DE1618712A1

DE1618712A1 - Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-nor-4-pregnan-derivaten

Info

Publication number: DE1618712A1
Application number: DE19671618712
Authority: DE
Inventors: Dr Juergen Harting; Dr Klaus Irmscher; Dr Hartmut Kieser; Dr Guenther Kraft; Dr Werner Mehrhof
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1967-06-12
Filing date: 1967-06-12
Publication date: 1971-01-21

Description

Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-nor-4-Pregnen-derivaten Es wurde gefunden, daß 16-Methylen-19-nor-4-Pregnen-derivate der allgemeinen Formel 1

OH 3 worin

1 Ri und R2 unabhängig vonein-

R2 ander freie-9 veresterte ode'i*

OH ver.ätherte Hydroxygruppen

2 bedeuteng

Ri

wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen aie egnen hormonellen Wirkungekomplex, wobei im einzelnen progestativeg schwangerschaftserhaltendeg antiöstrogene, ovulationehemmendeg gonadotropinbeeinflussende und Antifertilitäte-Wirkeamkeiten auftreten. Sie können dementsprechend ala Arzneimittel und auch als Zwiochenprodukte zur-Herstellung weiterer Arzneimittel verwenget werden. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-nor-4-pregnen-derivaten der* Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes in 17-Stellung substituiertes 16-Methylen-1 9-nor-progesteron der allgemeinen Formel II

worin

00

R2 R 2 die oben angegebene

OH 2 Bedeutung hat,

0

mit einem komplexen Metallhydrid oder mit Diboran in einem inerten Lösungsmittel reduziert oder daß man eine funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe in einem sonst der Formel I entsprechenden Steroid in üblicher Weise wie durch Solvolyse in Freiheit setzt, und/oder daß man gegebenenfalls In einer Verbindung der Formel.I (eine) veresterte Hydroxygruppe(n) verseift und/oder (eine) freie Hydroxygruppe(n) verestert und/oder verUthert.

In den Formeln I und II bedeuten die Reste R 1 und*R 2 freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, worin die Ester-bzw. Ätherreste vorzugsweise bis zu 18 O-Atome besitzen. Die 1 2 Reste R und R können gleich oder voneinander verschieden sein. Bevorzugte Esterreste sind solche." die sich von einer aubstituierten oder unaubstituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Carbonsäure ableiteng insbesondere das Pormiat, Aoetatg Propionat, Butyratg Valeriatg*

Trimethylacetatg Capronatg önanthat,'Gaprylat, Caprinat,

Laurat, Palmitatg 'Undecylenatg Oleat, Stearat, Hemioxalat,

Hemisuccinat, Benzoat-, Phenylacetat, 2-Phenylpropionat,

Hexahydrobenzoat, 2-Cyclopentylpropionat, 2-Cyclohexyl-

propionat, Ohloracetat, Pulfoacetat, Ferner sind das ent-

sprechende Phosphat und Sulfat sowie die Salze der genannten

sauren Ester, insbesondere die Natrium- und Ammoniumsalze,

zu nennen. Als Äther kommen in erster Linie die niederen

Alkyläther mit bis zu 4 C-Atomen, z. B. die Methoxy-,

Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und'n-Butoxyverbindungen.in

Frage, ferner die Trimethylsilyläther.

Bevorzugte Ausgangsstoffe der Formel II sind 16-Methylen-

17a-hydroxy-19-nor-progesteron, 16-Methylen-17a-aoetoxy-

19-nob-progesteron, 16-Methylen-17a-methoxy-19-nor-

progesteron und 16-Methylen-17a-äthoxy-19-nor-progesteron.

Das.16-Methylen-17a-acetoxy-19-nor-progesteron ist beispiel:s,-

weise auf folgendem Wege erhältlich: 3ß,17a-Diaoetoxy-16-

methylen-5-pregnen-20-on wird mit N-Bromacetamid in wässerig-

saurem Medium in 3ß.17a-Diacetoxy-5a-brom-6ß-hydroxy-16-

methylen-pregnan-20-on und dieses mit Nitrosylchlorid in das

zugehörige 6-Nitrit übergefUhrt. Durch Belichtung erhält

man daraus 5a-Brom-16-methylen-19-oximino-pregnan-3ß,6ß,17a#-

triol-20-on-3,17-diacetat, das mit Natriumnitrit in wässeri--

ger Essigsäure in ein Gemisch auf 5a-Brom-16-methylen-19,20-

dioxo-pregnan-3ß,6ß,17a-triol-3,17-diaoetat-6,19-laetol

und dem entsprechenden Lactolacetat umgewandelt wird.

