AT211965B - Verfahren zur Herstellung von in 1- und/oder 4- Stellung ungesättigten Verbindungen der Steroidreihe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von in 1- und/oder 4- Stellung ungesättigten Verbindungen der Steroidreihe 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von 3-Oxo-dehydroverbindungen der Cyclo-   pentanopolyhydrophenanthrenreihe,   welche eine Doppelbindung in der   1 : 2- und/oder 4 :   5-Stellung enthalten, und von funktionellen Derivaten derselben. Diese Verbindungen sind von grosser Wichtigkeit, da sie, zusätzlich zu ihrem ursprünglichen Charakter als Steroidhormone, Substanzen von hoher biologischer 
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   B. 1-Dehydrocortison, 1-Dehydro-hydrocortison, 1-Dehydro-aldesteronz. B. A -Androstadien-3-on-17-on oder-17-ol.    



   Die bisher bekannten Verfahren zur Einführung einer Doppelbindung in die 1, 2- und/oder 4, 5Stellungen von Steroiden bestehen entweder in der Einführung von Halogenatomen in die 2-und/oder 4-Stellungen mit nachfolgender Abspaltung von Halogenwasserstoff oder in der direkten biochemischen Dehydrierung von Verbindungen, die in den genannten Stellungen zumindest teilweise gesättigt sind. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die Herstellung der genannten Dehydroverbindungen in einfacher Weise, wobei 3-Oxoverbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, welche in mindestens einer der zur 3-Oxogruppe in a-Stellung befindlichen Stellungen gesättigt sind, mit einer eine dehydrierende Wirkung besitzenden Selenverbindung behandelt werden. In dieser Weise können die 
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    4-3-KetoverbindungenAl-3-Ketone   verwendet werden können. Die Menge der für die Dehydrierung verwendeten Selenverbindung wird der Zahl der einzuführenden Doppelbindungen angepasst, wobei für jede Doppelbindung etwas mehr als ein Äquivalent Se02 verwendet wird. 



     Die Ausgangssubstanzen können einebeliebige sterische Konfiguration   besitzen und auch alsRacemate auftreten ; sie können den 3-Ketonen von Verbindungen der Cholestan-, Spirostan-, Furostan-, Cholan-, 
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 als Ausgangsprodukte verwendet werden. Sie können gesättigt sein oder Doppelbindungen enthalten, z. B.   inder 1- oder4-Stellung,   und auch in der 5-, 6-, 7-, 8-, 9:11-, 11-, 14-, 16- oder 17-Stellung, und können weitere Substituenten   enthaiten,   wie freie oder funktionell umgewandelte Oxy-, Oxo-, Oxymethyl-, Formyl-, Karboxyl- oder Oxalylgruppen, Alkyl-, z. B. Methylgruppen, Epoxygruppen, oder Halogenatome,   z. B.   in der 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19-, 20oder 21-Stellung.

   Besonders wichtige Ausgangssubstanzen sind Progesteron,   11-Dehydroprogesteron,   11-, 12-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18- oder 19-Oxyprogesteron, 11-Desoxycorticosteron, Cortison, Hydrocortison, 
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 Derivate, welche in   4- oder 1- oder 4- und   6-Stellung ungesättigt sind, wie   z. B.

   A4¯3-0xo-178-oxy-   - androstene, welche in   2-und/oder   in 17-Stellung Alkyl-, wie Methyl-,   Äthyl- oder   Äthinylgruppen und/oder in 9a-Stellung Halogenatome, wie insbesondere Fluoratome, aufweisen ; weiters   A*'-3, 17-Dioxo-     -androstadien, #4,6-3-Oxo-178-oxy-androstadien und #4,6-3-Oxo-178-oxy-17&alpha;-methylandrostadien   und schliesslich funktionelle Derivate der verschiedenen vorgenannten Verbindungen, die eine freie Oxogruppe in 3-Stellung enthalten. In den Ausgangssubstanzen können die funktionell umgewandelten Oxygruppen   z. B.   eine Hydroxylgruppe sein, die verestert ist mit einer aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure,   z.

   B.   mit   Essigsäure, Trimethylessigsäure,   Benzoesäure oder Furancarbonsäure, oder eine verätherte Hydroxylgruppe, z. B. die Tetrahydropyranyloxy-,   Benzyloxy-oder Triphenyl-   methoxygruppe. Funktionell umgewandelte Oxogruppen sind vorteilhafterweise ketalisierte Oxogruppen, die insbesondere von einem zweiwertigen Alkohol abgeleitet sind, wie Äthylendioxygruppen. 



