DE3426771C2 - 13alpha-methylgonans, their production and use - Google Patents
13alpha-methylgonans, their production and useInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 13α-Methylgonane der allge meinen Formel I, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß der Patentansprüche.The invention relates to new 13α-methylgonanes of the general my formula I, process for their preparation and this Pharmaceutical preparations containing compounds according to the claims.
Die neuen 13α-Methylgonane der allgemeinen Formel I ent halten in 11β-Stellung eine Vinylgruppe.The new 13α-methylgonanes of the general formula I ent hold a vinyl group in the 11β position.
11β-Alkyl- und Alkenyl-substituierte Steroide der Estran reihe werden in Steroids 37 (1981) 361-382 und 39 (1982) 607-615 als Verbindungen mit relativ hoher Bindungs affinität zum Gestagenrezeptor beschrieben. 11β-alkyl and alkenyl substituted steroids of estran series are in Steroids 37 (1981) 361-382 and 39 (1982) 607-615 as relatively high bond connections affinity for the gestagen receptor described.
Es wurde nun gefunden, daß die entsprechenden 13α-Methyl gonane der allgemeinen Formel I überraschenderweise starke gestagene Wirkung zeigen, wobei die 13α-Methylverbindung stärker wirksam ist als die Verbindung in der Estran reihe.It has now been found that the corresponding 13α-methyl gonane of the general formula I surprisingly show strong gestagenic effect, whereby the 13α-methyl compound is more effective than the compound in the Estran line.
Angesichts der Tatsache, daß mit der Epimerisierung an Kohlenstoffatom C-13 eine drastische Konformationsänderung des Steroidgerüsts verbunden ist, ist es überraschend, daß der Gestagenrezeptor Verbindungen der allgemeinen Formel I mit ebenso hoher Affinität bindet, wie die entsprechenden Isomeren mit natürlicher Konfiguration.Given the fact that with epimerization Carbon atom C-13 undergoes a drastic change in conformation of the steroid framework, it is surprising that the gestagen receptor compounds of the general formula I binds with as high an affinity as the corresponding ones Isomers with a natural configuration.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein oder in Kombination mit Östrogen in Präparaten zur Kontrazeption verwendet werden.The new compounds of general formula I can alone or in combination with estrogen in preparations can be used for contraception.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontrazeptionspräparaten soll vorzugsweise 0,1 bis 2 mg pro Tag betragen.The dosage of the compounds of the invention in Contraceptive preparations should preferably 0.1 to 2 mg per day.
Die gestagenen und östrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabfolgt.The progestogen and estrogen components are active in contraceptive preparations preferably together orally applied. The daily dose is preferably once administered.
Das Östrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,03 bis 0,05 mg Ethinylöstradiol entspricht.The estrogen is administered in an amount equal to that of Corresponds to 0.03 to 0.05 mg of ethynyl estradiol.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen eingesetzt werden. Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut geeignet zur Behandlung praemenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie. Die Tagesdosis bei der Behandlung praemenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 1 bis 20 mg. The new compounds of general formula I can also in preparations for the treatment of gynecological Disturbances are used. Because of their cheap The activity profile is the compounds of the invention particularly well suited for the treatment of premenstrual Complaints such as headache, depressed mood, Water retention and mastodynia. The daily dose at Treatment of premenstrual complaints is around 1 to 20 mg.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem Östrogen, mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls Geschmackskorrigentien usw. verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt.The formulation of pharmaceutical preparations based the new compounds take place in a manner known per se, by the active ingredient, optionally in combination with an estrogen, with those used in galenics Carrier substances, diluents, if appropriate Flavor corrections, etc. processed and in the desired application form transferred.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.For the preferred oral application come in particular Tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or Solutions in question.
Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.For parenteral administration, in particular, they are oily Solutions, such as solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil. To increase solubility can solubilizers, such as benzyl benzoate or benzyl alcohol can be added.
Die neuen 13α-Methylgonane der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2 hergestellt.The new 13α-methylgonanes of the general formula I are according to the invention according to the method of claim 2 produced.
Es wurde gefunden, daß die Photoisomerisierung von 11ß-Vinyl- substituierten 17-Ketosteroiden der allgemeinen Formel II besonders glatt verläuft.Photoisomerization of 11ß-vinyl-substituted 17-keto steroids of the general formula II in particular runs smoothly.