Ohromsäure-Oxydation, partielle Verseifung in 3-Stellung und

erneute Ohromsäure-Oxydation führt zu:einem Gemisch aus-

5a-Brom#16-methy,len-pregnan-6ß,17a-diol-3,20-dion-17-acetat-

19-säure-6,19-lacton und 16-Methylen-4-Pregnen-6ß,17a-diol-3,20-dion-17-aoetat-19-säure-6,19-laet'ong das'mit Zinkstaub in Eisessig reduktiv decarboxyliert wird, wobei 16-Methylen-17a-acetoxy-19-nor-progesteron entsteht. Verseifung liefert 16-Methylen-17a-hydroxy-19-nor-progesteron. Die übrigen Ausgangsverbindungen der Formel II sind daraus durch Veresterung oder Verätherung herstellbar.

FUr die Reduktion der Verbindungen II geeignete komplexe Metallhydride sind vor allem Alkalimetall-borhydride und Alkalimetallaluminiumhydride, beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Lithiumaluminiumhydrid, ferner Alkalimetall--trialkoxy-borhydride und Alkalimetall-trialkoxy-aluminiumhydride wie' Natriumtrimethoxyborhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoiyaluminiumhydrid. Die Umsetzung erfolgt,in den für die einzelnen Hydride üblichen Lösungsmitteln. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äther wie Diäthyl- und Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Diokan; Kohlenwassierstoffe wie', Benzol oder Toluol; niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol; organische Basen wie Pyridin oder Kollidin; ferner Gemische dieser Lösungsmittel. Für Reduktionen mit Natriumborhydrid eignen sich als Lösungsmittel insbesondere niedere Alkohole und Pyridin sowie Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser.
Die Reduktion wird bei Temperaturen zwischen 00 und dem Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel, im allgemeinen zwischen #O und 600, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen-, je nach Temperatur und Ausgangsstoff, zwischen etwa.10 Minuten und etwa 8 Stunden, vorzugsweise zwischen 1/2 und 3 Stunden. Die Verbindungen der Formel I können vorteilhaft auch hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II mit Diboran in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das gebildete Addukt anschließend hydrolysiert. Als inerte Lösungsmittel sind hierfür insbesondere Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diglyme (Diäthylenglykoldimethyläther) geeignet. Die Umzetzung erfolgt vorzugsweise-bei Temperaturen zwischen 0 und 35 0 insbesondere bei Raumtemperatur. Sie ist in der Regel nach 1/2 bis 3 Stunden beendet. Das Diboran wird zweckmäßig aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid-Ätherat hergestellt. Die Hydrolyse des gebildeten Addukts erfolgt nach an sich bekannten Methoden z. B. mit Wasser, Säuren oder Wasserstoffperoxid in alkalischer Lösung. Hydrolysiert man in saurem Mediüm, so muß man die Bedingungen so wählen, daß eine Dehydratisierung unter Bildung der entsprechenden 2,4-Dien-bzw. 2,4,6-Trienverbindung vermieden-wird.
Bei diesen Reduktionsmethoden wird-im wesentlichen nur die Ketogruppe in 3-Stellung reduziert; die Ketog-ruppe in 20-Stellung,wird im allgemeinen erst unter kräftigeren Bedingungen angegriffen. Verwendet man 17a-AcyloDcysteroide der Formel II (R 9 = veresterte Hydroxygruppe) als Ausgangsmaterial, so wird die 17a-Acyloxygruppe in der Regel nicht angegriffen.
Man kann die Verbindungen I ferner durch Solvolyse, vorzugsweise Hydrolyseg der entsprechenden funktionellen 20-Ketoderivate erhalten. Bevorzugte Ketoderivate sind die Semiearbazone und die Äthylenketale. Die Semicarbazone sind in an sich bekannter Weise aus den Progesteronderivaten der Formel II erhältlich, in dem man zunächst deren 3-Ketogruppe als Enamin blockiert, hierauf mit Semicarbazid umsetzt, die 3-Ketogruppe mit verdünnter Säure wieder in Freiheit setzt und anschließend beispielsweise mit Natriumborhydrid reduziert. Die Äthylenketale sind z. B. durch Ketalisierung von entsprechenden 3ß-Hydroxy-5-pregnen-20-onen sowie nachfolgende Oppenauer-Oxydation und Reduktion in 3-Stellung zugänglich. Weitere geeignete funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel I sind andere Ketale, z. B. die Dimethyl-, Diäthyl-, Propylenketale, ferner Thioketale (Äthylen-, Propylen-, Dimethyl-, Diäthylthioketale), Hemithioketale (Äthylen-, Propylen-, Dimethyl-, Diäthylhemithioketale), Thioenoläther, Cyanhydrille, Oxime, Phenylhydrazone und Girard-Derivate (z. B. Girard-T-Derivate). Die Solvolyse der genannten 20-Ketoderivate erfolgt in äblicher, in der Literatur beschriebener Weise. Die Ketale werden vorzugsweise durch Behandeln mit verdünnten Säuren gespalten. