensäure in die freien Ketover— bindungen übergeführt. Man arbeitet z.B. in \yässerigem Dioxan oder wässeriger Essigsäure bei Raumtemperatur oder, zweckmäßiger, bei höheren Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und erhält neben Brenztraubensäure—semicarbazou die gewünschte Verbindung der Formel I.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 20-Ketoderivate sind f

i
z.B. aus in G-Stellung durch R substituierten 1G-Methylprogesteronen und deren 6-Dehydroderivaten erhältlich, die zunächst partiell in 20-Stellung funktionalisiert, z.B. mit Semicarbazid oder Aethylenglykol umgesetzt werden; die 3-Kotogruppe kanu bei der Herstellung des 20-Semicarbazons z.B. in Form ihres Enamins blockiert und anschließend mit verdünnter Säure in Freiheit gesetzt worden. Die 20-lCetale sind z.B. auch durch Ketalisierung entsprechender 3ß-Hydroxy-16~uethyl-5— prcgnen-20-one und anschließende Oxydation nach Oppenauer oder mit Flavobacterium dohydrogenans erhältlich« Das erhalteue Derivat wird anschließend, gegebenenfalls nach vorheriger Abtrennung von Isomeren und Nebenprodukten, in 3-Stcllung reduziert, vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid v.'ie

BAD

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- ίο -

Li tliiuma luminiumhydr id oder Natriumborhydrid, und anschließend in 3-Stellung nach den oben angegebenen Methoden verestert oder verethert„

Man kann auch unter Solvolysebedingungon gleichzeitig die funktionalisierte Ketogruppe in 20-Stellung in Freiheit setzen und eine Verätherung in 3-Stellung erzielen, indem man etwa das Aethylenketal des 6a,16a-Diraethyl-4-pregncn-3ß-ol-20-ons mit p-Toluolsulfonsäure und einem Alkohol R-OII behandelt; der Alkohol R-OH dient gleichzeitig als Lösungsmittel und als Verätherungsmittelο

Die Isolierung der Verfahrensprodukte aus den erhaltenen Reaktionsgemischen erfolgt nach Methoden, die aus der Literatur bekannt sind, z_cB. durch Extraktion, Kristallisation und/oder Chromatographie,

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbfesten Arzneiinittelti'ägern in der Huinan— oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die pareuterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, PoIyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiunstearot, Talk, Vaseline, Cholesterin« Zur parcnteralcn Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enteralo Applikation eignen sich ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben, Cremes ot'er Puder, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit llilfsstoffen, wie Konservic-i-ungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind.

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Die neuen Verbindungen werden in Dosierungen von 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg, verabfolgt.

In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben« Die optischen Drehungen wurden in Chloroform gemessen,sofern nicht anders angegeben»

Beispiel 1

1 g Ga,16a~I)imethyl-4-pregnen-3ß-ol~20-on werden mit 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend rührt man in Wasser ein, filtriert das ausgefallene 3ß-Aeotoxy~6a,16a-dimethyl-4~preghen--20-on und kristallisiert, es aus Aceton um» F. 161 — 163°; ² ₊ 51,7°.

Anstelle des Acetanhydrids kann man auch Acetylchlorid oder Acetylbromid verwenden, anstelle des Pyridins auch Triethylamin oder ICollidin.
Analog erhält man aus

6a, 16fli-Dimethyl-4-pregnen~3a-ol-20-on Ga,1Ga-Diraethyl-4~pregnen-3ß~ol-20~on

6a, 1 Gß-Diine thyl-4-prognen-3ß-ol-20-on Gß, 16a~Diraothyl~4-pregnen-3ß-*ol-20-ori 6ß,1Gß-Dimethyl-4-pregnen~3ß-ol-20-on 6a-Fluor-l6a-methyl-4~pregnen~3ß~ol-20-on 6ß-Fluor-16a-methyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on 6a~Chlor-16a-methyl-4-pro£uen-3ß-ol-20-ou 6ß-Chlor~16a-iuethyl-4-pregnen-3ß~ol-20-on Ga-Brom-lGa-mothyl-4-prognen-3ß-ol-20-on Gß-UroM-16a-methyl-4-pregnen~3ß~ol-20-on Ga-Trifluormethyl-lGa-methyl-4-proguen-3ß~ol-20-on 6ß-Trifluormethyl-16a-mothyl'-4~prognen~3ß~ol"'20~on