Durch Bestrahlung mit ultraviolettem Licht werden die 13β-Methylsteroide der allgemeinen Formel II in guter Ausbeute in die 13-Episteroide (13α-Methylsteroide) der allgemeinen Formel III umgewandelt.By irradiation with ultraviolet light, the 13β-methyl steroids of the general formula II in good Yield into the 13-episteroids (13α-methyl steroids) general formula III converted.
Die gute Ausbeute ist überraschend. Zwar ist lange bekannt, daß 17-Oxosteroide der Normalreihe durch UV-Bestrahlung in die entsprechenden 13-Episteroide überführbar sind (Ber. Deutsch. Chem. Gesellschaft 74 (1941) 1308); man erhielt jedoch stets Gemische aus Aus gangsmaterial und epimerisierter Verbindung, die Bestrah lungszeiten betrugen mehrere Stunden, und die Ausbeuten waren außerordentlich niedrig. Daher ist auch die Suche nach einem alternativen, chemischen Zugang in die 13-Epi-Reihe immer noch aktuell, wie eine jüngere Arbeit von Barton et al., J.C.5 Perkin I, 2163 (1977) zeigt. Diese Alternative ist jedoch zur Herstellung von Verbin dungen der Formel I nicht geeignet. Es wurde gefunden, daß die Bestrahlung von Verbindungen der Formel II unter be stimmten Bedingungen einen wesentlich günstigeren Verlauf nimmt als in der Reihe 11-unsubstituierter 17-Oxosteroide. So betragen die durchschnittlichen Bestrahlungszeiten nur noch 10-30 Minuten, und die Ausbeuten an 13-Episteroid liegen zwischen 60-80%. Die Bestrahlungsprodukte können gegebenenfalls ohne chromatographische Reinigung weiter umgesetzt werden. Wesentliche Voraussetzung für ein gutes Ergebnis ist die richtige Wahl des Lösungs mittels, die Konzentration des zu bestrahlenden Substrats und das exakte Einhalten der Bestrahlungsdauer. Diese Parameter sind für jedes neue Substrat gesondert zu ermitteln.The good yield is surprising. It is long known that 17-oxosteroids of the normal series by UV radiation in the corresponding 13 episteroids are convertible (Ber. Deutsch. Chem. Gesellschaft 74 (1941) 1308); however, mixtures of Aus were always obtained gangsmaterial and epimerized connection, the Bestrah Development times were several hours and the yields were extremely low. Hence the search for an alternative, chemical access to the 13 epi series still up to date, like a recent work by Barton et al., J.C. 5 Perkin I, 2163 (1977). However, this alternative is for the production of verbin of formula I are not suitable. It was found that the irradiation of compounds of formula II under be conditions agreed a much more favorable course takes 11-unsubstituted 17-oxosteroids in the series. So the average radiation times are only another 10-30 minutes, and the yields of 13-episteroid are between 60-80%. The radiation products can if necessary without chromatographic purification continue to be implemented. Essential requirement for a good result is the right choice of solution means, the concentration of the substrate to be irradiated and the exact observance of the radiation duration. This Parameters are separate for each new substrate determine.
Die Bestrahlung wird mit dem vollen Licht einer Hg-Hoch drucklampe in der Quarzglas-Apparatur durchgeführt. Die Temperatur der Reaktionslösungen wird auf etwa 25°C ein gestellt, die Konzentration der Lösungen beträgt 0,1-1,0 Gewichtsprozent. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Tetra hydrofuran und Dioxan verwendet, jedoch können auch unpolare aprotische Solventien wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und deren Gemische angewendet werden. Die Bestrahlungsdauer beträgt etwa 10-50 Minuten. The irradiation is high with the full light of a mercury pressure lamp carried out in the quartz glass apparatus. The The temperature of the reaction solutions becomes about 25 ° C The concentration of the solutions is 0.1-1.0 Percent by weight. Preferred solvents are tetra hydrofuran and dioxane are used, but can also non-polar aprotic solvents such as hexane, cyclohexane, Benzene, toluene and mixtures thereof are used. The Irradiation time is about 10-50 minutes.
