DE2118288A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide

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DE2118288A1
DE2118288A1 DE19712118288 DE2118288A DE2118288A1 DE 2118288 A1 DE2118288 A1 DE 2118288A1 DE 19712118288 DE19712118288 DE 19712118288 DE 2118288 A DE2118288 A DE 2118288A DE 2118288 A1 DE2118288 A1 DE 2118288A1
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Georg Dr. Basel; Wieland Peter Dr. Oberwil; Anner (Schweiz)
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Ciba Geigy AG
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
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Description

CIBA-GEIGY AG BASEL (SCHWEIZ)
Case 7016/E
Deutschland
Verfahren zur Herstellung neuer Halogen-steroide.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Halogen-steroide der Pregnanreihe und insbesondere solche der Formel
(D
109844/1829
worin R eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R1 und Rp je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R1 zusammen mit Rp die Gruppe
• 1 . * * 0
bedeutet, worin Z zwei aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder die Gruppe C=Z eine Cycloalkylidengruppe bedeuten, und X für ein Eluor- oder Chloratom steht.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten sich insbesondere von gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, ζ. Β. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie p-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin- Uhdecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Oelsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, z. B. Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäure wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbon-
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säure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z. B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, z. B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propyl-alkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie Tetrahydropyrane oder -furanol.
Die zwei Kohlenwasserstoffreste der Gruppe Z können gleich oder verschieden, gesättigt oder ungesättigt, geradkettig oder verzweigt sein und sind vorzugsweise nieder- Alkyl-, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert. Butyl-, Phenyl-, ToIy1-, oder Xylylgruppen, die Benzyl-, oder die Phenyläthylgruppe. Die Cycloalkylidengruppe C=Z ist insbesondere eine von 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ketonen, wie Cyclopentanon oder Cyclohexanon abgeleitete, d.h. eine Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe oder deren ungesättigte und/oder durch Alkylgruppen, z.B. Methylgruppen, substituierte Derivate.
Von den neuen Verbindungen sind insbesondere das A^f 6,21-Difluor-3»16,17-trihydroxy-20-oxo-pregnadien und dasA4' 6-Chlor-21-fluoro-3 »16,17-trihydroxy-20-oxo-pregnadien und ihre 16- oder 17-Ester von niederaliphatischen Carbonsäuren, ζ. Β. der Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessig-, Valerian- oder
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Capronsäuren, oder entsprechende 16,17-Diester, ihre von niederaliphatischen Alkoholen abgeleiteten 16- oder 17-Monoäther oder die entsprechenden 16,17-Diäther und insbesondere ihre 16,17-Acetonide und 16,17-Ketale von Cyclopentanon und Cyclohexanon, sowie die 3-Ester oder 3-Aether der genannten Säuren bzw. Alkohole.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen und ovulationshemmenden Wirkung insbesondere eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung sowohl bei systemischer wie bei lokaler Applikation auf, wie sich im Tierversuch nachweisen läßt. Peroral verabreicht wirken die Verbindungen im Rohwattegranulomtest an der männlichen Ratte schon bei Dosen von ca. 1 mg/kg, lokal appliziert im gleichen Test bei Dosen von 0,003 nig pro Tier. Eine progestagene Wirkung im Clauberg-Test am Kaninchen tritt bei subcutaner Applikation bereits mit Dosen von ca. 0,003 mg/kg und die Ovulationshemmung bei der Ratte in Dosen von ca. 0,03 mg/kg ein.