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Perahlorsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfon-!% säure, Oxalsäure, Essigsäure sowie auch Lewis-Säuren wie Bortrifluorid-Ätherat. Üblicherweise verwendet man zusätzlieh ein inertes Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform oder Methylenehlorid oder Gemische dieser Lösungsmittel,' gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Igssigsäure kann gleichzeitig als Reagens und als Lösungsmittel dienen. Die Spaltung erfolgt bereits bei Raumtemperatur, jedoch kann man auch bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels arbeiten. Je nach den angewandten Bedingungen ist die Umsetzung nach einigen Minuten bis 24 Stunden beendet. Thioketale-und Thioenoläther werden zweckmäßig durch Behandeln mit Quecksilberchlorid/Cadmiumearbonat bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen,vorzugsweise in wässerigem Aceton, oder aber durch Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure gespalten, Hemithioketale durch die gleichen Säuren, mit Quecksilberchlorid oder mit Raney-Nickez. B. in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat. Auch Semiaarbazone, Oxime, Phenylhydrazone und Girard-T-Derivate können in saurem Medium gespalten werden, die Cyanhydrine dagegen mit Basen wie methanolischem Kaliummethylat oder Pyridin. Es ist auch möglich, die Spaltung in Gegenwart einer Carbonylverbindung vorzunehmen, die mit dem freigesetzten Reagenz ihrerseits unterBildung des entsprechenden Derivats reagiert. So werden die Semicarbazone besonders vorteilhaft durch Behandeln mit Brenztraubensäure in die freien Ketoverbindungen übergeführt. Man arbeitet etwa in wässerigem Dioxan oder wässeriger Es-sigsäure bei Raumtemperatur oder, zweckmäßiger, bei höheren Temperaturen bis zum-Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Aufarbeitung und die Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt in üblicher Weise durch Kristallisation und/oder Chromatographie und bietet keine Schwierigkeiten.
Verbindungen der-Formel I mit einer freien Hydroxygruppe in 3- und/oder 17-Stellung können, falls gewünscht, verestert oder veräthert werden. Als Veresterungsmittel sind alle diejenigen Säuren bzw. de,ren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben. Z. B. können die folgenden Säuren oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwändet worden: Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Palmitinsäure, Undecylensäure, Benzoesäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopeiityl-, Cyclohexyl-oder Arylessig- und -propionsäuren wie Phenylessig- oder Phenylpropionsäure, sowie Iialogenearbonsäuren wie Chloressigsäure, Äthersäuren oder heterocyclische Säuren wie Furanearbonsäure-(2) oder Nicotinsäure. Gegebenenfalls-kann man auch zur Herstellung wasserlöslicher Derivate mit Diearbonsäuren, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren, mit Sulfoessigsäure oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen: Oxalate, Succinate, Maleate oder die Säureadditionssailze, besonders die Hydrochloride, von Aminocarbonsäureestern, wie z. B. Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäureester. Die Verbindungen der Formel I, die eine veresterte Hydroxygruppe enthalten, schließen auch die Estersalze ein, z. B. die Natrium- und die gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalze der sauren Oxalate, Succinate, Phosphate und Sulfate. Zur Veresterung geeignete Derivate sind außer den freien Säuren beispielsweise ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene. FUr Umesterungsmethoden sind auch niedere Alkylester geeignet. Die Verätherung einer freien Hydroxygruppe in 3- und/oder 17-Stellung kann nach üblichen, in der Literatur beschriebenen Methoden zur Herstellung von Äthern erfolgen. Die Steroidkomponente kann bei der Verätherung in Form des freien Alkohols