Die auf diese Weise erhaltenen 13-Episteroide III werden nach den üblichen Verfahren durch nucleophile Addition an das 17-Keton und Folgereaktionen in die Endverbindung der allgemeinen Formel 1 überführt. Die nucleophile Addition an III verläuft im allgemeinen unter Bildung beider möglicher, isomerer Formen an C-17, die jedoch durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation leicht trennbar sind. In vielen Fällen sind beide Isomere pharmakologisch wirksam, wenn auch Unterschiede in der Wirkungsstärke bestehen können.The 13-episteroids III obtained in this way become according to the usual methods by nucleophilic addition to the 17-ketone and subsequent reactions in the final compound transferred to the general formula 1. The nucleophile Addition to III generally proceeds to form both possible isomeric forms at C-17, however by chromatography or fractional crystallization are easily separable. In many cases, both are isomers pharmacologically effective, although differences in the Effectiveness can exist.
Die nucleophile Addition von Acetylen erfolgt mit Hilfe einer Verbindung der allgemeinen Formel MC≡CH, in der M ein Alkali metall darstellt.The nucleophilic addition of acetylene success with With the help of a compound of the general formula MC≡CH, in the M is an alkali represents metal.
Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton der Formel III zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkali metall, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak einwirken lassen. Das Alkalimetall kann auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Als Lösungsmittel sind insbesondere Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol geeignet.The organometallic compound can also be formed in situ and reacted with the 17-ketone of formula III will. For example, you can look at the 17-ketone in a suitable solvent acetylene and an alkali metal, especially potassium, sodium or lithium, in In the presence of an alcohol or in the presence of ammonia let absorb. The alkali metal can also be in the form of for example methyl or butyllithium for exposure come. Dialkyl ethers are particularly suitable as solvents, Tetrahydrofuran, dioxane, benzene and toluene are suitable.
Die 17-Ethinyl-17-hydroxy-Verbindungen lassen sich in alkoholischer Lösung unter Quecksilbersalzkatalyse hydratisieren zu den 17-Acetyl-17-hydroxy-Verbindungen (Chem. Ber. 111 (1978) 3086-3093). The 17-ethynyl-17-hydroxy compounds can be found in alcoholic solution under mercury salt catalysis hydrate to the 17-acetyl-17-hydroxy compounds (Chem. Ber. 111 (1978) 3086-3093).
Auch die Einführung der 17-Hydroxyacetylseitenkette erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielswei se nach der in J. Org. Chem. 47 (1982), 2993-2995, be schriebenen Methode.Also the introduction of the 17-hydroxyacetyl side chain takes place according to known methods, for example se according to the in J. Org. Chem. 47 (1982), 2993-2995, be written method.
Freie Hydroxygruppen in 17-Stellung können in an sich bekannter Weise verestert oder verethert werden.Free hydroxy groups in the 17-position can in themselves are esterified or etherified in a known manner.
Nach Umsetzung (nucleophiler Addition) des 17-Ketons werden die Verbindungen der Formel III zur Wasserab spaltung unter Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung und zur gleichzeitigen Ketalspaltung und Entfernung gegebenen falls vorhandener weiterer mit Säure abspaltbarer Schutz gruppen mit Säure oder einem sauren Ionenaustauscher be handelt.After conversion (nucleophilic addition) of the 17-ketone the compounds of formula III to Wasserab cleavage to form the 4 (5) double bond and given for simultaneous ketal splitting and removal if available, additional acid-releasable protection groups with acid or an acidic ion exchanger acts.
Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Verbindung der Formel III, die eine 3-Ketal gruppe und eine 5α-Hydroxygruppe enthält, in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfon säure oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis Wasser abgespalten ist und Schutz gruppen entfernt sind. Die Umsetzung, die bei Temperaturen von 0 bis 100°C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionen austauscher vorgenommen werden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analytischen Methoden, beispielsweise durch Dünn schichtchromatographie entnommener Proben, verfolgt werden.The acidic treatment is carried out in a manner known per se, by using the compound of formula III which is a 3-ketal group and a 5α-hydroxy group contains, in one water-miscible solvents, such as aqueous methanol, Ethanol or acetone, dissolves and catalytic to the solution Amounts of mineral or sulfonic acid such as hydrochloric acid, sulfur acid, phosphoric acid, perchloric acid or p-toluenesulfone acid or an organic acid, such as acetic acid, for so long can act until water is split off and protection groups are removed. Implementation at temperatures expires from 0 to 100 ° C, can also with an acidic ion exchangers can be made. The course of implementation can with analytical methods, for example by thin Layer chromatography of samples taken can be followed.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind be kannt. Ihre Herstellung wird beispielsweise in Steroids 37 (1981) 361-382 beschrieben. The starting compounds of the general formula II are knows. Their manufacture is described, for example, in Steroids 37 (1981) 361-382.