So zeigt z. B. das ^4"»6_6-Chlor-21 -fluor-3/S, 1 6a, 17<£-trihydroxy-20-oxo-16,17-acetonid bei lokaler Verabreichung im Rohwattegranulomtest an der männlichen Ratte in Dosen von 0,01 mg pro Tier, eine gute antiinflammatorische V/irkung, während peroral eine gute antiinflammatorische Wirkung mit Dosen von 3 mg/kg in Erscheinung tritt. Am Kaninchen tritt eine ausgesprochene gestagene Wirkung mit Dosen von 0,01 mg/kg bei subcutaner Verabreichung auf und eine starke Hemmung der Ovulation bei 0,1 mg/kg ebenfalls bei subcutaner Verabreichung. Peroral ist eine gute ovulationshemmende Wirkung bei Dosen von 0,1 mg/kg zu verzeich-
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Die neuen Verbindungen sind deshalb als antiinflammatorische Mittel und zur Steuerung der Fertilität geeignet.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind aber zudem Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
C=O
(II)
worin ]L· und Ro und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen mit einem reduzierenden Mittel, welches die 3-Oxogruppe unter Erhalt von Kerndoppelbindungen in eine 3-Hydroxygruppe umwandelt, behandelt, und wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen in beliebiger Reihenfolge veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet, und/oder gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in den 3,16 und 17-Stellung verestert oder veräthert und/oder 16,17-Diole in die 16,17-Ketale und gegebenenfalls in die 3-Ester oder
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Aether von solchen Ketalen überführt.
Als reduzierende Mittel, welche die 3-Oxogruppe unter Erhalt von Kerndoppelbindungen in eine 3-Hydroxygruppe überführen, werden vor allem komplexe Leichtmetallhydride verwendet, z.B. Alkalimetall- aluminiumhydride, wie Lithium-, Natrium- oder Kaiium-aluminiumhydrid oder mildwirkender Alkali- oder Erdalkalimetall-borhydride oder Lithiumtrialkoxy- bor- oder aluminiumhydride, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumborhydrid, Lithiumtrimethoxytriäthoxy- oder tri- tert. butoxy-aluminiumhydrid oder Calciumborhydrid.
Die Reduktion mit den eben angeführten Hydriden wird in an sich bekannter Weise ausgeführt: z.B« verwendet man bei der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid Aether als Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran; die Borhydride werden vorzugsweise in Niederalkanolen, wie Methanol, Aethanol, Propanol oder Butanol, zur Anwendung gebracht. Auch Kohlenwasserstoffe, wie solche aromatischen Charakters, z.B. Benzol oder Toluol, können als Lösungsmittel dienen.
Wendet man die oben angeführten stärker wirkenden Reduktionsmittel, wie z.B. die Alkalimetallaluminiumhydride an, so wird vorzugsweise mit stöchiometrischen Mengen an Reduktionsmittel gearbeitet. Bei milderen Reduktionsmitteln, wie z.B. den Alkalimetallborhydriden in Alkohol, wird bei kurzer Reaktionsdauer die 20-Oxogruppe kaum angegriffen, so daß die selektive Reduktion in 3-Stellung mit guten Ausbeuten verläuft.
Die gegebenenfalls auszuführende Veresterung oder Verätherung von mindestens einer der Hydroxygruppen in 3,16- und
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17-Stellung sowie die Ketalisierung der 16- und/oder 17-Hydroxygruppen werden ebenfalls in an sich "bekannter Weise durchgeführt. Man setzt die Steroid-alkohole z.B. mit reaktiven funktionellen Derivaten von Säuren, insbesondere der oben angeführten, wie Anhydriden oder Säurehalogeniden um, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin. Zur Darstellung der 16,17-Ketale, z.B. der Acetonide oder Cyclopentanon- oder Cyclohexanon-Ketale, setzt man die freien 16,17-Diole mit den entsprechenden Ketonen in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure oder Perchlorsäure oder einer Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff, einem Amid, wie Dimethylformamid oder einem Alkohol um. Die Bildung der Ketale kann aber auch durch Umsetzen der 16,17-Diole mit Ketalen der betreffenden Ketone, wie den Dimethyl- oder Diäthylketalen erzielt werden.
Die verfahrensgemäße gegebenenfalls auszuführende Freisetzung von veresterten Hydroxygruppen oder die Spaltung von 16,17-Ketalen geschieht vorzugsweise durch saure Verseifung z. B. durch Einwirkung von Salzsäure in Methanol.