bzw. Diols oder in-Form eines reaktionsfähigen Esters bzw. Diesters eines solchen Alkohols bzw. tiols vorliegen. Das Verätherungsmittel kann ein Alkohol, ein Metallalkoholat, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkoholat oder ein reaktionsfähiger Ester eines solchen Alkohols sein. Typische reaktionsfähige Ester.sind die Halogenide wie Ohloride, Bromide oder Jodide, ferner die Schwefelsäureester oder Sulfonsäureester wie Dialkylsulfate, alkylschwefelsaure Salze, Methansulfonate oder p-Toluoleulfonate. Die Verätherung kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Als Kondensationsmittel können z. B. Alkali-'und Erdalkalimetallhydroxide und -oxide, vorzugsweise Bariumoxid, ferner Alkoholatbildner wie Alkalimetalle, Alkaliamide, metallorganische Verbindungen wie Lithivmmethyl dienen. Geeignete Kondensationsmittel sind auch Halogenionen-Akzeptoren wie Bleisalze oder Silberverbindungen, z. B. Silberoxid, -carbonat, -acetat, -nitrat,--pezehlorat oder -fluoroborat. Falle man von zwei Alkoholen ausgeht, setzt man zweckmäßig saure Katalysatoren bzw. Dehydratisierungsmittel zu, z. B. Schwefelsäure oder eines ihrer sau.#en Salze wie Kaliumhydrogensulfat oder organische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Borsäure oder Lewis-Säuren wie z. B. Eisen(III)-chlorid, Zinntetrachlorid oder Zinkchlorid. Auch Aluminiumoxid kann als Kondensationsmittel verwendet werden. Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchzuführen. Hierfür kommen Kohlenwassersto*ffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ferner Acetonitril, - Aceton, Nitromethan, oder auch flüssiger Ammoniak in Betracht. Falls man unter dehydratisierenden Bedingungen arbeitet, ist die Verwendung von Lösungsmitteln, mit deren Hilfe sich das bei der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernen läßt, beispielsweise Benzol oder Toluol, besonders geeignet. Die Alkoholatbildung kann man auch in flüssigem Ammoniak vornehmen, anschließend den Ammoniak entfernen und hierauf die Reaktion in Anwesenheit eines der genannten Lösungsmittel durchführen. Bei den vorstehenden Reaktionen vermeidet man zweckmäßig zu hohe pH-Werte, da sonst als Nebenreaktionen Umlagerungen, insbesondere am Ring D.'und Wasserabspaltung am Ring A eintreten können. So kann z. B. eine der Formel I entsprechende 3-Hydroxyverbindung (R freie OH-Gruppe) mit einem Al kohol mit 1 bis 6 C-Atomen umgesetzt werden. Als Alkohole sind geeignet: Methanol, Äthanol, n- und Isopropanol, n-, Iso- und tert.-Butanol sowie die verschiedenen isomeren Pentanole und Hexanole. Die Reaktionszeiten liegen etwa zwischen 15 Minuten und 24 Stunden. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch bis'zum Siedepunkt des verwendeten Alkohole erhitzt. Diese Reaktion.kann sowohl in An- als auch in Abwesenheit von Kondensationsmitteln durchgeführt werden. Bevorzugte Kondensationsmittel sind die obengenannten sauren Katalysatoren. Die Alkylierung einer 3-Hydroxyverbiüdung kann auch durch Umsetzung-mit dem entsprechenden Alkylhalogenid unter Halogenwasserstoffabspaltung erfolgen. Hierbei wird dem Reaktionsgemisch im allgemeinen eine alkalisch reagierende Substanz, vorzugsweise eine tertiäre Base wie Pyridin oder Triäthylamin, zugesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 150 - 250 0. Der entstehende Halogenwasserstoff wird durch die tertiäre Base gebunden. Es ist zweckmäßig, die entsprechenden Alkylbromide einzusetzen, da sie leichter als die Ohloride reagieren. Die Umsetzung mit Dialkylsulfaten beschränkt sich in.der Regel auf die Herstellung der Methyl- und Äthyläther, da Dimethyl- und Diäthy1sÜlfat wesentlich leichter zugänglich sind*als ihre höheren Homologen. Die Reaktion wird so durchgeführt, daß die Lösung der 3-Hydroxyverbindung mit Alkalien, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalihydrogencarbonaten, versetzt wird. Dann*wird das Reaktionsgemisch nach Zugabe etwa der berechneten Menge Dialkylsulfat geschüttelt.' Eine Erwärmung ist in allgemeinen nicht erforderlich. Die Reaktionszeiten liegen zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Benzol" Toluol, Cyclohexan oder Toluol. Es ist ferner möglich, statt der Dialkylsulfate die