a) Eine Lösung von 4,0 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)- 5α-hydroxy-11β-vinyl-9-estren-17-on (Schmelzpunkt 159-161°C) in 600 ml Dioxan wird in einer Quarzglas-Tauchappa ratur 36 Minuten bei Raumtemperatur bestrahlt (Hg-Hoch druckbrenner, Philips HPK 125 W). Anschließend wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum entfernt und der öli ge Rückstand an 400 g Aluminiumoxid (Merck, Stufe III, neu tral) mit Hexan/Ethylacetat (0-20%) gradienten-chromato graphiert. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus Ethyl acetat/Diisopropylether erhält man 2,61 g 3,3-(2,2-Dime thyl-trimethylendioxy)-5α-hydroxy-13α-methyl-11β-vinyl-9- gonen-17-on vom Schmelzpunkt 134-136°C, [α]-48° (CH₂Cl2, c = 0,520).a) A solution of 4.0 g of 3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) - 5α-hydroxy-11β-vinyl-9-estren-17-one (melting point 159-161 ° C) in 600 ml of dioxane is irradiated in a quartz glass dipping apparatus for 36 minutes at room temperature (Hg high pressure burner, Philips HPK 125 W). Then the solvent is removed in a water jet vacuum and the oily residue on 400 g of aluminum oxide (Merck, stage III, neutral) with hexane / ethyl acetate (0-20%) gradient chromatographed. After crystallization of the main fraction from ethyl acetate / diisopropyl ether, 2.61 g of 3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) -5α-hydroxy-13α-methyl-11β-vinyl-9-gonen-17-one is obtained Melting point 134-136 ° C, [α] -48 ° (CH₂Cl 2, c = 0.520).
b) Absolutes Tetrahydrofuran (120 ml) wird 30 Minuten bei 0°C mit Acetylen gesättigt. Danach tropft man 44 ml einer 15-prozentigen Lösung von n-Butyllithium in Hexan und rührt 15 Minuten bei 0°C nach. Anschließend wird eine Lösung von 1,85 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylen-dioxy)-5α-hydroxy-13α- methyl-11β-vinyl-9-gonen-17-on in 35 ml Tetrahydrofuran (THF) tropfenweise hinzugegeben. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in Eiswasser und extrahiert mit Ethyl acetat. Das Rohprodukt wird an Al₂O₃, neutral, Stufe III, mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. In der Elutions reihenfolge erhält man:b) Absolute tetrahydrofuran (120 ml) is at 30 ° C for 30 minutes saturated with acetylene. Then drop 44 ml of a 15 percent Solution of n-butyllithium in hexane and stirred 15 minutes at 0 ° C after. Then there is a solution of 1.85 g 3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) -5α-hydroxy-13α- methyl-11β-vinyl-9-gonen-17-one in 35 ml of tetrahydrofuran (THF) added dropwise. Stir for 3 hours Room temperature, pour into ice water and extract with ethyl acetate. The crude product is neutralized at Al₂O₃, stage III, chromatographed with hexane / ethyl acetate. In the elution order you get:
- 1. 526 mg 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-17α-ethinyl- 13α-methyl-11β-vinyl-9-gonen-5α,17β-diol.1. 526 mg 3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) -17α-ethynyl- 13α-methyl-11β-vinyl-9-gonen-5α, 17β-diol.