   Als Selenverbindungen mit dehydrierender Wirkung kommen vor allem Selendioxyd, z. B. in sublimierter Form, und selenige Säure in Betracht. Die erfindungsgemässe Dehydrierung kann in einem wässerigen oder nicht wässerigen organischen Lösungsmittel und in einem offenen oder geschlossenen Gefäss durchgeführt werden. Vorzugsweise findet die Reaktion in Gegenwart von tertiären Alkoholen, wie tert. Butanol oder tert. Amylalkohol, statt.

   Als Lösungsmittel können auch die folgenden, insbesondere in Mischung mit den genannten Alkoholen verwendet werden : Dioxan, Eisessig, Essigsäureanhydrid, Methanol, Äthanol, Isopropanol, mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol, Benzol, Toluol, Hexan, Äthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Cellosolve (Monoäther des Äthylenglykol), Kohlenstofftetrachlorid, Anisol, Pyridin, Äthylacetat, Acetonitril und Mischungen dieser Lösungsmittel. 



   Die Reaktion wird durch die Anwesenheit einer anorganischen oder organischen   Säure, vorzugsweise   einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure, beschleunigt. Die organische Säure, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, kann in manchen Fällen gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer dienen. Wenn die Reaktion in Gegenwart von Wasser und eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels,   z. B.   eines Alkohols, erfolgt, ist der Zusatz einer andern Säure als der als Dehydrierungsmittel dienenden selenigen Säure   für   die Beschleunigung der Reaktion nicht unbedingt notwendig. 



   Es ist von Vorteil, ein geeignetes Lösungsmittel oder eine Lösungsmittelmischung auszuwählen und die zu dehydrierende Verbindung, wenn gewünscht, unter Druck zu erhitzen oder sie mit dem Dehydrierungsmittel unter Rückfluss zu erwärmen. Für die Einführung einer Doppelbindung wird im all- 

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 gemeinen die berechnete Menge der Selenverbindung oder ein gewisser Überschuss derselben verwendet. 



   Ein Überschuss des Dehydrierungsmittels, z. B. Selendioxyd, kann nach der Reaktion   z. B.   mit Hilfe von
Bleiacetat, Schwefeldioxyd oder andern Reduktionsmitteln entfernt werden. Nach Vollendung der Reaktion wird die das gebildete Selen enthaltende Mischung filtriert und das Reaktionsprodukt aus dem Filtrat in i an sich bekannter Weise isoliert. Die Entfernung des Selens und der Selenderivate erfolgt nach an sich bekannten Methoden. 



   Bei der erfindungsgemäss durchgeführten Reaktion können auch ausser den Dehydroverbindungen zu- sätzlich   Al, 4¯3-0xo-Selensteroide   gebildet werden. Bei Ausgehen von z. B. Methyl-testosteron, Testo- steron und Hydrocortison wurden biologisch aktive Mono-Selenverbindungen gebildet, welche durch ) thermische Spaltung in die   1, 4-Bisdehydroderivate übergeführt   werden können. 



   Die weitere Reinigung der Reaktionsprodukte kann insbesondere durch Chromatographie, z. B. über
Aluminiumoxyd oder Silicagel, durch Verteilungsverfahren,   z. B.   nach der Gegenstrommethode, oder durch Trennung mittels Girard's Reagenzien, wie Trimethylammonium- oder Pyridin-Essigsäurehydrazid, durchgeführt werden. Anschliessend an die Reinigung oder an deren Stelle können die Produkte aus orgai nischen oder wässerigen organischen Lösungsmitteln umkristallisiert werden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Temperaturen in OC angegeben sind.   Beispiel l : l   g Cortisonacetat und 400 mg Selendioxyd werden mit 1 cm3 Essigsäureanhydrid und 50 cm3 tert. Butanol bedeckt. Die Mischung wird während 48 Stunden unter Ausschluss von Feuchtig- keit unter Rückfluss gekocht und hierauf von dem ausgefällten Selen abdekantiert. Das Selen wird mit einer geringen Menge Aceton gewaschen und die vereinigten Lösungen werden nach Zusatz von Alkohol zur Trockne eingedampft. Der braune Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit verdünnter
Kaliumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird über
27 g Silicagel chromatographiert ; anschliessend wird nacheinander mit Chloroform, Mischungen aus 
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 wird in Aceton gelöst und die Lösung mit einer geringen Menge Aktivkohle behandelt. Aus den eingedampften Lösungen kristallisiert nach Zusatz einer kleinen Menge Äther oder Isopropyläther 1-Dehydrocortisonacetat aus, welches sich bei der   Papierehromatographie   in dem System Propylenglykol-Toluol als einheitliches Produkt erweist und bei 226 - 2320 (Zers. ) schmilzt. 



