DE2018252A1

DE2018252A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von 18-Cyano-Pregnan-Verbindungen

Info

Publication number: DE2018252A1
Application number: DE19702018252
Authority: DE
Inventors: Georg Dr.; Kalvoda Jaroslav Dr Basel Anner (Scheiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-04-18
Filing date: 1970-04-16
Publication date: 1970-10-29
Also published as: CH571017A5; GB1311725A; BE749134A; BR6915004D0; JPS4945867B1; FR2042343B1; FR2042343A1; NL7005602A; US3684674A; CA929512A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ) Case 6731/1+2/E - .

Deutschland

Neues Verfahren zur Herstellung von 18-Cyano-Pregnan-Verbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von l8-Cyano-Pregnan-Verbindungen, insbesondere von llß-Hydroxy-l8-cyano-20-oxopregnan-Verbindungen. · " , .

•Die 18-Cyano-steroide der Pregnanreihe sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von pharraakologisch wirksamen Steroiden, zum Beispiel von l8-oxigenierten Steroiden und von l8-Methylen-steroiden. So können z.B. l8-

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Cyano-pregnane durch Reduktion mit Lithium-Aluminiumhydrid, anschliessende N-Methylierung der erhaltenen primären Amine und Cope-Abbau der entsprechenden N-Oxide in 18-Methylenpregnane übergeführt v/erden. Durch Oxydation der Doppelbindung der l8-Methylengruppe, z.B. mittels Osmiumtetroxid und anschliessende Spaltung mit Bleitetraacetat können die entsprechenden l8-Oxo-pregnan-Verbindungen erhalten werden. Pharrr.akologisch wirksame l8-Methylen-pregnan-Verbindungen können-gemäss der deutschen Patent-Offenlegungsschrift 1815^88 hergestellt werden.

Die 18-Cyano-steroide der Pregnanreihe können gemäss dem im US Patent 3 092 627 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 20-Hydroxy-20-cyano-steroiden der Pregnanreihe mit einer einwertiges positives Jod enthaltenden oder solches abgebenden Verbindung gemäss dem folgenden Partialformelschema erhalten werden:

CH.

CN OH
\ /

C CH.

Pb(COCH-). 5 4

CO CH,

Die Anwendung dieses allgemeinen Verfahrens bietet in einigen Fällen, so z.B. bei Verbindungen, die in I7- und/ oder in 21-Stellung eine Sauerstoff-Funktion tragen, Schwie-

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*■■■■-■" OBlGlNAL INSPECTED

s, da. die bei der Behandlung mit den oben Benannten jodhaltigen Reagenzien stets als Nebenreaktion auftretende Spaltung der C (17). > (20) oder der C (20) > (21) -

• · · ■

Bindung gegenüber der Bildung von 18-Cyano-Steroiden über-' wiegt, sodass die Ausbeuten an den genannten Cyano-Verbincuncon sehr unbefriedigend sind.

Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung' von llß -Hydroxy-18-cyano-20-oxo-pregnan-Verbindungen gefunden, boi dem die oben genannten Schwierigkeiten nicht auftreten und das eine einfache Herstellung auch von in Stellung 17- und/oder 21-oxigenierten Derivaten- in befriedigen- * dar Ausbeute gestattet. Dieses neue Verfahren ist dadurch

ι ·

gekennzeichnet, dass, man ein 11-0-Nitrit einer llß,20-Dil.ydroxy-20-cyano-pregnan-Verbindung mit ultraviolettem Licht fc-vArahlt, aus dem Reaktionsgemisch di'e gebildeten llß-Kydroxy-l8-cyano-20-oxo-pregnan-Verbindungen isoliert, und, v.cnn erwünscht, vorhandene geschützte Hydroxy- oder Oxocruppen in Freiheit setzt oder vorhandene freie Hydroxygrupr er. verestert oder veräthert und/oder in 9^a-^unsiJbstituierten Verbindungen die llj>-Hydroxygruppe abspaltet und, wenn erwünscht, erhaltene Δ°' -18-cyano-pregnan Verbindungen in an sich be-Kar.'.tcr Weise in die entsprechenden 9^a~Halogen-llß-hydroxy-l8-e;^#ä:vo-Verbindungen überführt.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Pregnan-Verbir.dur.gen können ausser den genannten Substituenten in Ii- und 20-Stellung auch in anderen Stellungen einen eder mehrere weitere Substituenten aufweisen, so z.B. freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen, Oxogruppen, Halo-