- 2. 1,24 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-17β-ethinyl- 13α-methyl-11β-vinyl-9-gonen-5α,17α-diol, vom Schmelz punkt 138-140°C [α]+2,6° (CH₂Cl₂, c = 0,5).2. 1.24 g of 3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene-dioxy) -17β-ethynyl- 13α-methyl-11β-vinyl-9-gonen-5α, 17α-diol, from the enamel point 138-140 ° C [α] + 2.6 ° (CH₂Cl₂, c = 0.5).
c) Eine Lösung von 1,15 g 3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylen dioxy)-17β-ethinyl-13α-riethyl-11β-vinyl-9-gonen-5α, 17α-diol in 15 ml 70prozentiger wäßriger Essigsäure wird 30 Minuten bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die Dichlormethan-Extrakte mit gesättigter NaHCO₃-Lösung neutral, trocknet über Na₂SO₄ und engt ein. Nach Kristallisation aus Hexan/Aceton erhält man 720 mg 17β-Ethinyl-17α-hydroxy-13α-methyl-11β-vinyl- 4,9-gonadien-3-on, vom Schmelzpunkt 164-165°C, [α] +382,3° (CHCl₃, c = 0,51).c) A solution of 1.15 g 3,3- (2,2-dimethyl-trimethylene dioxy) -17β-ethinyl-13α-riethyl-11β-vinyl-9-gonen-5α, 17α-diol in 15 ml 70 percent aqueous acetic acid is stirred at 60 ° C for 30 minutes. After cooling poured into ice water, extracted with dichloromethane, washes the dichloromethane extracts with saturated NaHCO₃ solution neutral, dries over Na₂SO₄ and concentrated a. After crystallization from hexane / acetone, one obtains 720 mg 17β-ethynyl-17α-hydroxy-13α-methyl-11β-vinyl 4,9-gonadien-3-one, melting point 164-165 ° C, [α] + 382.3 ° (CHCl₃, c = 0.51).
Eine Suspension von 485 mg Quecksilberoxid (HgO, rot) in 9 ml Wasser wird nach Zugabe von 0,43 ml konzentrierter Schwefelsäure 30 Minuten bei 60°C gerührt, 2 ml dieser Quecksilbersalzlösung gibt man anschließend zu einer Lö sung von 500 mg 17β-Ethinyl-17α-hydroxy-13α-methyl-11β-vi nyl-4,9-gonadien-3-on in 6 ml Eisessig. Man rührt 2 Stun den bei 60°C, gießt nach dem Abkühlen in Eiswasser, neu tralisiert durch Zugabe von konzentrierter wäßriger NH₃-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Kristalli sation des Rohprodukts aus Ethylacetat/Diisopropylether erhält man 410 mg 17α-Hydroxy-13α-methyl-11β-vinyl-18,19-di nor-4,9-pregnadien-3,20-dion.A suspension of 485 mg mercury oxide (HgO, red) in 9 ml of water is concentrated after the addition of 0.43 ml Sulfuric acid stirred at 60 ° C for 30 minutes, 2 ml of this Mercury salt solution is then added to a solution solution of 500 mg of 17β-ethynyl-17α-hydroxy-13α-methyl-11β-vi nyl-4,9-gonadien-3-one in 6 ml of glacial acetic acid. Stir 2 hours the at 60 ° C, after cooling in ice water, re-pours tralisiert by adding concentrated aqueous NH₃ solution and extracted with ethyl acetate. After Kristalli sation of the crude product from ethyl acetate / diisopropyl ether 410 mg of 17α-hydroxy-13α-methyl-11β-vinyl-18,19-di are obtained nor-4,9-pregnadiene-3,20-dione.
Eine Lösung von 300 mg 17α-Hydroxy-13α-methyl-11β-vinyl- 18,19-dinor-4,9-pregnadien-3,20-Dion in 10 ml Toluol wird nach Zugabe von 2,6 ml Acetanhydrid und 800 mg 4-Dime thylaminopyridin 20 Stunden bei 25°C gerührt. Danach gießt man in gesättigte NaHCO₃-Lösung und extrahiert mit Ethyl acetat. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat erhält man 280 mg 17α-Acetoxy-13α- methyl-11β-vinyl-18,19-dinor-pregnadien-3,20-dion.A solution of 300 mg of 17α-hydroxy-13α-methyl-11β-vinyl 18,19-dinor-4,9-pregnadiene-3,20-dione in 10 ml of toluene after adding 2.6 ml acetic anhydride and 800 mg 4-dime thylaminopyridine stirred at 25 ° C for 20 hours. Then pour one in saturated NaHCO₃ solution and extracted with ethyl acetate. After chromatography of the crude product on silica gel with hexane / ethyl acetate, 280 mg of 17α-acetoxy-13α- methyl-11β-vinyl-18,19-dinor-pregnadiene-3,20-dione.
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Legal Events
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Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE |
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| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |