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Verfahren zur Herstellung von neuen, ungesättigten
Halogensteroiden
Seit einiger Zeit haben halogenierte Steroide, die gegebenenfalls an verschiedenen Stellen des Moleküls Kohlenwasserstoffreste und funktionelle Gruppen enthalten können, erhöhte Bedeutung in der Humanmedizin erlangt.
Es wurde gefunden, dass bestimmte, in 4-und 6-Stellung ungesättigte 6-Halogen-3-keto-steroide interessante pharmakologische Wirkungen besitzen und dass diese Verbindungen gleichzeitig wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer therapeutisch wertvoller Steroide sind.
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genwasserstoff unter Aufspaltung der Oxidogruppe in das entsprechende Halogenhydroxysteroid umwandelt und letzteres durch Umsetzung mit einem üblichen Dehydratisierungsmittel in ein ungesättigtes 6-Halogen-3-ketosteroid der Formel II :
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und 6-Stellung ungesättigten- 3-ketosteroide durch Behandlung mit in 1, 2-Stellung dehydrierend wirkenden Mitteln in die entsprechenden, in 1, 2-Stellung eine weitere Doppelbindung enthaltenden Steroide umwandeln.
Die Aufspaltung der Oxidosteroide der Formel I mit Halogenwasserstoff führt man zweckmässigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durch. Als solches kann man z. B. Eisessig, Dioxan oder ein Gemisch von Eisessig und Dioxan, Tetrahydrofuran, einen tertiären Alkohol, wie z. B. tert.-Butanol, oder Chloroform verwenden.
Einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel werden dabei vorzugsweise geringe Mengen (etwa 5 Vol.
Wasser zugesetzt. Bei der Anlagerung des Halogenwasserstoffes bildet sich zunächst das entsprechende 68 -Halogen-7a-hydroxysteroid, das entweder isoliert und anschliessend einer Dehydratisierung unterworfen oder direkt in einer Reaktion in das 6-Halogen-6-dehydrosteroid umgewandelt werden kann. Als Dehydratisierungsmittel kann man z. B. eine Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig oder p-Toluolsulfonsäure in Benzol oder in einem andern inerten Kohlenwasserstoff verwenden. Zweckmässigerweise lässt man jedoch die zur Aufspaltung des Oxidosteroids verwendete Halogenwasserstoffsäure in höherer Konzentration oder während längerer Zeit (z.
B. bei Zimmertemperatur zwischen 24 h und 14 Tagen) einwirken, so dass. die Epoxydaufspaltung und die Wasserabspaltung in einer Reaktionsstufe erfolgen.
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durchzuführen, zweckmässigerweise durch Einwirkung von Bromwasserstoff in Eisessig.
Für die Einführung der 1. 2-Doppelbindung in die nach der Erfindung erhaltenen in 4- und 6-Stellung ungesättigten 6-Halogen-3-ketosteroide sind chemische und mikrobiologische Methoden geeignet. Als chemisches Dehydrierungsmittel kann man z. B. Selendioxyd verwenden. Dieses kann z. B. in einer Lö-
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dehydrierenden Steroid umgesetzt werden. Nach dem Kochen unter Rückfluss wird das ausgefallene Selen abgetrennt. Im Filtrat ist das gebildete 1, 2-Dehydrierungsprodukt enthalten. Ein anderes geeignetes 1, 2-Dehydrierungsmittel ist z. B. 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-p-benzochinon, das üblicherweise einige Stunden mit dem zu dehydrierenden Steroid am Rückfluss erhitzt wird.
Zur Einführung der 1, 2-Doppelbindung auf mikrobiologischem Wege können alle hiefür üblichen Mikroorganismen verwendet werden, vorzugsweise Bacillus sphaericus var. fusiformis und Corynebacterium simplex.
Die mikrobiologische Dehydrierung erfolgt zweckmässig bei Temperaturen von etwa 24 bis 400C.
Die erhaltenen l, 2-Dehydrierungsprodukte können aus dem Gärmedium durch Chloroformextraktion gewonnen werden. Nach üblicher Aufarbeitung werden die Substanzen in kristalliner Form isoliert.
Die nach der Erfindung erhaltenen Produkte können, soferne sie eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen, z. B. in 11-, 17- und bzw. oder 21-Stellung enthalten, nach üblichen, gegebenenfalls partiellen, Veresterungs- oder Umesterungsmethoden in Ester überführt werden. AlsVeresterungs-bzw. Umesterungsmittel können z. B. folgende Säuren bzw. deren zu Veresterungsreaktionen geeigneten Derivate verwendet werden : Essigsäure und ihre höheren Homologen, z. B. tert.-Butylessigsäure, Palmitinsäure, Undecy- lensäure, Bernsteinsäure und deren höhere Homologen, Halogencarbonsäuren, wie z. B. Chloressigsäure, Amino- oder Alkylaminocarbonsàuren. wie z. B. Diäthylaminoessigsäure, Tetrahydrophthalsäure, Aminodicarbonsäuren, wiez. B. Asparaginsäure.
Cyclopentylpropionsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.
Anderseits ist es möglich, die nach der Erfindung erhaltenen Produkte, die eine oder mehrere Acylgruppen, beispielsweise in 11-, 17-und bzw. oder 21-Stellung enthalten, durch Behandlung mit einem üblichen Verseifungsmittel, gegebenenfalls selektiv, in die entsprechenden Steroide mit freier Hydroxylgruppe umzuwandeln. Als Verseifungsmittel eignet sich z. B. eine wässerige Lösung von Nairiumhydro- genearbonat. Vorteilhaft arbeitet man bei diesen Umsetzungen unter Ausschluss von Sauerstoff.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 6cc, 7a-Oxidosteroide der Formel I können aus den entsprechenden in 4-und 6-Stellung ungesättigten Steroiden durch Behandlung mit einer Persäure hergestellt werden. Die dazu benötigten in 4-und 6-Stellung ungesättigten Steroide können aus den in 6, 7-Stellung gesättigten Verbindungen z. B. durch Behandlung mit Chloranil oder durch Einwirkung von N-Brom- - succinimid und anschliessender Bromwasserstoffabspaltung erhalten werden.
Die nach der Erfindung erhaltenen, in 4-und 6-Stellung bzw. in 1-, 4-und 6-Stellung ungesättigten 6-Halogen-3-ketosteroide sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden und können als Arzneimittel verwendet werden, wobei diejenigen Verbindungen, die eine 170'.'-OH- und eine 17ss-CO-CH OH- Gruppe enthalten, eine gesteigerte antiphlogistische und erhöhte Nebennierenrindenwirkung besitzen,
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während die Derivate mit einer 17-Acetylgruppe aussergewöhnlich stark progestativ und die Substanzen der Androstanreihe stark anabol bzw. androgen wirken.
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gemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses .
Rohprodukt wird nun in 16 ml Eisessig gelöst, mit 3, 2 g HBr in Eisessig (20%) versetzt und 1 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Auch dieses Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen, der Nieder-
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Eisessig und 27 ml Dioxan gelöst, mit 1, 3 ml 36, 5%iger Salzsäure versetzt und 10 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag
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men mit 8 ml Essigsäureanhydrid und 400 mg p-Toluolsulfonsäure 3 h auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus Methanol kristallisiert das 6-Chlor-6-dehydro-17a-acetoxy-progesteron.
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p-Toluolsulfonsäure über Nacht bei Zimmertemperatur geschüttelt.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit 1, 5 ml konz. Salzsäure und 100 ml Methanol 1 h unter Rückfluss gekocht. Der Rückstand wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen und nach dem Abkühlen mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aus Methanol kristallisiert das 6-Chlor-6-dehydro-17α- -hydroxy-progesteron-capronat.