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6,16a-üiinethyl-4, 6-pregnadieu~3ß-ol-20-on 6,16ß-üimethyl-4,G-pregnadien~3ß-ol-20~on 6-Fluor-l6a-raethyl-4,G~pregnadien~3ß-ol-20-on G-Chlor-lGa-methyl-^,u-pregnadien-3ß-ol-20-on 6~Broin-lGa-methyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-20-on G-Trifluormethyl-16a-metliyl-4,6-pregnadien-3ß-ol-20~on

mit Hilfe der entsprechenden Säureanhydride bzw» Säurehalogenide: 3a-Acetoxy-6a,16a-dimethyl-4-pregnen-20-on 3ß-Formyloxy-6a_t16a-dimethyl-4-pregnen-20-on 3ß-Propionyloxy-6a,16a-diiuetliyl-4-pregnen-20~on

3ß-Butyryloxy~Ga, 16a~diinethyl-4-"pregnen-20-on 3ß-Isobutyryloxy-6a,16a-diiuetliyl-4-pregnen-20-on 3ß-Valeryloxy-6a,16a~dimethyl-4-pregnen-20-on 3ß~Isovaleryloxy~6a,16a-dimethyl-4-pregnen-20-on Sß-Trimethylacetoxy-Ga^Ga-dimethyl^-pregnen-EO-on 3ß-Capronyloxy-6a,16a-dimethyl--4-pregnen~20~on 3ß-tert.~Butylacetoxy-Ga,16a-dimethyl-4-pregnen-20-on

3ß-Ünanthoyloxy-6a,16a-diraet hyl-4-pregnen-20-on, F. 90-91°;

ßjf * «.4°.

3ß-0ctanoyloxy-6a, 16a-diinethyl-4-pregnen-20-on

3ß-Nonanoyloxy-ΰα,1Ga-diraethyl-4-pregnen-20~on 3ß~]jGcanoyloxy~Ga,16a-diraethyl-4-pregnen-20-on 3ß-Ghloracetoxy-Ga,16α-diInethyl-4-pregnen-20-on, F. 129-133°j

3a~Aethoxycarbonylox>^r-Ga, 1 Ga-dimethyl-'i~pregnen-20-on

(wit Clilorameisensäureäthylester), F, 170-174°; /ä/?,''+ 50,1°;

3ß-Acetoxy~6a,lGß-diraetliyl~4-pregnen-20-on 3ß-Acetoxy-Gß,16a~diraothyl-4-i)regnen-20-on 3ß-Acetoxy~Gß,lGß~dimethyl-4-pregnen-20-oii 3ß~Acetoxy--Ga~fluor-lGa-methyl-4-pregnGii-"20-on 3ß~AcGtoxy-6ß-£luor--i6a-raethyl-4'-proguea~20~oii 3ß-Acotoxy~üa-chlor-16a-methyl-4~pregiion-2ü-on 3ß-Acetox>^r~Gß-chlor-l Ga-uio thy l-4-pregnon~20-on 3ß-Aootoxy-Ga~l)rom-iGa~methyl—J-preguen-20-on "Sß-Acetoxy-Gß-brom-lGa-methyl—i-prcgnon-no-on

ORfQiNAL

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19bV473

3ß-Acetoxy-6a-trifluormethyl~16a~methyl--4-pregnen~20-on 3ß-Acetoxy~Gß-trifluormethyl--lüa--inethyl-4~pregnen~20-on Sß-Acetoxy-GjlGa-dimethyl-^e-pregnadion-^O-on 3ß-Acetoxy~6,16ß-dimethyl--4,6-pregnadien-20-on Sß-Acetoxy-u-fluor-lGa-inetliyl-'ijö-pregnadien^O-on 3ß-Acetoxy—G-chloi'-lGa-methyl-^G'-pregnadien-^O-on 3ß-Acetoxy~G-brom-lGa--methyl-4,6-pregnadien~20--on 3ß-Acetoxy-6-trifluormethyl-16a-niethyl-4,6-pregnadien--20-on,

Beispiel 2 M

3,44 g 6a,iGa-Dimetliyl-4-pregnen-3ß-ol~20-on werden mit 10 g Bernsteinsäureanhydrid und 35 ml Pyridin 2 Stunden auf 100 erwärmt. Anschließend wird in Wasser eingerührt, mit Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahierte Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert das erhaltene 6a,lGa-Dimethyl-4-pi-egnen-3ß-ol-20-on-hciaisuccinat aus Aceton um» F„ 142 - 144 ; /JUJi^⁺ 38,3 (in Dioxan).