alkylschwefelsauren Salze einzusetzen. Diese Reaktion wird im allgemeinen durch Erhitzen am Räckfluß beschleunigt. Die Verätherung kann auch durch'Umsetzung mit Diazoalkanen erfolgen. Die Reaktion-findet in verdünnter Lösung schon in der Kälte und vorzugpweise unter dem Einfluß saurer Katalysatoren, insbesondere Fluorborsäure, statt und verläuft mit nahezu quantitativen Ausbeuten. Als Lösungsmittel für diese Reaktion-wird'Äther bevorzugt. Geeignet sind aber auch, Chloroform, Methylenehlorid, Aoeton oder andere inerte Lösungsmittel. Die 3-Alkyläther können-auch durch Umsetzung mit den den genannten Alkoholen entsprechenden Olefinen hergestellt werden. So erhält man z. B. den Isobutyläther durch Umsetzung der der Formel I entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen mit Iaobuten. Die Umsetzung erfolgt in polaren Lösungsmitteln, ,wie Chloroform oder Methylenehlorid, und in Gegenwart saurer Katalysatoren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Fluorborsäure. Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen mit einem Überschuß an flüssigem Isobuten in einem Druckge-fäß geschüttelt und dazu in üblicher Weise aufgearbeitet. Weiterhin können die der Formel I entsprechenden 3-Hydroxyverbindungen zunächst in an sich bekannter Weise in leicht spaltbare Ester, z. B. in Tosylate oder Mesylate, überführt werden. Man erhält die Tosylate oder Mesylate durch übliche Umsetzung der Hydroxyverbindung mit Tosylchlorid oder Mesylohlorid in Pyridin oder einer anderen tertiären Base, z. B. Triäthylamin. Die Umsetzung erfordert meistens ein mehrständiges Stehen bei Raumtemperatur. Ein so erhaltener Ester karift-dann mit einem Alkohol zu den gewünschten 3-Äthern der Formel I umgesetzt werden. Dabei wird das Reaktionsgemisch in der Regel längere Zeit (etwa 2 bis 30 Stunden) bis zum Siedepunkt erhitzt. Gelegentlich empfiehlt es sich, die Reaktion im Einschlußrohr vorzunehmen. Nach diesem Verfahren können sowohl 3a- als auch 3ß-Äther entstehen, da sich die Stellung der 3-Hydroxygruppe beim Umsatz der Ester mit dem Alkohol verändern kann (Waldensche Umkehr). Die vorstehend beschriebenen Methoden ermöglichen eine selektive Verätherung in 3-Stellung, während unter den genannten Bedingungen eine freie Hydroxygruppe in 17-Stellung in der Regel unverändert bleibt. Eine Verätherung einer sol chen Hydroxygruppe erfolgt zweckmäßig durch Umsetzung mit den entsprechenden Halogeniden oder Sulfonsäureestern, vorzugsweise mit den Jodiden, in Gegenwart von Silberverbindungen wie frisch gefälltem Silberoxid, Silberhydrozid oder Silbercarbonat. Geeignete Halogenide sind vor allem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und n-Butylohlorid, -bromid und -jodid, ferner Trimethylsilylchlorid. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuß des Halogenids bei Raum.temperatur oder etwas höherer Temperatur unter Rühren und verwendet ein inertes polares Lösungsmittel wie-Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Zugabe eines wasserbindänden Mittels, z. B. Magnesiumsulfat, ist zweckmäßig'. Zur Herstellung der Trimethylsilyläther kann man auch die Hydroxyverbindung mit N,N-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel wie Benzol oder Pyridin umset - zen. Selbstverständlich sind zur Verätherung der 17-Hydroxygruppe auch alle anderen an sich aus der Literatur für derartige Verätherungen.bekannten Methoden anwendbar. Unter diesen Bedingungen wird eine'gegebenenfalls im Molekül vorhandene Hydroxygruppe in 3-Stellung ebenfalls veräthert. Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Follmel I gegebenenfalls in 3- und/oder 17-Stellung vorhandene veresterte Hydroxygruppen in.Freiheit zu setzen. Die Verseifung erfolgt nach Methoden, wie sie aus der Literatur bekannt sind. Sie läßt sich -z. B. mit starken Alkalien wie einem Alkalihydroxid oder -carbonat, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumearbonat oder Kaliumearbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in wäßrigem Alkohol, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 30 und etwa 100 0 , durchführen. Vorzugsweise werden nach der Erfindung Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel Ia erhalten: I

