Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden, einer Klasse von Steroidverbindungen von denen mehrere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und die auch besonders als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener anderer pharmakologisch interessanter Steroidverbindungen, insbesondere der 18-oxygenierten Steroide. z.B. solcher der Pregnanreihe, wie Aldosteron, geeignet sind.
Die nach dem Verfahren des vorliegenden Patentes herstellbaren 18 -Methylensteroide können einer beliebigen Steroidklasse angehören, z.B. der Androstan- oder Pregnanreihe, und können im Steroidkern wie in den Seitenketten weitere Doppelbindungen aufweisen. Sie können ausser der l8-Methylengrupp in den Ringen oder in den Seitenketten weitere Substituenten aufweisen, insbesondere freie oder geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen, Kohlenwasserstoffreste oder Halogenatome. Unter dem Begriff 18-Methylensteroide sind auch Derivate mit erweiterten oder verengten Cyclohexanringen zu verstehen, wie z.B. A-nor, B-nor- oder A-nor-B -homo-steroide, sowie 19-Nor-l 8-methylen-steroide.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von 18-Methylensteroiden ist dadurch gekennzeichnet, dass man 18-Oxo-steroide mit Methylentriarylphosphoranen umsetzt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen geschützte Oxo- oder Hydroxygruppen in die entsprechenden freien Gruppen überführt.
Andererseits können in erhaltenen Verbindungen freie Hydroxy- oder Oxogruppen funktionell abgewandelt werden, d.h. z.B. verestert oder veräthert werden.
Die verfahrensgemäss Umsetzung der 18-Oxo-steroide mit Methylentriarylphosphoranen geschieht nach der Methode von Wittig. Es werden dabei die für diese Umsetzung üblichen Reaktionsbedingungen eingehalten und die üblichen Lösungsmittel verwendet. In den verwendeten 18-Oxosteroiden müssen weitere etwa vorhandene Oxogruppen geschützt, z.B. ketalisiert sein.
In den gekennzeichneten Ausgangsstoffen bzw. Verfahrensprodukten ist eine geschützte Oxogruppe vor allem eine ketalisierte Oxogruppe, insbesondere eine mit einem niederaliphatischen zweiwertigen Alkohol ketalisierte Oxogruppe.
Geschützte Hydroxygruppen sind z.B. veresterte oder verätherte Hydroxygruppen.
Versterte Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie p-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.
der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, z.B. Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäre, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2 -carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, z.B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso -Propyl-alkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie ,-Tetrahydropyranol oder -furanol.
In erhaltenen Verfahrensprodukten können veresterte Hydroxygruppen durch alkalische Verseifung oder aber reduktiv, z.B. mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, in Freiheit gesetzt werden, während verätherte Hydroxygruppen und ketalisierte Oxogruppen vorzugsweise durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise zu den ent sprechenden freien funktionellen Gruppen aufgespalten werden können. Andererseits können freie Hydroxygruppen z.B. durch Behandlung mit reaktiven funktionellen Derivaten von Carbonsäuren, insbesondere der oben besonders erwähnten, verestert werden. Die Veresterung kann nach bekannten Methoden, z.B. in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Pyridin, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden. Zur Verätherung von Hydroxylgruppen verwendet man z.B.
Alkylhalogenide oder -sulfate. Tetrahydropyranyläther können aus Dihydropyran in Gegenwart von Phosphoroxychlorid hergestellt werden.
Die neuen 18-Methylensteroide können unter anderem als Zwischenprodukte zur Herstellung von 18-oxygenierten Steroiden z.B. von Aldosteron oder 18-Hydroxycorticosteron und ihren Derivaten verwendet werden. Zur Überführung der neuen Verbindungen in solche Derivate wird die 18,18a-Doppelbindung in an sich bekannter Weise gespalten, z.B. durch Ozonisation oder durch Chromsäureoxydation in Eisessig oder durch Dihydroxylierung mittels Osmiumtetroxyd und Aufspaltung der erhaltenen Glykole mittels Bleitetraacylat oder Perjodsäure. Man gelangt so je nach dem verwendeten Oxydationsmittel zu Pregnan-18-säuren oder zu 18-Oxo -pregnanverbindungen, die sich durch bekannte Reaktionen in die gewünschten pharmakologisch aktiven Verbindungen, z.B. die oben genannten, verwandeln lassen.
Ketalisierte Oxogruppen und/oder verätherte Hydroxygruppen werden durch saure Verseifung in Freiheit gesetzt, z.B. behandelt man ketalisierte Oxogruppen enthaltende Verbindungen mit 60-80%iger wässeriger Essigsäure, wenn erwünscht, in Gegenwart von Perchlorsäure.