Beispiel 3: a) 5g 6α,7α-Oxido-cortison-21-acetat(F.=267-269 C) werden in 100 ml Eisessig und 50 ml Dioxan gelöst und 48 h mit 2,4 ml konz. Salzsäure bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser ge-
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Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt, mit 0, 86 g Natriumbicarbonat in 10, 3 ml Wasser versetzt und 10 min unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Chloroform erschöpfend extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Einengen kristalii- Stickstoffatmosphäse zum Sieden erhitzt, mit 0,86 g Natriumbicarbonat in 10,3 ml Wasser versetzt und 10 erschöpfend siert E1cm1% min unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Chloroformc) Veresterung : 2, 5 g 6-Chlor-6-dehydrocortison werden in 56 ml abs. Dioxan gelöst, mit 0, 77 ml Chloracetylchlorid und 0,6 ml Pyridin versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser ge-
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umkri-Beispiel 7:5,4 g 6α7α-Oxideo-4-androsten-3,17-dion (F. = 210-2120C) werden in 270 ml Chloroform und 172 ml 8 ? oigem Chlorwasserstoff in Eisessig 48 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, der Auszug mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aus Methanol kristalli-
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6-androstadien-3, 17-dionBeispiel 12 : a) 5g 6-Chlor-6-dehydropropgesteron werden in 250 ml tert.-Butanol zusammen mit 1, 5 g Selendioxyd und 2, 5 ml Essigsäure zunächst 24 h, nach Zugabe von weiteren 1, 5 g Selendioxyd noch einmal 24 h unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, mit Chloroform verdünnt, vom ausgeschiedenen Selen abfiltriert und die Chloroformlauge nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung, Ammoniumhydrogensulfitlösung, verdünntem Ammoniak, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser ausgeschüttelt.
Nach dem Trocknen und
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6-bis-dehydroprogesteron,prednion-21-acetat überführen. F. = 185 - 1860Ci [Cl]D = +1840 (in Dioxan) : max = 227, 256, 294 mit, E lcm = 242, 238,231.
Beispiel 13 : a) 4, 8 g 6-Chlor-6-dehydro-hydrocortison-21-acetat werden mit 4,6 g 1,2-Dichlor-5,6-dicyan-p-chinon in 72 ml Dioxan 20 h unter Rückfluss gekocht und danach mit reichlich Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird mit 445 ml 10n-Natronlauge und Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand kristallisiert das 6-Chlor-6-dehydroprednisolon-21-acetat.
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b) Analog Beispiel 13a) lässt sich 6-Chlor-6-dehydrotestosteron-17-acetat zu 6-Chlor-1,6-bis-dehydrotestosteronacetat dehydrieren. c) Analog Beispiel 13a) wird 6-Chlor-6-dehydro-17a-methyl-testosteron-17-acetat zu 6-Chlor-l, 6- -bis-dehydro-17α-methyl-testosteronacetat dehydriert.
Beispiel 14 : 5 g 6 < x, 7cc-Oxido-cortisonacetat werden in 100 ml Eisessig und 50 ml Dioxan gelöst, mit 1 ml Wasser und 4, 0 ml 48% Bromwasserstoff versetzt und 48 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wird das Gemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag von 6-Brom-6-dehydro- cortison-21-acetat abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. F. = 1260C ;
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DBeispel 15:2 g 6α,6α-Oxido-progesteron werden in 25 ml Eisessig gelöst und zusammen mit 5 g Bromwasserstoff in Eisessig (20%) 1 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das 6-Brom-6-dehydroprogesteron lässt sich durch Umkristallisieren aus Methanol reinigen.
Unter analogen Bedingungen, bei gelegentlicher Verwendung grösserer Mengen Eisessig als Lösungs-
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Zu einer auf -600C gekühlten Lösung von 10 g 6α,7α-Epoxycortison-21-acetat in 260 ml abs.
Chloroform werden 100 ml einer ebenfalls auf-60 C gekühlten Lösung von 35 g Holz in TetrahydrofuranChloroform (2 : 1) hinzugegeben und anschliessend 65 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach. wird das Reaktionsgemisch in Natriumbicarbonatlösung (ges. ) eingegossen, mit Essigester ausgeschüttelt und wie üblich aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt von 6ss-Fluor-7α-hydroxycortison-21-acetat wird ohne Isolierung aus der Reaktionslösung in die'nachfolgende Dehydratisierung eingesetzt.