Die Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Anmeldung können in an sich bekannter Weise, z. B. wie im Schweizerischen Patent-Gesuch Nr. (Case 7015 vom 17. April 1970) beschrieben, hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Ausgangsverbindungen dadurch erhalten, daß man in einer Verbindung der Formel
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(III)
worin R- und Rp die gleiche Bedeutung haben wie in Formel (I), die -6-Chlor- oder 6-Fluor-Gruppe in an sich bekannter Weise einführt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen in beliebiger Reihenfolge 16,17-Diole in ihre 16- oder 17-Monoester oder 16, - oder 17-Monoäther- oder in die 16,17-Diester oder 16,17-Diäther oder in die 16,17-Ketale überführt. Die Verbindungen der Formel (III) ihrerseits können vorteilhaft dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel
in die entsprechenden 16,17-gesättigten 1 6,1 7-Dihydroxy-Verbindungen oder einen Ester derselben umwandelt und, wenn erwünscht, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in 16,17-Stellung in ihre 16,- oder 17-Monoester oder 16, oder 17-Monoäther oder in die 16,17-Diester oder 16,17-Diäther oder in die 16,17-Ketale
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überführt. Die oben formelmäßig angegebene 16,17-Dehydro-Verbindung ihrerseits kann vorteilhaft nach dem in unserer Ahmeldung Gesuch Nr. 241/70 vom 9· Januar 1970 beanspruchten Verfahren hergestellt werden. Dieses Verfahren besteht darin, daß man ein Steroid der folgenden Partialformel
CO-CH2-CO-Z
16
D
worin Z Wasserstoff oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, mit einem Diazogruppen - übertragenden Mittel umsetzt, das erhaltene 21-Diazo-20-Keton der Partialformel
D ' 16
CO-CH
mit Fluorwasserstoff umsetzt, und, wenn erwünscht, auf beliebiger Stufe funktionell abgewandelte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt oder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt. Diazo- übertragende Mittel sind in erster Linie Sulfonylazide, z.B. p-Tosylazid oder p-Carboxyphenylsulphonylazid. Die Umsetzung mit diesen Mitteln wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base vorgenommen, z.B. starker organischer Basen, wie Triäthylamin oder anorganischer Basen, wie Natriumhydrid und die Reaktion wird in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid ausgeführt. Die Umsetzung des erhaltenen Diazoketons mit Fluorwasserstoff wird in einem Lösungsmittel, dem gegenüber die Diazofunktion inert ist,
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ζ. B. einem tertiären Alkohol, ausgeführt. Ausgehend z. B. von Δ5> -3 /j-Acetoxy-20-oxo-pregnadien kann man nach dieser Methode in guter Ausbeute das Δ5» -3 p-Hydroxy-20-oxo-21-fluorpregnadien herstellen, das zunächst in 3-Steilung nach Oppenauer oxydiert und anschließend mit Osmiumtetroxyd zum Δ^-16,17-Dihydroxy-3,20-dioxo-21-fluor-pregnen umgesetzt wird»
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen, vorliegen. Gegebenenfalls sind
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diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die.Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Gelsiusgraden angegeben.
- 12 -
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- 12 Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,97 g 3,20-Moxo-6-chlor-16c&,
i-fluor-A ' -pregnadien-1 6,17-acetonid in 197 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren im Stickstoffstrom 3,3 g Lithiumtritertiärbutoxy-aluminiumhydrid. 35 Minuten später wird langsam unter Eiskühlung mit 120 ml gesättigter Seignettesalz-Lösung versetzt und anschließend mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen mit gesättigter Seignettesalzlösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 10 Platten Kieselgel zu 1 m im System Toluol-Aceton 9^1 · Die Hauptzone wird herausgenommen und mit Essigester eluiert, worauf man mit Wasser wäscht, trocknet und im Vakuum eindampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aether wird das Hydroxy-6-chlor-i 6cc, 1 7 OO-dihydroxy-20-oxo-21-fluor-A^f -pregnadien-16,17-acetonid vom Smp. 212-213,5° erhalten.
Durch Aoetylierung mit Pyridin-Acetanhydrid erhält man das 3ß-Acetoxy-6-chlor-1 6oo, 1 7<x>-dihydroxy-20-oxo-21 -fluor- Δ ' pregnadien-16,17-acetonid vom Smp. 93-94°.