009844/1970 8ad _0RIGINAt

genatome, Kohlenwasserstoffreste, z.B. Alkyl- oder Alkenylgruppen, insbesondere Methyl- oder Methylengruppen. Sie '. können auch Doppelbindungen aufweisen, z.B. in einer oder '

mahreren der Stellungen 1,2; 4,5; 5#6* und 6,7. Unter Pregnan· verbindungen .sind somit im Kern gesättigte oder ungesättigte Derivate, z.B. solche der 5a- oder der 5ß-Pregnanreihe, oder

4 5

Δ - oder Δ -Pregnene, sowie auch die· entsprechenden 19-Nor-Verbindungen zu verstehen.

Besonders hervorzuheben sind die Ausgangsstoffe der Formel (l):. · .

NG OH

ONO

(I)

worin R, eine Methylgruppe.oder ein Wasserstoffatom, R^ zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder eine α- oder ß-

ständige, freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom, R, ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom, R^ eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, oder zusammen mit

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. ι

R eine Dioxyalkyliden- oder Dioxycycloalkylidengruppe, R₁. ein Wasserstoffatom, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, und welche in einer oder mehre-· rcn der Stellungen 1,2; ^1,5; 5,6 oder 6,7 eine Doppelbindung aufweisen können» Spezifische Ausgangsstoffe sind z.B. die 11-O-Nitrito der 20-Cyanhydrine folgender Verbindungen: llß -Hydroxy-progesteron, Corticosteron-21-Ester, oder die cyclischen 17j21-Ketale von niederen, aliphatischen und allcyclischen Ketonen,.-.wie Aceton, Methyläthylketon, Cyclohexanon und insbesondere Cyclopentanon, mit Hydrocortison, Prednisolon oder 9^a-F!uor-prednisolon.

In diesen Ausgangsstoffen leiten sich die Estergruppen vorzugsweise von gesättigten oder ungesättigten. Carbonsäuren der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Pro-

pionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie η-Valerian· säure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie β-Trimethyl-propionsäure oder Diä,thyl-

essigsäure, der Oenanth-, Capryl-,. Pelargon-, Caprin-,

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Undccylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.. der Oelsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure,

z.B. Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Puran-2-carbonsäure, 5-terfc.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-3rom-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B.-Phosphor- oder Schwefelsäuren. .. ·■;■

Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, z.B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Aethylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propyl-alkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.

Eine Niederalkylgruppe ist insbesondere eine Methylgruppe. Die genannte Dioxyalkylidengruppe leitet sich insbesondere von niederaliphatischen Ketonen,wie Aceton oder Methy!keton

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und die Dioxycycloalkylidengruppe vorzugsweise von 5- oder. 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ketonen, wie Cyclopentanon

■ ■ .

und Cyclohexanon,ab..

Das Halogenatom in obiger Formel (I) ist insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.

Zur verfahrensgemässen Bestrahlung verwendet man vorzugsweise Lösungen der genannten Ausgangsstoffe in einem Geeigneten organischen oder anorganischen, inerten Lösungsmittel, insbesondere einem unsubstituierten oder halogenierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Heptan, Cyelohexan, Methylcyclohexan, Tetrachlorkohlenstoff, Aethylenchlorid oder einem offenkettigen oder cyclischen Aether, wie Isopropyläther. Tetrahydrofuran oder . Dioxan, vorzugsweise aber in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, gegebenenfalls im Gemi.:.. "t den anderen oben genannten Lösungsmitteln.

Man verwendet für die Bestrahlung natürliches oder

künstliches Ultraviolett-Licht, wie es z.B. von Quecksilber-J.ieder oder '-Hochdruckbrennern erzeugt wird. Man bestrahlt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls bei tiefer Temperatur; man kann aber auch bei leicht erhöhter Tempe-

ο ratur arbeiten* . .

^u Die Isolierung der in der Bestrahlungslösung vor-

>·. handenen Verfahrensprodukte kann in an sich bekannter Weise J5 vorgenommen werden, vorzugsweise durch Chromatographie an ο

Silicagel oder Aluminiumoxyd, wobei sich die gewünschten Verbindungen in den schwach polaren Fraktionen befinden.