In analoger Weise werden die übrigen, zur Darstellung der unter 16b)-16i) genannten 6-Fluor-6- -dehydrosteroide benötigten 6ss-Fluor-7α-hydroxysteroide hergestellt.
B : Dehydratisierung der 6ss-Fluor-7α-hydroxysteroide. a) 1, 9 g 6ss-Fluor-7α-hydroxycortison-21-acetat werden in 25 ml Eisessig gelöst und zusammen mit 5 g Bromwasserstoff-Eisessig l h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, das Kristallisat abgesaugt, gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Das reine 6-Fluor-6-dehydrocortison-21-acetat schmilzt bei 230-2320C ; E1% bei 280 m#=537;[α]D = +1950 (in Dioxan).
1 g 6-Fluor-6-dehydrocortison-21-acetat werden in 70 ml Methanol gelöst und mit 0, 2 g Natriumhydrogencarbonat und 2, 15 ml Wasser 10 min unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsge- misch wird in Wasser eingegossen und anschliessend mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Nach dem Eindampfen kristallisiert das 6-Fluor-6-dehydrocortison aus. F. = 215'- 2170C ; ^ max = 280 mJl ; E 1 % = 660 ; [et] D = +186, 60 (in Dioxan). b) 1, 4 g 6ss-Fluor-7α-hydroxyprogesteron werden zusammen mit 700 mg p-Toluolsulfonsäure in 70 ml abs. Toluol 60 min unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt.
Aus Aceton kristallisiert das 6-Fluor-6-dehydroprogesteron mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 2090C ; Xmax = 283 mg ; E"= 642. c) Analog Beispiel 16 B, b) lässt sich das 6-Fluor-6-dehydro-17α-actoxyprogesteron gewinnen. F. = 235-2360C ; Xmax'283 mli ; E 1% = 651;[α]D=-65,70 (in Dioxan).
Analog Beispiel 16 B, a) lassen sich die folgenden Verbindungen darstellen, die durch Behandlung mit Natriumhydrogencarbonat verseift werden können :
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;-42,6 (in Dioxan). e) 6-Fluor-6-dehydro-17α-äthinyl-testosteron; F. = 242-245 C;#max=283 m#;E1%= 475. f) 6-Fluor-6-dehydro-Reichsteins-Substanz-S-21-acetat; F. = 197-200 C; #max=m#; E1%=
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et] p+1110 (in Dioxan).
Beispiel 17 : a) 5 g 6-Fluor-6-dehydrocortison-21-acetat werden mit 250 ml tert.-Butanol, 3 g Selendioxyd und 2, 5 ml Essigsäure 48 h unter Rückfluss gekocht. Das ausgefallene Selen wird abgesaugt und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Nach Filtration über Silicagel erhält man 6-Fluor-6-dehydro-
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prednison-21-acetat.+280 (in Dioxan).
Durch Verseifung erhält man 6-Fluor-6-dehydro-prednisolon ; F. 213-2160C ; Xmax = 224, 255, 295 mu.
PATENTANSPRÜCHE :
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gekenn-einem Dehydratisierungsmittel in ein ungesättigtes 6-Halogen-3-ketosteroid der Formel II :
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worin R, R, X und Z die oben angegebene Bedeutung haben und Hal=F, Cl oder Br bedeutet, überführt und gegebenenfalls in dem so hergestellten 6-Halogen-3-ketosteroid durch Behandlung mit einem chemischen oder mikrobiologischen l, 2-Dehydrierungsmittel, wie Selendioxyd oder 2, 3-Dichlor-5, 6- - dicyan-p-benzochinon bzw.
Bacillus sphaericus var. fusiformis oder Corynebacterium simplex, eine 1, 2-Doppelbindung einführt und bzw. oder die in 11-, 17-und 21-Stellung vorhandenen Hydroxylgruppen durch Einwirkung einer aliphatischen, araliphatischen oder hydroaromatischen Carbonsäure mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen im Molekül, die gegebenenfalls durch Halogen oder Aminogruppen substituiert sein kann bzw. einer anorganischen Säure, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, oder deren reaktionsfähigen Derivaten in eine Estergruppe überführt.