Das Natriumsalz dieser Verbindung ist erhältlich durch Lösen des Ileinisuccinats in Aethanol, Zugabe der berechneten Menge äthauolischer Natronlauge und Eindampfen, "

Beispiel 3

1 g Ga,lGa-]Jimet]iyl-4-pregnen-3ß-ol~20-on und 1 g SuIfaminsäure werden in 8 ml Pyridin gelöst und 1,5 Stunden bei 100° unter reuchtigkeitsuusschluß gerührte Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und der Rückstand mit 20 ml Pyridin extrahiert. Filtrat und Extrakt werden mit Aether gewaschen und die Pyridinphasc eingedampft. Man nimmt den Rückstand in 10 ml Pyridin und

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|9b/473

13 nil 12 iiiger Natronlauge auf, schüttelt 10 Minuten und wischt erneut mit Aether. Das abgeschiedene Öl wird getrocknet, in Methanol aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und "eingedampft» Man erhält das Natriumsalz des 6a,lGa-]Jimethyl-4-pregnen->3ß-ol-20-on-3-schwcfelsäureesters.

Beispiel 4

Eine Lösung von 0,34 g 6a,16oc-Dimethyl-4-pregneu-3ß-ol~20-on in 8 ml Dioxan wird mit 0,1 ml absolutem Pyridin und 0,1 ul Chloracetylchlorid versetzt. Man Hißt 3 Tage bei Raumtemperatur stehen, gießt in Wasser und erhält 3ß—Chloracetoxy-Ga,lGa-dimethyl-4-pregnen-20-on (F. 129-133°) das mit 3,3 g Diethylamin in 25 ml Aceton und 2 ml Wasser 1 Stunde gekocht und anschließend eingedampft wird» Man nimmt den Rückstand in 20 ml Chloroform auf, schüttelt mit Natriutabicarbonat-Lösung und mit Wasser, trocknet, dampft ein und erhält 3ß-I)iäthyl~ aminoace toxy-Goc, 16a-dime thyl-4-pregnen~20r-on.

Die gleiche Verbindung ist erhältlich, indem man das ϋα,ΐΰα-Dimethyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on mit uiäthylarainoacetylchloridhydrochlorid in Pyridin umsetzt.

Beispiel ΰ

1 g üa,l(3a-Dimethyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on wird in 10 ml · Pyridin gelbst. Man tropft bei 0° unter Rühren eine Lösung von 0,8 g p-Toluolsulfonylchlorid in 5 ml Pyridin langsam zu, rührt noch 3 Stunden, arbeitet auf und erhält Ga,l(3a-Pimothyl-1-pregnen-3ß-ol-20-on-3-p-toluolsulfonat.

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19b7473

Beispiel 6

1 g 6a,lGa-l)iraethyl-4~pregnen-3ß-ol~20-ou und Ο,ΰ g Natriummethylat werden unter Rühren mit 5 ml 3-Phenylpropionsäuremethylester bei einem Druck von 12 Torr 10 Stunden auf 100 110 erhitzt. Man läßt abkühlen, versetzt mit V/asscr und Aether, trennt ab und isoliert aus der Aetherphase 3ß~(3-Phenylpropionyloxy ) -6α, 1 Ga~dimethyl-4-pregnen-20-on.

Beispiel 7 '

1 g 6a,16a-üimethyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on wird mit 100 mg p-ToluoIsulfonsäure in 100 ml absoluteu Methanol 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man gießt in gesättigte Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Aether, wäscht die Aetherlösung mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält 3ß-Methoxy-6a,16a-dimethyl-4-pregnen-20-on.. F. 114 - 115° (aus Aceton); ßj^+ 92,6°.