OH

1 3 worin

4 3 4

IR R und R unabhängig vonein-

OH 2 ander OH, OCH 39 0C2 H 59

0A1kanoyl mit 1 - 3 C-Atomen

oder OSi(CH 3)3

Ia bedeuten.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können im Gemisch mit-üblichen Arzneimittelträge-rn, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z. B. anderen Steroiden, insbesondere in Zubereitungen für orale Applikation'in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stöffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Ölee Polyäthylenglyköleg Gelatine, M ilchzucker, Stärke, Nagnesiumstearat, Talk, Stearin, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale-Applikation eignen sich ferner Tabletten, Pillen oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Greme#se die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotisehen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind. Vorteilhaft verabreicht man die Verbindungen in einer Einzeldosierung von etwa 0,3 bis 200 mg. Beispiel 1 a) 2 g 16-Methylen-17«-acetoxy-19-nor-progesteron werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, 4 g Lithiumaluminiumtritert.-butoxyhydrid zugegeben und das Gemisch 90 Minuten bei 20 0 gerührt. Anschließend werden vorsichtig 400 ml Eiswasser und 50 ml in Schwefelsäure zugesetzt. Man extrahiert dreimal mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck bei 40 0 zur Trockne und kristallisiert das erhaltene 3ß-Hydroxy-16-'m - ethylen-17a-acetoxy-19-nor-4-0 pregnen-20-on aus Aceton um. F. 171 - 174 » Ausbeute 1,7 g. Analog erhält man aus 16-Methylen-17a-äthoxy-19-norlirogeste.ron das 3ß-Hydroxy-16-methylen-17a-äthoxy-19-nor-4-pregnen-20-on. b) 092 9 3ß-Hydroxy-16-methyleh-17a-acetoxY-19-nor-4-Pregnen-20-on werden in 10 ml Methanol gelöst. Man versetzt mit einer Lösung von 0,2 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser und kocht eine Stunde unter Stickstoff am Rückfluß. Die abgekühlte Lösung wird mit 15 %iger Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Entfernen des Chloroforms wird der.RUckstand aus Chloroform : Aceton 1:1 umkristallisiert. Man erhält 3ß,17a-Dihydroxy-16-methylen-19-nor-4-pregnen-20-on. c) 328 mg 3ß,17a-Dihydroxy-16-methylen-19-nor-4-pregnen-20-on werden mit 10 m 1 Acetanhydrid, 20 ml Eisessig und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach üblidher Aufarbeitung erhält man 16-Methylen-3ß,17a-diacetoxy-19-nor-4-pregnen-20-on.
d) 1 g 3ß,17a-Dihydroxy-16-methylen-1 9-nor-4-p.regnen wird in 50 ml absolutem Methanol gelöst, die Lösung mit 10Ö mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 30 Minuten gekocht. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 10 ml eingeengt, .mit 100 ml Wasser versetzt und nach lstündigem Stehen 0 bei 0 abfiltriert. Man erhält 3ß-Methoxy-16-methylen-17a-hydroxy-19-nor-4-pregnen.
e) 500 mg 3ß-Methoxy-16-.methylen-17a-hydroxy-19-nor-4-pregnen werden in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Dazu fUgt man 2,9 g Trimethylsilylchlorid, 195 g frisch hergestelltes Silberoxid und 2 g geglUhtes Natrium-0 sulfat. Diese Suspension wird 3 Stunden bei 25 im Dunkeln gerührt, anschließend abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 3ß-Methoxy-17«-trimethylsilyloxy-16-methylen-19-nor-4-pregnen. I Beispiel 2 0,72 9 3ß-Hydroxy-16-methylen-17a-acetoxy-19-nor-4-pregnen-20-on-20-semicarbazon (erhältlich durch Reaktion von 16-Methylen-17a-acetoxy-19-nor-progesteron mit Pyrrolidin in Methanol zum 3-Enamin, Überführung desselben in.se'in 20-Semicarbazon, selektive Säurehydrolyse zu 16-Methylen-17aacetoxy-19-nor-progesteron-20-semicarbazon und Reduktion.Mit Natriumborhydrid in Methanol) werden in einem Gemisch aus 12 ml Dioxan, 6 ml Wasser und 0,5 ml Brenztraubensäure 20 Minuten»auf 95 0 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft, der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.