ORIGINAL INSPECTED

Die gegebenenfalls auszuführende Ueberführung von geschützten Oxo- oder Oxygruppen in die entsprechenden freien Gruppen kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden.

So spaltet man z.B. Ketale durch Behandlung mit Säuren, vorzugsweise verdünnten v/ässrlgen .Säuren, z.B. Essigsäure oder Perchlorsäure. Auch verätherte Hydroxygruppen, wie z.B. die oben genannten 17,21-Acetale, werden durch saure Hydrolyse in Freiheit gesetzt. Veresterte Hydroxygruppen werden vorzugsweise durch alkalische Behandlung, z.B. wässrige oder alkoholische oder wässrigalkoholische Lösungen von Alkali-, rcetallhydroxyden oder Alkalimetallcarbonaten gespalten.

In den 18-Cyano-pregnan-Verbindungen, welche gemäss dem vorliegenden Verfahren erhalten werden, kann, wenn erwünscht, eine llß-Hydroxygruppe -in an sich bekannter Weise abgespalten werden z.B. durch Behandlung mit einem dehydratisierenden Mittel, wie einem Sulfonsäurehalogenid, z.B. Mesylchlorid, vorzugsweise in Anwesenheit geringer Mengen von Schwefeldioxyd in einer tertiären Base, wie z.B. Kollidin, oder einem N-Halogenamid oder !J-Halogenimid, z.B. N-Bromsuccinimid, und Schwefeldioxyd unter wasserfreien Bedingungen, insbesondere in Pyridin. Wenn erwünscht, können die so erhaltenen 9,ll-Dehydro-l8-cyano-pregnan-Verbindungen in die entsprechenden 9a-Halogen-llß-hydroxy-l8-cyano-Verbindungen in ebenfalls an sich bekannter Weise übergeführt werden. Dies geschieht z.B. durch Behandlung mit einem Derivat einer unterhalogenigen Säure, wie z.B. Bromsuccinimid oder Bromacetamld, z.B. in Gegenwart von Perchlorsäure und gegebenenfalls Abspaltung von Bromwasserstoffsäure aus den so erhaltenen llß-Hydroxy-9a-brom-Vorbindungen, z.B. mittels Natriumhydroxyd oder Natriumacetat, und

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BAD ORIGINAL

Spaltung des erhaltenen 9ß,llß-Epoxyds mit einer Halogenwasser^v stoffsäure, z.B. Fluorwasserstoff- oder Chlorwasserstoffsäure in wasserfreiem oder wässerigem Medium. Eine besonders vorteilhafte Methode zur Herstellung der 9 a, llß-Fluorhydrine besteht in der Aufspaltung des 9ß*llß-^EPO^xyds mit dem Additions-Produkt von Fluorwasserstoff an eine Carbaminsäure, insbesondere, Harnstoff, das man erhält, wenn man wasserfreie Fluorwasserstoffsäure auf die genannten Stoffe einwirken lässt.

Die Erfindung betrifft auch die neuen durch das

neue Verfahren herstellbaren llß-Hydroxy-l8-cyano-20-oxopregnan-Verbindungen, insbesondere, solche der Pormel

in welcher R, - R₅ und X die oben für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und Y eine β-Hydroxy gruppe oder zusammen nit X eine Doppelbindung darstellt, und welche auch in einer odor mehreren der Stellungen 1,2j4,5j5,6 oder 6,7 eine Doppelbindung aufweisen können.

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ORIGINAL. INSPECTED

In diesen Verbindungen sind die vereaterten oder verätherten Hydroxygruppen sowie die Ketalgruppen insbesondere solche, die aioh von den oben bei den Ausgangsstoffen genannten Säuren bzw.,Alkoholen ableiten,und X ist inbesondere ein Chloroder Fluoratom, Rp eine Oxogruppe, und insbesondere ist eine Doppelbindung in 4»5» und gegebenenfalls zusätzlich in 1,2- und/oder 6,7-Stellung vorhanden.