Eindampfen der Mutterlauge und Chromatographie des Rückstandes an neutralem Aluminiumoxid liefert 3a--Methoxy-~6a,16a-dinetliyl-4-pregnen-20-on. -"

Analog erhält man mit den entsprechenden Alkoholen in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, Bonzolsulfonaäuro oder Schwefelsäure:

3a-Aethoxy-Ga,lüa-dimethyl-4~pregnen-20-on 3ß-Aethoxy-Ga,lGa-dimothyl-4-pregnen«20-ion, P. 148 - 152°;

ßj^ + 7u,4°(Dioxan)

3a-Propoxy-6a,lGa-dimetJiyl-4-pregnen-20-on 3ß-Propoxy-Ga,1Ga-dimothyl-4~pregnen~20-on 3a-Isopropoxy-Ga,lGa-dimothyl-4-pregnen-20~on 3ß-Ioopropoxy-Ga,16a-dimethyl-4~prognon-20~on 3a-n-J)utoxy-ü'a,lüa-dimethyl-4-pregnen-20~on

10982?/1981

|9b"M73

3ß-n-Butoxy-6a, 16a-dimethyl-4~pregiien-20-on 3a-Isol)utoxy--Ga,lGa~dimetliyl-4-pregnen-20-on 3ß-IsoTjutoxy-6a,16a-dimethyl~4-px'egnen-2G-on 3a-Amyloxy-6a, 16oc-dime thyl-4-pregnen-20-on 3ß~Amyloxy-6a,i6a-diniethyl-4-pregn.en-20-on 3a-Isoamyloxy-6a,1ea-dimethyl-4-pregnen-20-on Sß-Isoaniyloxy-öcc, 16a-dimcthyl-4-pregnen-20-on 3a-Cyclopentyloxy~Ga,i6a-diraethyl-'4-pregnen-20-on 3ß-Gyclopentyloxy-6a,I6a-diKiethyl-4-pregnen~20-on Sa-Cyelohexyloxy-GajlGa-dimethyl^-prognen^O-on Sß-Cyclohexyloxy-öa,16a~dimethyl-4-pregnen-20-on 3a-Methoxy~6a,16ß-dimethyl-4-pregnen~20-on 3ß-Metho'xy-Ga,16ß-diniethyl-4-pregnen-20~on 3a-Aethoxy-6a,16ß-dimethyl-4-pregnen-20-on 3ß-Aethoxy-6a_>16ß-diinethyl-4-pregnen-20-on 3a-Methoxy-6ß,16a-diniethyl~4-pregnen-2O-cm 3ß~Metlioxy-Gß_}16a-diinethyl-4-pregnen-20-on 3a-Aethoxy-Gß,16a~dimethyl-4~pregnon-20-on 3ß-Aethoxy-6ß,16a-diinethyl-4-pregnen~20-on 3a-Methoxy-6ß, 16ß-dimetliyl-4-pregnen-20--oii 3ß~Metlioxy-6ß,i6ß-dimethyI-4-pregnen~20-on 3a-Ae thoxy-Gß, 16ß-dimetliyl-4-pregnen-2O-on 3ß-Aethoxy-GßjlGß-dimetliyl-4-px"egiien-20-oa Sa-Methoxy-Ga-fluor-lGa-jüethyl^i-pregnen-^ü-on 3ß-Methoxy-Ga-fliior-16a-methyl-4-pregnen-2ü-on Sa-Aetlioxy-Ga-fluor-lGa-methyl-l-pregnen^ü-on 3ß-Aethoxy«6a-fluor-l Ga-UiG thy l-4-pregnon-20-on 3a-Methoxy-üß~fluor-16a-methyl-4-pregnon~20-on 3ß-Müthoxy-6ß-fluor-16a-iacthyl-4-pregnen-20-on 3a~Aethoxy-Gß~f liior-iGa-methyl-4~pregnon-20-ou 3ß-Aet]ioxy-Gß-fluor-iea~inGthyl-4-prcgncii-2ü-on 3a~Me thoxy-Ga-chlor-i 6a-me tliyl-4~pregneii~20-on 3ß-Mothoxy-Ga-chlor-lüa-motliyl-4-pregnen~20-on