Unter den Verfahrensprodukten sind insbesondere diejenigen der Formel
EMI2.1
worin R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxylgrup pe bedeutet und in welchen in 1,2- und/oder 6,7-Stellung weitere Doppelbindungen vorhanden sein können, so wie ihre 3- oder 20-Monoketale und/oder 3,20-Diketale von niederaliphatischen Alkoholen, zu erwähnen.
Die veresterte Hydroxygruppe R leitet sich insbeson dere von den oben erwähnten Carbonsäuren mit 1-18
Kohlenstoffatomen ab und vor allem von niederalipha tischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Tri methylessigsäure, Valeriansäure oder Capronsäure.
Die neuen Verbindungen der obigen Formel I besit zen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wei sen sie neben einer gestagenen Wirkung insbesondere eine ovulationshemmende Wirkung auf, wie sich im Tier versuch z.B. an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Gestagene und Contraceptiva Ver wendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen des vorliegenden Patentes können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind.
Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert u. bew. oder enthalten Hilfstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verbindungen des vorliegenden Patentes können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispilen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer unter Stickstoff gerührten Suspension von 4,0 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 60 ml Äther werden 2,0 g einer 32%igen n-Butyllithium-Paraffin-Suspension zugegeben. Nach all/2 Stunden bei Raumtemperatur tropft man zum gerührten Reaktionsgemisch eine Lösung von 1,0 g A5-3,3,20,20-Bisäthylendioxyd-18 -oxo-pregnen (vom F. 174-1760) in 20 ml Tetrahydrofuran zu und kocht weitere 20 Stunden unter Rückfluss.
Die abgekühlte Lösung wird mit Äther verdünnt, von unlöslichen Anteilen abfiltriert, unter Eiskühlung mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 30 ml Aceton, setzt 100 mg p-Toluolsulfonsäure zu und lässt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt und die wässrige Suspension dreimal mit Methylenchlorid-Äther-(l 4)-Gemisch extrahiert.
Die mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser neutralgewaschenen und getrockneten organischen Auszüge liefern nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 790 mg eines Rohproduktes, aus dem durch Chromatographie an wasserfreiem Silicagel (mit Toluol Essigester-Gemischen) und anschliessende Kristallisation der im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen eingedampften Eluate aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther, 450 mg reines 18-Methylenprogesteron vom F. 193-1960 gewonnen, werden.
Beispiel 2
Zu einer unter Stickstoff gerührten Suspension von 2,0 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 35 ml Äther werden 1,0 g einer 32%igen n-Butyllithium-Paraffin-Suspension zugefügt. Man rührt das Reaktionsge misch 2 Stunden bei Raumtemperatur, tropft dann eine Lösung von 500 mg A5 (10) -3,3,20,20-Bisäthylendioxy- 18- -oxo-19-nor-pregnen in 15 ml Tetrahydrofuran zu und kocht ansckliessend 18 Stunden unter Rückfluss. Die abgekühlte Lösung wird mit Äther verdünnt, von unlöslichen Anteilen abfiltriert, das Filtrat mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den amorphen Rückstand löst man in 15 ml Aceton, setzt 60 mg p-Toluolsulfonsäure zu und lässt 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis-Wasser gegossen und die wässerige Suspension dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutralgewaschenen und getrockneten Methylenchlorid-Auszüge liefern nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum, Chromatographie des anfallenden Rohproduktes an Silicagel und anschliessender Kristallisation aus Methylenchlorid/Petroläther, reines 18-Methylen-19-nor-progesteron. [Iv]X20 = +2300 (c = 1,00).
F. 1360.
Das als Ausgangsstoff verwendete #5(10)-3,3,20,20-Bis- methylendioxy-18,oxo-19-nor-pergnen kann auf folgendem Wege erhalten werden:
Zu einer kurz auf 800 erwärmten Suspension von 76 g Bleitetraacetat und 26 g Calciumcarbonat in 5 1 Tetrachlorkohlenstoff werden 14,0 g des 18-20 Laktons der 30-Acetoxy-5,os- chlor-6p,20,B - dihydroxy-pregnan- 18 -säure (hergestellt aus dem entsprechenden bekannten A5-Lakton durch Anlagerung unterchloriger Säure) und 17 g Jod zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Rühren und Bestrahlen mit einer 1000-Watt-Lampe 90 Minuten am Rückflusskühler gekocht.
Die übliche Aufarbeitung und Chromatographie liefert das bei 220-2200 schmelzende 18,20-Lacton der 3ss-Acetoxy-5α-chlor-6ss,19-oxido-20ss - hydroxy - pregnan - 18-säuren. Dieses wird in an sich bekannter Weise in Stellung 3 hydrolysiert und das anfallende 18,20-Lacton der 3l,20n-Dihydroxy-5,a-chlor- 6,19 - oxido-pregnan-18 -säure (F. 302-3030) in Aceton-Methylenchlorid-Gemisch mit 8n.-Chromsäure in verdünnter Schwefelsäure zum entsprechenden 3-Keton oxydiert.