Besondere hervorzuheben sind die Verbindungen, die sich durch Bestrahlung der oben genannten spezifischen Ausgangsstoffe und gegebenenfalls Freisetzung veresterter oder ver« ätherter Hydroxygruppen ergeben, z.B« das 18-Cyano-Hß-hydroxy-Progesteron, das IS-Cyano-Cortioosteron, das 18-Cyano-Hydrooortison, das 18-Cyano-Prednisolon, das IS-Cyano-gck-fluorprednisolon und ihre funktionellen Derivate, insbesondere ihre 21 Ester und Äther, vorzugsweise solche, die sich von den oben genannten Säuren oder Alkoholen ableiten und insbesondere von den niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigaäura, den Capronsäuren oder Oenanthsäuren bzw. von niederen aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, Propanol, den Butanolen, wie auch die Tetrahydropyranyl- und Tetrahydrofuranyläther.

Di· neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wortvolle Pharmakologieehe Eigenschaften. So weisen sie neben mineralooortiooider Wirkung inabesondere glucooortiooide Wirkung auf, wie sioh im Tierversuch, z.B. an der Hatte, zeigt. Sie besitzen vor allem antiinflammdbrisehe und thymolytische Eigenschaften. Daneben weisen sie aber auch antibakterielle und diuretisohe Wirkungen auf.

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Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle. Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von phar.-nakologisch wirksamen Verbin-

düngen. Sie können überdies auch als Futterzusatzrnittel . verwendet v/erden.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch jene Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. "

SAD ORIGfNAI.

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Beispiel 1 .

.550 mg 3-Oxo-llß-nitrosyloxy-20-hydroxy-20-cyanopr§gn§n V/erden in 2JQ ml absplyfeejn Tq\ugl gelöst und ί-Π Gi=HQr mit einem zentral angeordneten Pyrex-Kühlfinger versehenen Apparatur mit einem 75 Watt-Quecksilber-Hochdruck-Brenner unter Durchleiten von Stickstoff bis zum Verschwinden der positiven Reaktion mit Diphenylamin-Schwefelsäure (ca. 25 Minuten) bestrahlt. Die leicht trübe Reaktionslösung wird anschliessend mit Wasser, IN-Natronlauge/Eis und erneut mit V/asser gewaschen. Die Waschwässer werden mit einem Aether-Methylenchlorid-(4:1)-Gemisch nachextrahiert, die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. 'Man erhält ein leicht gefärbtes Rohprodukt, das in Methylenchlorid gelöst durch die 10-fache Gewichtsmenge neutralen Aluminiumoxids (Aktivität II) filtriert wird. Nach Umkristallisieren des eingedampften Filtrates aus Methylenchlorid/Aether erhält man das reine bei 258-260° schmelzende llß-Hydroxy-l8-cyano-3,20-dioxo-A -pregnen.

Das als Ausgangsprodukt verv/endete Nitrit-Cyanhydrin kann wie folgt hergestellt v/erden: Eine auf -10 abgekühlte Lösung von 1,50 g llß-Hydroxy-progesteron in 15 ml Pyridin wird vorsichtig mit 0,5 ml Nitrosyl-chlorid versetzt und Io Stunden bei 4° stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf ca. 1 1 Eis-Wasser gegossen, der ausge-

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fallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, dann in Chloroform aufgelöst, die Lösung mit eiskalter IN-Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasser-

Strahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird
ohne Reinigung in ^5 ml absolutem Aethanol gelöst und nach Zugabe von 8,6 g Kaliumcyanid unter Rühren innert 20 Minuten bei ca. 10° mit 9 ml Eisessig versetzt. Das langsam fest
werdende Reaktionsgemisch wird v/eitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit ca. 20 ml Wasser verdünnt, anschliessend auf ca. 500 ml Eiswasser gegossen , die ausge-

fallene amorphe Substanz abgetrennt, in Chloroform aufge-

nommen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum bei ca. 35

Badtemperatur eingedampft. Das anfallende amorphe

- 4

nitrosyloxy-20-hydroxy-20-cyano-Δ -pregnen enthält noch ca.

20 % der entsprechenden freien 20-Oxo-Verbindung, kann jedoch ohne Reinigung direkt der Bestrahlung unterworfen werden. · ■·■'-'.