   Durch Umsetzung von 1 g   Allo-4, 5-dihydrocortisonacetat   mit 800 mg Selendioxyd in gleicher Weise wird bei der Aufarbeitung in der oben beschriebenen Art 1-Dehydrocortisonacetat mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 2320 (Zers. ) erhalten. 



     Beispiel 2 : Ig 3, ll, 20-Trioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan   und   800 mg Selendioxyd werden   in einer Mischung von 1   cm   Essigsäureanhydrid und 50   cm   Butanol während 48 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet und gereinigt, wobei 1-Dehydrocortisonacetat mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 2320 (Zers. ) erhalten wird. 



     Beispiel 3 : 1 g   Cortexonacetat und 400 mg Selendioxyd werden mit 1   cm3   Essigsäureanhydrid und 50 cm3 tert. Butanol überdeckt. Die Mischung wird unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss während 48 Stunden gekocht und dann das ausgefällte Selen abgetrennt. Das Selen wird mit Aceton gewaschen und die vereinigten Lösungen werden nach Zusatz von Alkohol im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit verdünnter Kaliumkarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird dann über 30 g Aluminiumoxyd chromatographiert und die Eluierung nacheinander mit Benzol, Äther und Aceton durchgeführt.

   Aus dem durch Eindampfen des Äthereluates erhaltenen Rückstand kann durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Isopropyläther reines   1-Dehydrocortexonacetat   (Fp. =   203-206 )   erhalten werden. 



   Beispiel 4 : 1   g 3, ll, 20-Trioxo-17 < x-oxy-21-acetoxy-allopregnan   und 800 mg Selendioxyd werden mit 50   cm3   Butanol vermischt. Die Suspension wird 48 Stunden unter Rückfluss gekocht, wonach die Lösung von dem ausgefällten Selen abdekantiert, das Selen mit Aceton gewaschen und die Lösungsmittelmischung im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit frisch bereiteter   Ammoniumsulfidlösung, verdünnter   Kaliumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Isopropylalkohol gelöst und abgekühlt. Beim Stehenlassen der Lösung kristallisieren 650 mg 1-Dehydrocortisonacetat aus.

   Die Kristalle schmelzen bei   200    und in der Schmelze bilden sich dann Nadeln oder Prismen, die erst bei 2300 ganz durchschmelzen. Das Rohprodukt wird durch Behandlung seiner Lösung in Aceton mit einer kleinen Menge Aktivkohle gereinigt, worauf das Produkt aus Aceton oder einer Mischung Aceton-Isopropyläther umkristallisiert wird. In dieser Weise wird reines 1-Dehydrocortisonacetat erhalten, das 

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 bei   226 - 2320 schmilzt   und eine   spezifische Drehung [cx] D   =   +186    in Dioxan aufweist. Aus den Mutterlaugen können durch Chromatographie über Silicagel, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, weitere Anteile an reinem 1-Dehydrocortisonacetat gewonnen werden. 



   Wird die freie 21-Oxyverbindung als Ausgangsmaterial verwendet, erhält man 1-Dehydrocortison mit Fp. =   231 - 2340   und [a]D = + 1690 in Dioxan. 



   Beispiel 5   : 1 gA -3-Oxo-17cc-acetoxy-androstan   (Testosteronacetat) und 500 mg Selendioxyd werden mit 50 cm Butanol überdeckt. Die Suspension wird 48 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, die Lösung von dem   ausgefällten Selen ab dekantiert,   das Selen mit Aceton gewaschen, und die vereinigten Lösungen werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit einer frisch bereiteten Ammoniumsulfidlösung, Wasser, verdünnter Kaliumkarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird dann über Aluminiumoxyd chromato- graphiert.

   Die durch Eindampfen der Benzol-,   Benzol-Äther-und Äthereluate   erhaltenen Rückstände ergeben nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Pentan Nadeln von   Al, 4-3-Oxo-     - 17B-acetoxß-androstadien (l-Dehydrotestosteronacetat),   Fp.   =151-152 .   