10 9 8 2 7/1981 ^ORIGINÄL

1357473

Sa-Aethoxy-ea-chlor-l 6a-inethy l~4-pregnen-20-on 3ß-Aethoxy-Ga~chlor~16a~niethyl~4~pregnen-20-on 3a-Methoxy-Gß-chlor~16a-inethyl~4-pregnen-20-on 3ß-Methoxy~Gß-clilür-iGa-mothyl-4-pregnen-20-on 3a-Aethoxy-Gß-chlor-i6a-methyl~4-pregnen-20-on 3ß-Aethoxy~6ß-chlor-16a-iaetliyl~4-pregnen-20-on 3a-Methoxy-6a-l)rom-lGa-methyl~4-pregnen-20-on 3ß-Metlioxy-6a-brom-i6a-inothyl-4-pregnen-20-on 3a-Aethoxy-Ga-bi'om-i6a-iaethyl-4-pregnen-20-on 3ß-Aethoxy-6a-brom-16a-nietliyl-4-pregnen-20-on Sa-Methoxy-Gß-broia-iGa-raethyl^-preguen^O-on 3ß-Methoxy-6ß-brom-lGa-iJiethyl-4-pregnen-20-on 3a~Aethoxy-Gß-broia-16a-methyl-4-pregnen-20-on 3ß-Aethoxy~uß-broin-16a-methyl-4-pregnen-20-on 3α-Methoxy-Gα-trifluorluetllyl-i6α-methyl-4-pregllen-20-on 3ß-Methoxy-6a-triiliiornetliyl-16a-rjethyl--4-pregnen-20-on Sa-Aethoxy-Ga-trifluoriactUyl-lGa-niethyl^-pregnen-SO-on 3ß-Aetlioxy»Ga-triiluorraethyl-16a-Eiethyl-4-pregnen-20~on 3a~Met}ioxy-6ß-triiluoriüethyl-lGa-iuethyl-4-pregiiGii-20-on 3ß-Metho>;y-Gß-trifluorEiethyl-16a-inethyl-4-pregnen-20-on 3a-Aethoxy-Gß-trifluorinethyl-lGa-iuetliyl-4-preguen-2ü-on 3ß-Aethoxy-Gß-ti^iiluoriaethyl-16a-iaetliyl-4-pregnGii-2ü-on 3a-Methoxy-6,iGa-dimethyl-4,G-pregnadien-20-on 3ß-Methoxy-G, 16a-diiaethyl-4, G-pregnadien-20-on 3a-Aothoxy-G,lüa-dinetliyl-4, G-prcgnadien-20-on 3ß-Acthoxy-G, lGa-dimothyl~4,6~pregnadien~2O-oii 3a-Hetlioxy-G, lGß~diiaethyl-4, 6-pregnadien-20-on 3ß-Methoxy-G,1Gß-diraethy1-4,G-prcgnadien-20-on 3a-A c thoxy-G, lGß-diiiicthyl~4, G-pregnadien-20-on 3ß-Aethoxy-G,iGß-dimothyl-4,6-pregnadien-20-on 3a-Mcthoxy-G-f luor-iGa-iacthyl-4, G-prcgnadien-20-on 3ß-Methoxy-G-f luor-i Ga-mcthyl-4, G--prosnadien-20-on 3a-Acthoxy-G-f luor-1 Ga-iuc tliyl-4, G-pregnadien-20-on 3ß-Aothoxy-G-fluor-lGa-methyl-4,G-pregnadien-20-on 3a-Methoxy-G-chlor-lGa-metliyl-4, G-pregnadion-20-on Sß-Mothoxy-G-clilor-i Ga-Mc thy 1-4 ,G-pregnadicn-20-on

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Sa-Aethoxy-G-chlor-lGa-methyl-4,6-pregnadien~20-on 3ß-Aethoxy-G-ehlor-i 6oc-me thy 1-4,6-pregnadien-20~on 3a-Methoxy-6-broin-i6oc-methyl-4, 6-pregnadien-20-on 3ß-Methoxy-6-brom-16a-methyl-4, 6-pregnadien-20~on 3a~Aethoxy-6-broHi-16a-methyl-4,G-pregnadien-20-on 3ß-Aethoxy-6-brom-i6a-methyl-4, G-pregnadien-20-on 3a-Methoxy~6-trifluormethyl-16a-methyl-4,G-pregnadien-20-on 3ß-Methoxy-6-trifluormethyl-16a~methyl-4,6-pregnadien-20-on 3a-Aethoxy-G-trifluormethyl-16a-inethyl-4,6-pregnadien-20-on Sß-Aethoxy-e-trifluormethyl-lGa-methyl^jö-pregnadien^o-oia

Beispiel 8

1,2 g Ga,16a-Dimethyl-4~pregnen-3ß-ol-20-on und 0,7 g Oxalsäure-dihydrat AYerden in 74 ml Methanol 40 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man neutralisiert mit Ammoniak, versetzt mit Wasser, saugt ab und kristallisiert das erhaltene 3ß-Methoxy-6a,16a-dimethyl-4-pregnen-20-on aus Aceton um. F. 114 - 115°.