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Beispiel 2

•Eine Lösung von 200 mg 3-OxQ-llß-nitrosyloxy-17a,21 cyclopentylidendioxy^O-hydroxy^O-cyano-A -pregnen in 250 ml absolutem Benzol v/erden unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen mit einem 75 Watt Quecksilber-Hochdruckbrenner bestrahlt. 10 gleiche Ansätze werden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 15#-iger Natriumthiosulfat-Lösung, eiskalter IN-Salzsäure, Wasser, eiskalter IN-Natronlauge und erneut mit V/asser gewaschen, die Waschwässer mit Aether- , Methylenchlorid-(4:l)-Gemisch nachextrahiert, die organischen Lösungen getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene amorphe Rohprodukt wird an 30-fächer Gewichtsmenge Silicagel chromatographiert. Mit Toluol-Essigester- · (9:l)-Gemisch v/ird dabei das llß-Hydroxy-l8-cyano-3,20-dioxo-

17a,21-cyclopentylidendioxy-A -pregnen erhalten. Die Verbindung schmilzt nach zweimaligem Umlösen aus Methylenehlorid-Aether bei 228-229°. . ·

Der verv/endete Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt v/erden: Aus einer Suspension von 10 g Hydrocortison und 20 mg p-Toluolsulfonsäure in l800 ml Benzol werden 100 ml Lösungsmittel abdestilliert. Man setzt dann 20 ml frisch destilliertes 1,1-Diäthoxy-eyeIo-pentan zu und destilliert innert 45 Minuten weitere 1000 ml Benzol ab. Die klare Lösung v/ird anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit

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1,5 ml Pyridin versetzt und aufgearbeitet. Das anfallende Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Methylenchlorid/ Methanol gereinigt und das bei 212-215° schmelzende 17,21-

ι ·

Ketal direkt weiterverwendet. M ß der Verbindung werden wie im Beispiel 1 beschrieben in 15 ml Pyridin gelöst und . mit 1,0 ml Nitrosylehlorid umgesetzt. Die Aufarbeitung liefert reines 11-O-Nitrit des 17,21-Ketalsdes Hydrocorti- "* sons , das bei 182° unter Zersetzung schmilzt. Eine Sus> pension von 3,0 g der obigen Verbindung in 100 ml absolutem Aethanol wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 18,0 g Kaliumcyanid und 19,2 ml Eisessig umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhält man das 20-Cyanhydrin des Nitrits des 17,21-Ketals des Hydrocortlsons, das bei 206° unter Zersetzung schmilzt und ohne weitere Reinigung direkt bestrahlt v/erden kann. . ".·.*.

Beispiel 3 .

500 mg 3"0xo-llß-nitrosyloxy-17a,21-cyclopentyli-

1 k
dendioxy-20~hydroxy-20-cyano-Ä ' -pregnadien werden in 250 ml absolutem Toluol gelöst und in einer mit einem zentral angeordneten Pyrex-Kühlfingcr versehenen Apparatur bei Raumtemperatur unter Durchleiten von Stickstoff mit einem 75 Watt Quecksilber-Hochdruckbrenner bis zum Verschwinden der positiven Reaktion mit Diphenylamin-Schwefelsäure

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(ca. 30 Minuten) bestrahlt. Die gemäss den Angaben des Beispiels 1 ausgeführte Aufarbeitung liefert ein gelbliches ' amorphes Rohprodukt, .aus dem durch Chromatographie an SiIii: T9luol«E§sigesfcor(9: l) -OümifiQll] ΐΐαδ

llß -Hydroxy -17a, 21 -eye lopentylidendioxy-18-cyano -3,20 -dioxo-

14 ' ·

Δ ' -pregnadien gewonnen wird, das nach Umlösen aus Methylen

chlorid/Aether bei 213-214° schmilzt.

Der verwendete Ausgangsstoff wird aus dem bekannten, bei 222r223° schmelzenden 17,21-Ketal von Cyclopentanon mit Prednisolon wie folgt hergestellt: 4,73 S der Verbindung werden in 37 ^ml Pyridin gelöst und unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen mit 1,5 ml Nitrosylchlorid umgesetzt. · Die Aufarbeitung liefert kristallines 11-0-Nltrit des 17,21-Cyclopentanon Ketals des Prednisolons, das nach Umlösen aus Methylenchlorid/Aether bei 202-204° unter Zersetzung schmilzt. 4,45 g dieser Verbindung werden in I50 ml absolutem Alkohol suspendiert und unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen mit 27 g Kaliumcyanid und 28,5 nil Eisessig umgesetzt. Nach der Aufarbeitung erhält man ein gelbliches, beim Bespritzen mit Aether kristallisierendes Rohprodukt, aus dem durch Umlösen aus Methylenchlorid/Aether das reine, bei I66 unter Zersetzung schmelzende 20-Cyanhydrin-ll-O-nitrit erhalten wird.