   Beispiel   6 : 1   g 3,   20-Dioxo-llss,17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan   und 800 mg Selendioxyd werden in 50   cm*   tert. Butanol während 48 Stunden unter   Rückfluss   gekocht. Das Lösungsmittel wird dann von dem   ausgefällten Selen abdekantiert, das   Selen mit Aceton gewaschen und   die Lösungsmittelmischung   im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Äthylacetatlösung mit frisch bereiteter   Ammoniumsulfidlösung,   verdünnter Kaliumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, hierauf getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Isopropylalkohol gelöst und abgekühlt. Beim Stehenlassen der Lösung kristallisieren 600 mg   1-Dehydro-hydrocortisonacetat   aus.

   Das Rohprodukt wird durch Behandeln seiner   Acetonlösung   mit einer kleinen Menge Aktivkohle gereinigt und das Produkt hierauf aus Aceton oder einer Mischung von Aceton und Isopropyläther umkristallisiert. In dieser Weise erhält man reines 1-Dehydro-hydrocortisonacetat, Fp. =   238 - 2410.   Aus den Mutterlaugen können durch Chromatographie über Silicagel in der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise weitere Mengen von reinem 1-Dehydro-hydrocortisonacetat gewonnen werden. 



   Beispiel 7 :   1 g 3, 20-Dioxo-9a-fIuor-11B, 17a-dioxy-21-acetoxy-allopregnan und 800 mg Selen-   dioxyd werden mit 50   cm*   tert. Butanol überdeckt. Die Suspension wird während 48 Stunden unter Rückfluss gekocht und nach Abkühlen von dem ausgefällten Selen abdekantiert. Das Selen wird mit Aceton gewaschen, worauf die vereinigten Lösungen im Vakuum eingedampft werden. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit frisch bereiteter   Ammoniumsulfidlösung,   Wasser, verdünnter Kaliumkarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen, hierauf getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird dann über Silicagel chromatographiert.

   Die Rückstände der eingedampften Benzol-,   Benzol-Äther- und   Äthereluate ergeben nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Pentan Kristalle von   1-Dehydro-9a-fluor-hydrocortisonacetat,   Fp. = 2390. 



     Beispiel 8 : Ig 9a-Fluor-hydrocortIsonacetat   und 500 mg Selendioxyd werden in 50   cms tert.   



  Butanol während 48 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet und gereinigt, wobei man   1-Dehydro-9a-fIuor-hydrocortisonacetat,   Fp. = 2390, erhält. 



   Beispiel 9 : 1 g 3, 20-Dioxo-9,   1lB-oxydo-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan   und 800 mg Selendioxyd werden in 50 cm3 tert. Butanol während 48 Stunden unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss gekocht. Die Lösung wird dann von dem ausgefällten Selen getrennt, das Selen mit Aceton gewaschen und die vereinigten Lösungen werden nach Zusatz von Alkohol im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit verdünnter Kaliumkarbonatlösung, Wasser, einer frisch bereiteten Ammoniumsulfidlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingedampft.

   Der Rückstand wird dann über 30 g Aluminiumoxyd chromatographiert, unter aufeinanderfolgender Verwendung von Benzol, Äther und Aceton eluiert ; aus den durch Eindampfen der Benzol-und 
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   Al'"'-3, 20-Dioxo-9, llss-oxydo-17a-oxy-21-acetQxy-pregnadien-21-acetoxy-pregnen.   



   Beispiel 10 : 100 mg Aldosteron-21-monoacetat und 50 mg Selendioxyd werden in 5 cm3 But anol während 48 Stunden unter   Rückfluss   gekocht. Nach Abkühlen der Mischung wird die Lösung von dem ausgefallenen Selen abdekantiert, das Selen mit Aceton gewaschen und die vereinigten Lösungen werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst,   die Äthylacetaüosung   mit einer frisch bereiteten   Ammoniumsulfidlösung,   Wasser, verdünnter eiskalter Kaliumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft.

   Aus dem Rückstand erhält man   1-Dehydro-aldosteron-   - 21-monoacetat durch Chromatographieren über   Silicagel   und Kristallisieren aus einer Mischung von Aceton und   Isopropyläther.   Fp. =   182.-185 .   

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      : Ig ll < x, 17 < x-Dioxy-progesteronBei s pie 1 15 : Eine Suspension von 1 g Cortison   und 450 mg Selendioxyd in 50   cm3 tert. Butanol   wird unter Stickstoff während 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Weiterverarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt wie in Beispiel 12 beschrieben.