Durch Erwärmen einer methanolischen Lösung der letzteren Verbindung mit Kaliumacetat wird das Chloratom in Stellung 5 in Fonn von Salzsäure eliminiert, wobei das Lacton der A4-3 -Oxo-6,19-oxido-20p-hydroxy-pregnan-18-säure (F. 2602610) anfällt. 6,6 g dieser Verbindung liefern bei der Reduktion mit 130 g Zinkpulver in 130 ml Eisessig und 7 ml Wasser das bei 256-2580 schmelzende 18,20-Lacton der A4-3 -Oxo- 19,20p-dihydroxy-pregnen- 18 -säure. Durch Oxydation mit 8n.-Chromsäure in Aceton-Methylenchlorid und anschliessende Decarboxylierung der gebildeten 19Säure durch einstündiges Erwärmen auf 500 in Pyridin wird das 18,20-Lacton der 510-3-Oxo-20fr -hydroxy- 1 9-nor-pregnen- 18 -säure erhalten.
3,0 g dieser Verbindung werden unter Rühren zu einer Lösung von 1,0 g Oxalsäure in 40 ml Äthylenglykol zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Aufarbeitung liefert das 18,20 Lacton der 1\5(10) -3,3-Athylendioxy-20p-hydroxy-19-nor- -pregnen-18-säure.
Durch Erwärmen mit 20%iger Kaliumhydroxydlösung, anschliessende Neutralisation der Lauge mit fester Kohlensäure, Lyophilisation der Lösung, Methylierung des isolierten Kaliumsalzes der 18 Säure mit Methyljodid und Oxydation der nun freien Hydroxygruppe in Stellung 20 erhält man den Methylester der A5'l '-3,3-Athylendioxy-20-oxo-19-nor-pregnen- -18-säure, der nach Ketalisierung, Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion und darauffolgender Oxydation der gebildeten 18-Hydroxygruppe mit Chromsäure in Pyridin das gewünschte tÏ(10) -3,3,20,20-Bisäthylendioxy- 18-oxo - 19-nor-pregnen liefert.
Beispiel 3
Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 1,5 g 3ss-Benzoyloxy-17,17-äthylendioxy-18-oxo- -Sloc-androstan in 30 ml Tetrahydrofuran mit einem aus 6,0 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 100 mI Äther und 3,0 g einer 32%igen n.-Butyllithium-Paraffin -Suspension hergestellten Wittig-Reagenz umgesetzt. Das erhaltene 3i-Benzoyloxy- 17,17-äthylendioxy-18-methylen- -5,oc-androstan wird ohne Reinigung direkt der Hydrolyse mittels 66%iger Essigsäure während 15 Minuten auf Wasserbad unterworfen. Die übliche Aufarbeitung liefert das rohe 3ia-Benzoyloxy-17-oxo- 1 8-methylen-5;cc-andro- stan. Die Verbindung ist dünnschichtchromatographisch praktisch einheitlich.
Sie weist im IR.-Spektrum eine starke unaufgespaltene Bande bei 5,75 p auf (kleine selektive Absorption im UV-Gebiet) und kann direkt für die weitere Umsetzungen verwendet werden. Der als Ausgangsmaterial verwendete Aldehyd kann wie folt hergestellt werden: 39-Benzoyloxy-l 8,20p-oxido-5a-pregnan werden mit Acetylbromid (enthaltend Spuren Bromwasserstoffsäure) umgesetzt. Das gebildete 3ffiss,18-Benzoyloxy-acetoxy-20x- -brom-5a-pregnan wird dann durch Istündiges Erwärmen in Dimethylformamid in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat, oder in Collidin dehydrobromiert und das erhaltene Rohprodukt in Essigesterld- sung ozonisiert.
Man erhält so das 3p-Benzoyloxy-18- -acetoxy- 17- oxo-5a-androstan, dass durch nacheinanderfolgende Ketalisierung, milde Hydrolyse und Pyridin -Chromsäure-Oxydation das gewünschte Produkt liefert.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 18-Oxo-steroide mit Methylentriarylphosphoranen umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 18-Methylen-steroiden geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen hydrolytisch in Freiheit setzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung durch Kochen am Rückfluss in einem Äther ausgeführt wird.
3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylentriphenyl-phosphoran verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 18-Oxo-steroide als Ausgangsstoffe verwendet, in welchen weitere vorhandene Oxogruppen ketalisiert sind.
5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 18-Methylensteroide der Pregnanreihe als Ausgangsstoffe verwendet.
6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.