0 0984 4/1970 ^{ßAD 0Rfe}"NAL

, 20Ί8252 .

Beispiel 4'

Eine Lösung von 700 mg llß-Hydroxy-17a,21-cyclopentylidendioxy-l8-cyano-3*20-dioxo-A ' -pregnadien in 5,6 ml Methylenchlorid und 28 ml Aceton wird mit 56,0 mg p-Toluolsülfonsäure versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf.Eiswasser gegossen, dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und erneut mit V/asser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende rohe 18-Cyano-prednisolon wird anschliessend durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol gereinigt. Smp. .260°· ' ..

Beispiel 5

150 mg llß-Hydroxy-17aj21-cyclopentylidendioxy-

h.

l8-cyano-3,20-dioxo-A -pregnen werden wie im Beispiel 4 beschrieben in Aceton-Methylenchlorid-Gemisch mit p-Toluolsulfonsäure umgesetzt. Die Aufarbeitung und anschiiessende Kristallisation des Rohproduktes aus Methylenchiorid/Aether liefert das reine 18-Cyano-hydrocortison. Smp. 258-260 ·

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Beispiel 6

200 mg l8-Cyano-prednisolon werden in 1 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 0,5 ml Acetanhydrid 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die übliche Aufarbeitung liefert 510 mg rohes llß, 17a-Dihydroxy-l8-cyan-3,20^10X0-21-

1 4 ' "
acetoxy-Δ * -pregnadien, das durch Umlösen aus Methylenchlorid/Aether gereinigt wird. Die gereinigte Verbindung schmilzt ein erstes Mal bei 153-156⁰ und dann ein zweites Mal bei 228°-229°.

Beispiel- 7

450 mg 3-0xo-9α-fluoro-ll-nitrosyloxy-17α,21-cyclo-

• 14 pentylidendioxy-20-hydroxy-20-cyano-A *. -pregnadien werden in einem Gemisch von 200 ml Toluol und 50 ml Dioxan gelöst und unter

den in den Beispielen I-3 beschriebenen Bedingungen mit einem Quecksilber-Hochdruckbrenner bestrahlt." Die Aufarbeitung und an-

schliessende Chromatographie an Silicagel liefert rohes 3*2O-Dioxo-9a-fluoro-llß-hydroxy-.17a,21-cyclopentylidendioxy-l&-cyano-

Δ ' -pregnadien, das unter den im Beispiel '4 angegebenen Bedingunge durch Behandlung mit Aceton, und p-Toluolsulfonsäure in das freie 9tt-Fluor-l8-cyano-prednisolon übergeführt wird. Das durch anschlies sende Acyetylierung mit Pyridin-Acetanhydrid gewonnene 3,20-Dioxo-

14 9e-fluor-llß,173-dihydroxy<-i8-cyano-21-a0etoxy-A ' -pregnadien

(9a-Fluor-l8-cyaho-prednisolonacetat) wird durch Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Atther gereinigt. Doppelschmelzpunkt bei

■ ·

OeilU/1170

ORIGINAL 5HSPECTED

Beispiel 8

2,85 s lS-Cyano-prednisolonacetat werden in 18,5 ml Dimethylformamid und 5,7 ml Collidin gelöst und bei 1O⁰C mit 2,65 g einer Lösung bestehend aus 3,18 g Schwefeldioxid in 93#8 6 Methansulfonsäurechlorid versetzt. Unter Rühren erwärmt man das Gemisch auf 35° Innentemperatur auf.-Nach einer Reaktionsdauer von 20 Minuten (Temperaturmaximum: 4l°C) werden bei 10⁰C 18,5 ml V/asser zugetropft und nach starkem Verdünnen mit Wasser zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Auszüge werden nacheinander mit eiskalter 1 η-Salzsäure, V/asser, eiskalter 1 n-Natronlauge und erneut ir.it V/asser gewaschen, getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Chromatographie an Silicagel [EIutionsmittel: Toluol-Essigester-(70:30)-Gemisch] wird das 9,11-Dehydro-18-cyano-precnisolonacetat gewonnen, das nach Umlösen aus Methy lenchlorid/Aether bei 152-153°C schmilzt.