   Der erhaltene braune Rückstand wird über Silicagel 
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 aus   17a-Oxy-cortexon-21-acetat,   das 1-Dehydrocortison-21-trimethylacetat vom Fp. = 274 - 2780 aus Cortison-trimethylacetat und das   1-Dehydrocortison-21-acetat   vom Fp.   = 226 - 2320 aus/ :,. 1-3, 11,   20-Tri-   oxo-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan.   
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 und 0, 7 g Selendioxyd in 30   cm3 ten.   Amylalkohol und 0,2 cm3 Eisessig wird während 36 Stunden unter Stickstoff und   Rückfluss   erhitzt. Die Weiterverarbeitung der Reaktionsmischung wird z. B. gemäss Beispiel 12 ausgeführt. Der nach Eindampfen gewonnene Rückstand wird mit Aluminiumoxyd chromatographiert.

   Aus den eingedampften   Benzol- und Benzol-Äthereluaten   erhält man das   A-3, 11, 20-Trioxo-9a-fluor-   
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 gleichen Bedingungen zum   A-3, 20-Dioxo-9a-chlor-llss, 17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien (1-De-     hydro-9a-chlor-cortisolacetat)   dehydriert werden. 
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 einigen Minuten wird etwas   Natriumsulfitlösung   zugesetzt, bis Entfärbung eintritt, und eine grössere Menge Wasser, worauf die Mischung mit Chloroform-Äther   (1 : 3) extrahiert   und mit eiskalter Sodalösung und Wasser gewaschen wird. Nach Eindampfen der getrockneten Chloroform-Ätherlösung im Vakuum erhält man   das 3,20-Dioxo-9&alpha;-brom-11ss,17&alpha;-dioxy-21-acertoxy-allopreguan.   



   Eine Lösung von 1, 1 g des erhaltenen Bromhydrins in 20 cm3 wasserfreiem Pyridin wird im Dunkeln zusammen mit 1, 5 g frisch gefälltem und getrocknetem Silberoxyd während 24 Stunden geschüttelt. 



  Dann wird das Silberoxyd abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Nachacetylierung in 10 cm3 Pyridin und   0. 5 cm3 Acetanhydrid   gelöst und während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Mischung in kalte, verdünnte Schwefelsäure eingegossen, das ausgefallene Reaktionsprodukt in Chloroform-Äther (1 : 3) aufgenommen und der Extrakt mit verdünnter Schwefelsäure,   Natriumbikarbonatlösung und Wasser   gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen der Chloroform-Ätherlösung im Vakuum erhält man das   3,20-Dioxo-9,11ss-oxydo-17&alpha;-oxy-21-acetoxy-   - allopregnan. 



   Die obige Oxydoverbindung   (1   g) wird in 100 cm'Dioxan gelöst, mit 25 cm3   2, 5n   Salzsäure gemischt und dann während einer Stunde bei 200 stehengelassen. Hierauf wird Wasser zugesetzt und das Ganze mit Chloroform-Äther (1 : 3) extrahiert. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man   3,20-Dioxo-9&alpha;-chlor-11ss,17&alpha;-dioxy-21-acetoxy-allopreguan.   



   Bei Umwandlung der obigen Oxydoverbindungen mit Fluorwasserstoffsäure an Stelle von Chlorwasserstoffsäure wird bei analogem Vorgehen das   3,20-Dioxo-9&alpha;-fluor-11ss,17&alpha;-dioxy-21-acetoxy-   - allopregnan erhalten. Durch Oxydation der beiden Halogenhydrine mit Chromsäure in Eisessig wird das 
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    11, 20-Trioxo-9a-fluor-17a-oxy-- 21-acetoxy-allopregnan   erhalten. 



   Beispiel 17 : Eine Lösung von 1 g   3,20-Dioxo-9&alpha;-chlor-11ss,17&alpha;-dioxy-21-acetoxy-pregnan   in 40   cm*   tert. Amylalkohol wird mit 0, 7 g Selendioxyd und   0, 25 cm3 Eisessig   unter Stickstoff während 40 Stunden unter   Rückfluss   zum Sieden gebracht. Die Weiterbearbeitung der Reaktionsmischung erfolgt z. B. gemäss Beispiel 12.

   Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird über Aluminiumoxyd chromatographiert und die Benzol- und Benzol-Äthereluate eingedampft, wobei   A-3, 20-Dioxo-   
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    9 < x-chlor-llss, 17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien (l-DehydK'-9K-chlor-cortisolacetat)#1,4-3,   11,   20-Trioxo-9&alpha;-chlor-17&alpha;-oxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-9&alpha;-chlor-cortisonacetat),   das 3,   20-Dioxo-9&alpha;-fluor-11ss,17&alpha;-dioxy-21-acetoxy-pregnan zum 31,4-3,20-Dioxo-9&alpha;-fluor-   

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   -llss, 17a-dioxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-9ct-fluor-cortisolacetat) und das 3, 11, 20-Trioxo- -9a-fluor-17cc-oxy-21-acetoxy-pregnan zum Al,'-3, l1-20-Trioxo -9a-fluor -17a-oxy-21-'acetoxy- -pregnadien (1-Dehydro-9&alpha;-fluor-cortisonacetat) dehydriert werden. 



  Die obigen Ausgangssubstanzen können z. B. gemäss Beispiel 16 hergestellt werden. 



  B e i s p i e l 18 : Eine Lösung von 2 g 2-Methyl-3,20-dioxo-9&alpha;-fluor-11ss,17&alpha;-dioxy-21-acetoxy- -allopregnan in 70 cm3 tert. Amylalkohol wird mit 0,7 g Selendioxyd und 0, 5 cm3 Eisessig vermischt und während insgesamt 40 Stunden unter Stickstoff und Rückfluss gekocht, wobei nach 20 Stunden weitere 0, 7 g Selendioxyd zugesetzt werden. Die Weiterverarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt wie in Beispiel 12 beschrieben. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird über Aluminiumoxyd chroma- ) tographiert und die Benzol- und Benzol-Äthereluate werden im Vakuum eingedampft, wobei AI"-2-Methyl- -3,20-dioxo-9&alpha;-fluor-11ss,17&alpha;-dioxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-2-methyl-9&alpha;-fluor-cortisolacetat) erhalten wird.

   Im Papierchromatogramm (Propylenglykol-Toluol) fliesst es etwas langsamer als das gesättigte Ausgangsmaterial.   
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    l1. 20-ttioxo-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan-9a-fluor-cortisonacetat)   dehydriert werden. 



   Ebenso können in gleicher Weise das   2-Methyl-3,20-dioxo-9&alpha;-chlor-11ss,17&alpha;-dioxy-21-acetoxy-   - allopregnan und das 2-Methyl-3, 11,   20-trioxo-9&alpha;-fluor-17&alpha;-oxy-21-acetoxy-pregnan   zum 
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   Die obigen Ausgangssubstanzen können   z. B.   gemäss Beispiel 16 hergestellt werden. 



     Beispiel 19 : Eine Lösung   von   2 g 2-Methyl-3,20-dioxo-9&alpha;-fluor-11ss,17&alpha;dioxy-21-acetoxy-   pregnan in 70   cm3 tert.   Amylalkohol wird mit 0,7 g Selendioxyd und   0, 5 cm3 Eisessig   gemischt und unter Stickstoff während insgesamt 40 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei nach 20 Stunden weitere
0, 7 g Selendioxyd zugesetzt werden. Die Weiterverarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt wie in Bei- spiel 12 beschrieben. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird über Aluminiumoxyd chroma- tographien und die Benzol- und Benzol-Äthereluate werden im Vakuum eingedampft, wobei das 
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 es etwas langsamer als das Ausgangsprodukt. 



   In analoger Weise kann das 2-Methyl-3,   11,20-trioxo-9&alpha;-fluor-17&alpha;-oxy-21-acetoxy-pregnan   zum   #1,4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-9&alpha;-fluor-17&alpha;-oxy-21-acetoxy-pregnadien   dehydriert werden. Dehydrierung von 2-Methyl-3,   20-dioxo-9&alpha;-chlor-11ss,17&alpha;-dioxy-21-acetoxy-pregnan   und von 2-Methyl-3, 11, 20-tri- 
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Die obigen Ausgangssubstanzen können   z. B. gpmäss   Beispiel 16 hergestellt werden. 



   Beispiel 20 : Eine Lösung von 1 g   #4-2-Methyl-3,20-dioxo-17&alpha;-oxy-21-acetoxy-pregnen   in 30 cm3 Amylalkohol wird mit 0,7 g Selendioxyd und   0, 2 cm3 Eisessig   vermischt und unter Stickstoff und Rückfluss während 24 Stunden gekocht. Die Weiterverarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt wie in Beispiel 12. Der erhaltene Eindampfungsrückstand wird über Aluminiumoxyd chromatographiert und die Benzol- und Benzol-Äthereluate im Vakuum eingedampft, wobei man   Ä1, 4 -Methyl-3. 20-dioxo-     - 17ct-oxy-21-acetoxy-pregnadien   erhält.