Beispiel 9

Zu einer Suspension von 1 g NaII in 10 ml Dimethylformamid wird bei 0 unter Rühren i g 6a,iG<x-Dimethyl-4-pregnon-3ß-ol~20-on in 5 ml Dimethylformamid langsam zugetropft. Man rührt 20 Minuten, gibt dann tropfenweise 1 g CII₃J in 3 ml Dimethylformamid hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3ß-Methoxy-Ga,lGa-dimethyl-4-pregnen~20-on, F. 114 - 115°.

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196/Λ73

Beispiel iO

1 g 6a,16a-Diinethyl-4-pregnen-3ß-ol-20~on-3-p~toluolsulfonat
wird in IO ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit
0,5 g Natriummethylat versetzt. Man rührt über Nacht bei Itaumtemperatur, entfernt den größten Teil des Lösungsmittels, gibt Wasser und Aether zu und gewinnt aus der wässerigen Phase
3ß-Methoxy~6a,16a~dimethyl-4-pregnen-'20~on, F. 114 - 115°.

Beispiel 11

2 ml Dihydropyran werden zugegeben zu einer Lösung von i g
6a_>16a-Dimethyl-4-pregnen-3ß-ol-20-on in 15 ml absolutem Benzol Nach Zugabe von 0,4 g p-Toluolsulfonylchlorid läßt man 4 Tage bei Ilaunitemperatur stehen, wäscht nacheinader mit wässeriger
NatriumcarbonatlÖsung und mit V/asser, trocknet und dampft ein. Nach Chromatographie an neutralem AIgOo und Eluieren mit Hexan erhält man 3ß~(Tetrahydropyran~2-yloxy)—6a,lGa-dimethyl-4-pregnen~20-on.

Analog erhält man 3a-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-Ga,lGa-dimethyl~ 4~pregnen-20-on. ■

Beispiel 12

0,72 g 3ß~Methoxy~Ga_fi6a~dimethyl~4-pregnen-20-on-semicarbazon (erhältlich (hireh Reaktion von Ga,16a-I)iraethyl-progesteron mit Pyrrolidin iflf Methanol zum 3-Enamin, Ueborführung desselben in sein 20-Semiaarbazon, selektive Säurehydrolyse zu Ga,iGa-I)imethy 1-progesteron-20-scmicarbazon, Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol und Verathorung) werden in einem Gemisch aus 12 ml
Dioxan, G ml Wasser und 0,5 ml Brenztraubensäure 20 Minuten auf 95° erhitzt. Das jleaktionngemisch wird mit Wassor verdünnt uud

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I ab/473

mit Methylenchlorid extrahierte Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält 3ß-Mothoxy-6a,16adimothyl-4~pregnen-20-on; F. 114 - 115°.

Beispiel 13

Eine Lösung von 0,4 g 3ß-Acetoxy-Ga,16a-diinethyl-4~pregnen-20-on-20-tithylenketal (erhältlich durch Umsetzung von 6,16oc~Diraethyl-5-pregnen-3ß-ol~20-on mit Aethylenglykol zum Aethylenketal, Oxydation mit Cyclohexanon/Aluminium-isopropylat zu 6a,16a-Diinethyl-progesteron-20-äthylenketal (F.173-176°) , Reduktion mit NaBH. zu 6a,16a-Diinethyl-4-pregnen-3ß-ol-20~on-20-äthylen-ketal (F.151-152°) und Acetylierung) und 20 mg Oxalsäure in 30 ml Aethanol wird 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird mit wässeriger Ammoniaklösung neutralisiert, unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene 3ß-Acetoxy~6a,16a-dimethyl-4~pregnen-20-on wird augesaugt und aus Aceton umkristallisiert. F. 161 ~ 163 »