-Man erhält 3ß-Hydroxy-16-0 methylen-17a-acetoxy-19-nor-4-pregnen-20-on. F. 171 174 Beispiel 3 Die Lösung von 0,4 9 3ß-Hydroxy-16-methylen-17a-äthoxy-19-nor-4-Pregnen-20-on-20-äthylenketal (erhältlich durch Umsetzung von -3ß-Hydroxy-16-methylen-17a-äthoxy-19-no-r-5-pregnen-20-on mit Äthylenglykol, Oppenauer-Oxydation des rohen Ketals zu 16-Methylen-17a-äthoxy-19-nor-progesteron-20-äthylenketal und Reduktion mit Natriumborhydrid in Methanol) . und 20 mg Oxalsäure in 30 ml Äthanol wird 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird mit wässeriger Ammoniaklösung neutralisiert, unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene 3ß-Hydroxy-16-methylen-17a-äthoxy-19-nor-4-p regnen-20-on wird abgesaugt und aus Aoeton umkristallisiert. Beispiel 4 Die Lösung von 0,37 g 16-Methylen-17«-acetoxy-19-norprogesteron in einem Gemisch aus 5 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Methanol wird bei 0 0 mit 75e7 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 Stunde gibt man einige Tropfen Eisessig hinzu, engt unter vermindertem Druck auf ca. 5 ml ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden präparativ'an Kiesolgel getrennt. Man erhält 3ß-Hydroxy-0 16-methylen-17a-acetoxy-19-nor-4-pregnen-20-on. F. 171 - 174 Beispiel 5 Die Lösung von 1908 g 16-Methylen-17a-acetoxy-19-norprogesteron in 200 ml wasserfreiem Isopropanol wird mit 125 mg Natriumborhydrid 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird mehrmals mit Methylenehlorid ausgeschUttelt. Der eingedampfte Extrakt wird auf eine mit.Kieselgel beschichtete Glasplatte aufgetragen. Nach dreimaliger Entwicklung der Platte mit Chloroform/Petroläther/Aceton 4:4:1 wird die 3ß-Hydroxy-16-methylen-17a-acetoxy-19-nor-4-pregnen-20-on enthaltende Zone_ von der Platte entfernt und mit Chloroform/Methanol 1:1 extrahiert. Aus dem eingedampften Extrakt kristallisieren beim Anreiben mit Petroläther 0,4 g Reinprodukt vom F. 171 0 174 Beispiel 6 Die Lösung von 1,08 g 16-Methylen-17a-aoetoxy-19-norprogesteron in 10 ml wasser±reiem Pyridin wird mit 125 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach'6 Stunden wird mit 100 ml Wasser verdünnt und das ausgeschiedene Produkt'abgesaugt. Es wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und dUnnschichtehromatographisch gereinigt. Man erhält 0,3 9 3ß-Hydroxy-16-iuethylen-17a-acetoxy-19-nor-4-pregnen-20-on vom F. 171 - 0 174 Beispiel 7 Durch eine Lösung von 1,4 g 16-Methylen-17a-acetoxy-19-norprogesteron in 30 ml Diglyme wird 50 Minuten ein Strom von Diboran (hergestellt aus Natriumborhydrid und Bortrifluorid-Ätherat) bei Raumtemperatur eingeleitet. Das überschilssige Diboran wird mit Eiswasse.r zersetzt, dann wird das ReaktionsgemisQh mit 4 ml 15 %iger Natronlauge und unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten mit 3 ml.
30 %igem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach einer weiteren Stunde.wirä mit Äther verdünnt, der Ätherextrakt neutral gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton/Petroläther erhält man 0,6 g 3ß-H#droxy-16-methylen-17a-aoetoxy-19-nor-4-pregnen-20-on. F.-171 - 174'.