   Im Papierchromatogramm (Propylenglykol-Toluol) fliesst es etwas langsamer als das Ausgangsprodukt. 
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 umgesetzt, erhält man   #1,4-2-Methyl-3,11,20-trioxo-17&alpha;-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-     - 2-methyl-cortison-21-acetat).    



   In gleicher Weise kann   #4-2-Methyl-3,20-dioxo-11ss,17&alpha;-dioxy-21-acetoxy-pregnen   mit Selendioxyd zu   #1,4-2-Methyl-3,20-dioxo-11ss,17&alpha;-dioxy-21-acetoxy-pregnadien (1-Dehydro-2-methyl-   - cortisol-21-acetat) dehydriert werden. 



   Beispiel   21: Eine Lösung von 1 g #4-2-Methyl-3,   11,   20-trioxo-9a-fluor-17 < x-oxy-21-acetoxy-   - pregnen in 20 cm3 tert. Amylalkohol wird mit 0,4 g Selendioxyd und 0,2 cm'Eisessig vermischt und unter Rückfluss und Stickstoff während insgesamt 36 Stunden gekocht, wobei nach 18 Stunden weitere 0, 3 g Selendioxyd zugesetzt werden. Die Weiterverarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt wie in Beispiel 12. Der erhaltene Eindampfungsrückstand wird über Aluminiumoxyd chromatographiert und die 

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   undBeispiel 27 : EineLösung von 1 gA )-2-Methyl-3, 20-dioxo-17a-oxy-21-acetoxy-alIopregnen in 30cm3 tert.

   Amylalkohol wird mit 0,8 g Selendioxyd und 0,2 cm3 Eisessig vermischt und unter Stickstoff und Rückfluss insgesamt 20 Stunden gekocht, wobei nach 10 Stunden weitere 0, 6 g Selendioxyd zugesetzt werden. Die Weiterverarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt wie in Beispiel 12. Der erhaltene i Eindampfungsrüekstand wird über Aluminiumoxyd chromatographiert und die Benzol-und Benzol-Äthereluate werden im Vakuum eingedampft, wobei man #1,4,9(11)-2-Methyl-3,20-dioxo-17&alpha;-oxy-21-aetoxy-   
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 werden. Die Weiterverarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt wie in Beispiel 12. Der erhaltene Ein- dampfungsrückstand wird über Aluminiumoxyd chromatographiert und die Benzol-und Benzol-Äther- eluate werden im Vakuum eingedampft.

   Die erhaltenen Rückstände werden aus   Aceton-Petroläther   oder wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei   #1,4-3,11,20-Trioxo-17&alpha;=methyl-21-acetoxy-pregnadien     (1,11-Bisdehydro-17&alpha;-methyl-corticosteron-21-acetat)   vom Fp. =   198 - 2010   erhalten wird. 



   Beispiel 29 : Eine Suspension von 1 g Cortisonacetat in 40   cm*   Cellosolve (Äthylenglykol-mono- äthyläther) und   0, 4 ems   Eisessig wird mit 400 mg Selendioxyd gemischt und 30 Stunden auf 1000 erhitzt. 



   Dann wird sie von dem gebildeten Selen abdekantiert und mit etwas Aceton gewaschen. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft, die klare Lösung mit viel Wasser vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei auch 1-Dehydrocortisonacetat isoliert werden kann. 
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 mit 500 mg Selendioxyd vermischt und unter Rückfluss während 48 Stunden gekocht. Die Reaktionsmischung wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei auch 1-Dehydrocortisonacetat isoliert werden kann. 



   Beispiel 31 : Eine Suspension von 1 g   9&alpha;-Fluor-11ss-oxy-testosteron   und 330 mg Selendioxyd in 30   cm3   tert. Amylalkohol und   0, 3 cm3   Essigsäure wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre auf 700 erhitzt, wobei nach 10 Stunden weitere 300 mg Selendioxyd zugesetzt werden. Nach 24 Stunden lässt man die Lösung abkühlen und trennt sie von dem gebildeten Selen, wäscht sie mit etwas Aceton und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 12 wird   1-Dehydro-9a-fluor-llB-oxy-   - testosteron erhalten. 



   In analoger Weise kann   1-Dehydro-9&alpha;-fluor-11ss-oxy-17&alpha;-methyl-testosteron   aus   9&alpha;-Fluor-     -11ss-oxy-17&alpha;-methyl-testosteron   und   1-Dehydro-9a-fluor-1l-oxo-17a-methyl-testosteron   aus 9a-Fluor-   -11-oxo-17&alpha;-methyl-testosteron   erhalten werden. 