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Beispiel 2
In einer Lösung von 649 ing 3ß-Hydroxy-6-chlor-16ο&, 17ο£- dihydroxy-20-oxo-2i-fluor-Δ ' -pregnadien-16,17-acetonid in 3,7 ml Pyridin gibt man im Stickstoffstrom 1,48 g Bernsteinsäureanhydrid. Nach 17-stündigem Erwärmen im geschlossenen Gefäß auf 50° wird auf 40 ml Wasser geleert und während 30 Minuten gerührt. Dann wird mit Toluol extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und im Vakuum eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aether erhält man das 3-Hemisuccinat des 3$-Hydroxy-6-chlor-1 6ot, 1 7öC-dihydroxy-20-oxo-21-fluor-A^'^-pr-egnadien-i 6,17-acetonid vom Smp. 211-212°.
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Claims (1)

  1. Patentanspruches
    t. Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
    (D
    worin R eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R1 und Rp je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R^ zusammen mit Rp die Gruppe
    ■ .' 4
    C=Z
    bedeutet, worin Z zwei aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder die Gruppe C=Z eine Cycloalkylidengruppe bedeuten, und X für ein Fluor- oder Chloratom steht, in an sich bekannter Weise herstellt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    - 1.5 -
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    (ID
    worin R1 und Rp und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen mit einem reduzierenden Mittel, welches die 3-Oxogruppe unter Erhalt von Kerndoppelbindungen in eine 3-Hydroxygruppe umwandelt, behandelt, und wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen in beliebiger Reihenfolge veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet, und/oder gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in den 3»16 und 17-Stellungen verestert oder veräthert und/oder 16,17-Diole in die 16,17-Ketale und gegebenenfalls in die 3-Ester oder Aether von solchen Ketalen überführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein komplexes Leichtmetallhydrid zur Reduktion der 3~0xogruppe verwendet.
    4. Verfahren nach Anspruch 3f dadurch gekennzeichnet, daß man als komplexes Leichtmetallhydrid Alkali- oder Erdalkalimetall-Bor-oder-Aluminium-hydride verwendet.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
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    ■ 211
    alp komplexes Metallhydrid Iiithiumtrialkoxy r-Eor- oder- AIu-Binium-Hydride verwendet,
    6, Verfahren naph Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid in einem Aether durchführt.
    7· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit einem Alkalimetall-borhydrid in einem Alkohol ausführt,
    8, Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Bit stöchiometrischen Mengen des Metallhydrids reduziert.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß man von Verbindungen ausgeht, in welchen eine veresterte Hydroxygruppe sich von einer aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure mit 1-18 Kohlenstoffatomen ableitet.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9f dadurch gekennzeichnet, daß man von Verbindungen ausgeht, in welchen eine veresterte Hydroxygruppe sich von einer niederaliphatischen Carbonsäure ableitet.
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß man von Verbindungen ausgeht, in welchen sich eine
    1098-44/1829 - 17 -
    verätherte Hydroxygruppe sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet.
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß man von Verbindungen ausgeht, in welchen sich eine 16,17-Ketalgruppe von niederaliphatischen Ketonen ableitet.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß man von Verbindungen ausgeht, in welchen man von 16,17-Acetoniden ausgeht.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß man von Verbindungen ausgeht, in welchen sich eine 16,17-Ketalgruppe von Cyclopentanon oder Cyclohexanon ableitet.
    15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß man das^'6-6,21-Difluor-1 6£, 1 7o6-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien als Ausgangsstoff verwendet.
    16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß man dasA4"' -6-Chlor-21-fluor-1 6<x, 17<fr-dihydroxy-3,20-pregnadien als Ausgangsstoff verwendet.
    17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acetonid einer der in den Ansprüchen 15 und 16 genannten Verbindungen als Ausgangsstoff verwendet.