Beispiel 14

260 mg 6a,lGa-Dimethyl-20,20-ätIiylendioxy-4-pregnen~3ß-ol (erhältlich -durch Kotalisierung des Hydrochloride von 3-Pyrrolidino-6,16a-dimethyl~3,5-pregnadien-20-on mit Aethyleuglykol, alkalische spaltung zum 3-Keton und Reduktion mit NaBlI.) v/erden ziisamen mit 23 mg p-Toluolsulfousäure in 130 ml Methanol gelöst und 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird in 130 ml Wasser gegossen, mohr fach iiit Aether extrahiert, die Aetherextrakto mit V/asser gewaschen, über Notriunsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und schiclitehroinatographisch an Kiesolgel getrennt. Man erhält 3oc~ Methoxy-üa,lGa-dimothyl-4-pregüen-ro-on und 3ü~Mothoxy-üa,J Gadimethyl-4-pregnon-20-on, F. 114 - 115°,

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Claims

Patentansprüche

1/ lö-Mothylstcroide der allgemeinen Formel I

worin

eine veresterte oder verätherte Ifydroxygruppe und

F, Cl, Br, CIi₃ oder CF₃ bedeuten und worin gegebenenfalls in β(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann«

2. lG-Methylsteroide der allgemeinen Formeln Ia bis Ie,

3. Sß-Acetoxy-GoCjlGa-diraethyl-d-pregnon^O-on.

4. 3ß-Propionyloxy-6a, 1 Ga-diuiethyl-4-pregnen-2O-on.

5. 3ß-Triiaethylacetoxy~6a,16a-dimethyl~4-pregnen-20-on,

6. Sß-Cupronyloxy-GoCjiGcc-ditaethyl^-pregneu^O-on.

7. 3ß-tert,-üutylacetoxy~tfa,16a-diinethyl-4—pregnen-20-ou.

8. 3ß-Öiiantlioyloxy-<ia,iua-diwothyl-4-iiregneii~2ü-on,

9. 3a-Methoxy-Ga,i6a-dimethy 1-4-

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fyb/473

10. 3ß-Methoxy-6a_}lGa-dimetliyl-4-pregnen~20~on.

. 3a-Aethoxy-6a, i6a~dimetliyl-4-pregnen-20-otio

12ο 3ß-Aethoxy-Ga,16a-diniethyl-4-pi-egnen-20-oiio

14. 3ß-Cyclopcntyloxy-Ga,lGa--diiaethyl~4-pregnen-20-«ono

15. 3a-Tetrahydropyranyl-2-oxy-Ga,lGa-dimethyl-4-pregticn-2ü-oric

16. 3ß~Tetrahydropyranyl-2~oxy~Ga,lGa-dimethyl-4~'pregnen--20--on.

17. Verfahren zur Herstellung von lG-Methylsteroiden der allgemeinen Formel I

worin HO

eine veresterte oder veräthertc Hydroxygruppe und

P₁ Cl, Dr, CH₃ oder CF₃ bedeuten und worin gegebenenfalls in G(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Hydroxy—10-methylsteroid der allgemeinen Formel II

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. ORIGINAL INSPECTBD

worin

Il die angegebene Dedeutung hat und worin gegebenenfalls in •6(7)-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann,

oder ein in 3—stellung reaktionsfähig verestertes Derivat eines solchen 3~Iiydroxy-lö-inethyl-steroids mit einem veresternden bzw« veräthernden Mittel der allgemeinen Formel

ROH worin

R die angegebene Bedeutung hat

oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Verbindung behandelt oder daß man eine funktionell abgewandelte 20-Keto-Gruppe in einem sonst der Formel I entsprechenden Steroid solvolytisch in Freiheit setzt.

18· Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen llilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosieruugsform bringt.

19. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I nebeu mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff·

ORIGINAL

10982 7/1981

20. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,1 bis 50 mg einer Verbindung der Formel I neben mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Zusatzstoff,

ο Verfahren zur Erzielung einer gestagenen, ovulationshemmenden, cyclusbeeinflussenden, antiandrogonen, gonadotropinbeeinflussendeiiyantiöstrogenen und/oder Antifertilitäts-Wirkung in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.

109822/1981