   Beispiel 32 : 50cm3 tert. Butanol und 1 cm3 Eisessig werden auf 250 mg 9a-Fluor-cortisonacetat und 125 mg Selendioxyd aufgegossen. Die Mischung wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht, weitere 125 mg Selendioxyd zugesetzt, die Mischung während weiterer 24 Stunden gekocht und hierauf von dem gebildeten Selen abdekantiert. Das Selen wird mit Methanol gewaschen und die vereinigten Lösungen werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wird mit verdünnter Kaliumkarbonatlösung, eiskalter, frisch bereiteter Ammoniumsulfidlösung, eiskalter Ammoniaklösung und schliesslich mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet und eingedampft. Nun wird der Rückstand auf Papier in dem System Formamid-Benzol-Chloroform (1:1) chromatographiert. Die im U.

   V.-Licht bestimmten Flecke in dem Papier, welche die 1-Dehydroverbindung enthalten, werden herausgeschnitten und mit einer 5eigen Methanol-Wassermischung extrahiert. Die erhaltene Lösung wird eingeengt, mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol oder Aceton-Isopropyläthermischungen umkristallisiert, wobei reines   I-Dehydro-9a-fluor-cortisonacetat   vom Fp. = 273 - 2760 (Zers. ) [a]   fj     = +156  4    (in Äthanol) erhalten wird. 



    B e i s p i e l 33: 250 mg #4-9&alpha;-Fluro-3,20-dioxo-11ss,17&alpha;-dioxy-pregnen werden mit Selendioxyd,   

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   20-dioxo-llss, 17a-dioxy-verbindungen und die   #1,4,6-11ss, 17&alpha;,21-Trioxy-9&alpha;-halogen-3,20-dioxo-pregnatrienverbindungen   aus den entsprechenden   A-3-Ketonen   hergestellt werden. 



   Beispiel   49: 1,5 g #4-17&alpha;-Oxy-11&alpha;, 21-diacetoxy-3,20-dioxo-pregnen   und 750 mg Selendioxyd werden in 75 ems tert. Butanol suspendiert. Die Mischung wird 72 Stunden unter Rückfluss gekocht, die klare Lösung von ausgefallenem Selen abdekantiert, das Selen mit Aceton gewaschen und die vereinigten Lösungen werden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit kalter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und über Silicagel chromatographiert.

   Aus der Benzol-Aceton-Fraktion (10 : 1) erhält man   #1,4-17&alpha;-Oxy-11&alpha;, 21-diacetoxy-3,20-dioxo-pregnen   Fp. = Chloroformlösung
In gleicher Weise wie oben beschrieben wird   #4-11&alpha;-Oxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnen (11-Epi-     -corticosteronacetat) in #1,4-11&alpha;-Oxy-21-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien   umgewandelt. 



     Beispiel 50 : 1 g   Hydrocortisonacetat und 400 mg Selendioxyd werden in 50   cm*   tert. Butanol und 2,5 cm3 Essigsäure gelöst. Nach 24stündigem Kochen unter   Rückfluss   wird das ausgefallene Selen abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit kalter Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aceton ergibt 1-Dehydro-hydrocortisonacetat. Aus den Mutterlaugen wird das Mono-Selenderivat erhalten, Fp. = 2990 (Zers. )
Analyse : 
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<tb> 
<tb> COSe <SEP> her. <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 38% <SEP> H <SEP> 6,28So <SEP> Se <SEP> 16,3%
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 90% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 14% <SEP> Se <SEP> 15, <SEP> T%. <SEP> 
<tb> 
 



  Das Infrarotspektrum zeigt Banden (neben andern) bei 6,02 , 6,16  und   6,     2311'  
In gleicher Weise wird das Mono-Selenderivat des Testosteronpropionats erhalten, Fp. = 170-1720 ;   Selengehalt : 17, 3%.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von in 1- und/oder 4-Stellung ungesättigten Verbindungen der Steroidreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3-0xoverbindung der genannten Reihe mit Selendioxyd oder seleniger Säure, in Mengen von über ein Äquivalent Sue02 je Doppelbindung, in Gegenwart organischer Lösungsmittel, insbesondere tertiären Alkoholen, wie tertiärem Butyl-oder Amylalkohol, gegebenenfalls in Mischung mit andem Lösungsmitteln und zweckmässig in Gegenwart einer Säure bei erhöhter Temperatur umsetzt.