    - 18 109844/1829
    18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, daß man erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in 3,16- oder 17-Stellung mit reaktiven funktioneilen Derivaten von Carbonsäuren mit 1.--18 Kohlenstoffatomen oder von niederaliphatischen oder mono-cyclischen aromatischen Sulfonsäuren oder von Phosphor- oder Schwefelsäuren umsetzt.
    19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Anhydriden oder Saurehalogeniden von niederen aliphatischen Carbonsäuren verestert.
    20. Verfahren nach den Ansprüchen 1-17, dadurch gekennzeichnet, daß man erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in 3,16- oder 17-Stellung unter Vermeidung alkalischer Bedingungen veräthert.
    21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, daß man erhaltene Verbindungen mit freien Hydroxygruppen in 16- und 17-Stellung zur Darstellung der Ketale mit den entsprechenden Ketonen in Gegenwart einer Säure umsetzt.
    22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man mit niederaliphatischen Ketonen umsetzt.
    23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Aceton umsetzt. , - · · _ -j q _
    109844/1829
    24. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Cyclopentanon oder Cyclohexanon umsetet.
    25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-24, dadurch gekennzeichnet, daß man veresterte Hydroxyverbindungen unter sauren Bedingungen in Freiheit setzt.
    "26. Verbindungen der Formel
    (D
    worin R eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R^ und R« je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R^ zusammen mit R« die Gruppe
    C=Z
    bedeutet, worin Z zwei aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste oder die Gruppe C=Z eine Cycloalkylidengruppe bedeuten, und X für ein Fluor- oder Chloratom steht.
    109844/1829
    27. Verbindungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß sich die veresterten Hydroxygruppen von aliphatischen, aromatischen oder.heterocyclischen Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, von niederen aliphatischen Sulfonsäuren, von monocyclischen aromatischen Sulfonsäuren oder von Phosphoroder Schwefelsäuren ableiten.
    28. Verbindungen nach Anspruch 27, worin sich die veresterten Hydroxygruppen von niederaliphatischen· Carbonsäuren ableiten.
    29. Verbindungen nach Anspruch 27, worin sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten.
    30» Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sich verätherte Hydroxygruppen von Tetrahydropyranol ableiten.
    31. Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sich 16,17-Ketale von niederaliphatischen Ketonen ableiten.
    32. Verbindungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sich 16,17-Ketale von Cyclopentanon oder Cyclohexanon ableiten.
    - 21 -1098U/T829
    33." Dasd»6-6-Chlor-21 -fluor-3ß, 1 606,1 7o&-trihydroxy-20-oxö~ pregnadien«
    34. DasA^»-6,21 -Difluor-3(i, 1 6o6,17<fc-trihydroxy-20--oxo-pregnadien.
    35. Ein 3-niederaliphatischer Carbonsäureester der Verbindung des Anspruchs 33.
    36. Ein 3-niederaliphatischer Carbonsäureester der Verbindung des Anspruchs 34.
    37. Das 16,17-Acetonid der Verbindung des Anspruchs 33.
    38. Das 16,17-Acetonid der Verbindung des Anspruchs 34.
    39. Ein 3-niederaliphatischer Carbonsäureester der Verbindung des Anspruchs 37.
    40. Ein 3-niederaliphatischer Carbonsäureester der Verbindung des Anspruchs 38.
    41. Das 3-Acetat der Verbindung des Anspruchs 37.
    42. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 26 als aktiven Stoff zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial. _ 22 -
    10 9 8 4 4/1820
    43* Pharmazeutische Präparate gemäß Anspruch 26 enthaltend eine der in den Ansprüchen 27-41 genannten Verbindungen als aktiven Stoff zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial,
    44. Pharmazeutische Präparate gemäß einem der Ansprüche 42-43 für die parentü^ale Verabreichung*
    45* Pharmazeutische Präparate gemäß einem der Ansprüche 42-43 für die orale Verabreichung.
    46. Pharmazeutische Präparate gemäß einem der Ansprüche 42-43 für die lokale Applikation.
    109844/1820
DE19712118288 1970-04-17 1971-04-15 Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide Pending DE2118288A1 (de)

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