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-19-nor-4-pregnen-derivaten-der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes in 17-Stellung substituiertes 16-Methylen-19-nor-progesteron in an sich bekannter Weise mit einem komplexen Metallhydrid oder mit Diboran in einem inerten Lösungsmittel reduziert-oder daß man eine funktionell abgewandelte 20-Ketogruppe in einem sonst der Formel I entsprechenden Steroid in' üblicher Weise wie durch Solvolyse in Freiheit setzt und/oder daß man gewUnschtenfalls in einer Verbindung der Formel I (eine) veresterte Hydroxygruppe(n) verseift und/oder (eine) freie Hydroxygruppe(n) verestert und/oder veräthert.
2. Verbindungen der Formel I. 3. Verbindungen der Formel Ia. 4. 3ß917a-Dihydroxy-16-methylen-19-nor-4-pregnen-20-on. 5. 3ß-Hydröxy-16-methylen-17a-acetoxy-19-nor-4-pregnen-20-on. 6. 3ß-Hydroxy-16-methylen-17a-methoxy-19-nor-4-pregnen-20-on. 7. 3ß-Hydroxy-16-methylen-17a-äthoxy-19-nor-4-pregnen-20-on. 8. 3ß-Hydroxy-16-methylen-17a-trimethylsilyloxy-19-nor-4- pregnen-20-on. 9". 3ß-Aoetoxy-16-methylen-17a-hydroxy-19-nor-4-pregnen-20-on. 10. 3ß,17a-Diaoetoxy-16-methylen-19-nor-4-Pregnen-20-an. 11. 3ß-Aoetoxy-16-methylen-17a-methoxy-19-nor-4-Pregnen-20-on. 12. 3ß-Aoetoxy-16-methylen-17a-äthoxy-19-nor-4-pregnen-20-on. 13. 3ß-Aoetoxy-16-methylen-17a-trimethylsilyloxy-19-nor-4- pregnen-20-on. 14. 3ß-Methoxy-16-methylen-17a-hydroxy-19-nor-4-pregnen-20-on. 15. 3ß-Methoxy-16-methylen-17a-aoetoxy-19-nor-4-Pregnen-20-on.- 16. 3e,17a-Dimethoxy-16-methylen-19-nor-4-pregnen-20-on. 17. 3ß-Methoxy-16-methylen-17a-äthoxy-19-nor-4-Pregnen-20-on. 18. 3ß-Methoxy-16-methylen-17a-trimethyleilyloxy-19"»nor-4- pregnen-20-ozi.

19. 3ß-Äthoxy-16-methylen-17a-hydicoxy-19-nor-4-Pregnen-20-on. 20. 3ß-Äthoxy-16-Methylen-17a-acetoxy-19-nor-4-pregnen-20-on. 21. 3ß-Äthoxy-16-methylen-17a-methoxy-19-nor-4-Pregnen-20-on. 22. 3ß,17a-Diäthoxy-16-methylen-19-nor-4-pregnen-20-on. 23. 3ß-Äthoxy-16-methylen-17a-trimethylsilyloxy-19-nor-4-pregnen-20-on. 24. Pharmazeutische Zuberbitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger-und Zusatzstoffen. 25. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 0,3 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I neben üblichen-Träger- und Zusatzstoffen. 26. Verfahren zur Erzielung einer progestativen, schwangerschaftserhaltenden, anti-östrogenen, ovulationshemmendeng gonadotropinbeeinflussend en und/oder Antifertilitäts-.Wirkung In Lebewesen, dadurch gekennzeichnetg daß man eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I verabreicht.