Beispiel 9

1*7 g 9*ü~D^enydro-l8-cyano-prednisolonacetat werden in

34 ml abs. Dioxan und 2,9 ml Perchlorsäurelösung, (bestehend aus 0,4 ml 70^-iger Perchlorsäure in 5*5 ml Wasser) gelöst, unter Rühre bei Zimmertemperatur innert 10 Minuten mit einer Lösung von 885 mg N-Brotnacetamid in 30 nil absoluten Dioxan versetzt und anschliessend 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die gelbe Reaktionslösung wird auf 15^-ige eiskalte Kaliumjodidlösung gegossen und zweimal mit Chloroform extrahiert, worauf man die organischen Phasen hinter

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-■·.-.-'■ BAD ORIGINAL

einander mit 15^-iger Natriumthiosulfatlösung, Wasser, eiskalter 1 η-Salzsäure, Wasser, eiskalter 1 η-Natronlauge und wieder mit Wasser wäscht, mit Natriumsulfat trocknet und im Wasserstrahlvakuum bei ca. 45°C eindampft. Das rohe Bromhydrin wird in 85 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 3*05 g wasserfreiem Kaliumacetat 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und nach Verdünnen mit Wasser zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit Wasser, eiskalter In-Salzsäure, Wasser, eiskalter 1 η-Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das leicht gefärbte Rohprodukt wird'auf Silicagel Platten präparativ aufgetrennt. Die unter der UV-Lampe bei 25^ m\i sichtbare Hauptzone wird mit einem Chloroförm-Methan©l-(lsi)-Gemisch eluiert und liefert nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aether das reine bei (211) 221«-222°G schmelzende 9ß* llß-Oxido-ie-cyano-prednisolonacetat.

Beispiel 10

700 mg 9ßiHß~Oxido™l8-cyano-prednisolo^tnacetat werden in 17,5 ml Fluorwasserstoff-Harnstoff Addukt (s.z.B. U.S. Patent Nr. 3 211 758) eingetragen und während 5 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Unter starkem Rühren wird dann die Reakticnslösung auf ein Gemisch von 70 ml kcnz. Ammoniak/300 g Eis gegossen und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wascerstrahlvakuum eingedarnpi" Das anfallende 9^a"Pl^uor~l8-cyano-prednisolonacetat wird durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol/Aether gereinigt. Die Verbindung ist mit dem im Beispiel 7 beschriebenen Präparat

identisch. -■ ■■■■'' .009844/1978

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von llß-Hydroxy-18-cyano-20-oxo-pregnan-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet·, dass man ein 11-0-Nitrit einer llß, 20-Dihydroxy-20-cyanopregnan-Verbindung mit; ultraviolettem Licht bestrahlt, aus dem Reaktionsgemisch die gebildete llß-Hydroxy-18-cyano-20-oxo-pregnan-Verbindung isoliert, und, wenn erwünscht, vorhandene geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen in Freiheit

setzt oder vorhandene freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert und/oder in 9a-unsubstitüierten Verbindungen die llß-

9

Hydroxygruppe abspaltet und, wenn erwünscht, erhaltene Δτ' 18-cyano-preghan Verbindungen in an sich bekannter Weise in die entsprechenden 9^a~Hälogen-llß-hydroxy-l8-cyan-Verbindungen überführt. · " .

2» Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung -der Ausgangsstoffe in einem inerten organischen oder anorganischen Lösungsmittel bestrahlt. · '

3· Verfahren nach einem¹ der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit künstlich erzeugtem Ultraviolett-Licht bestrahlt. . ·

009844/1970

Ψ· · Vorfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnetj, dass man zur Erzeugung des Ultraviolettlichts Quecksilber-Hochdruck- oder Miederdruckbrenner benutzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche l-^l\, dadurch gekennzeichnet,, dass man bei Raumtemperatur oder tiefer
Temperatur bestrahlt. ■ '

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5.· dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen aliphatischen, cycloaliphatisohen oder aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet. . '..·■' "

7. ' Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeich-

net, dass man Benzol oder Toluol verwendet.

8.. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen offenkettigen oder cyclischen Aether'verwendet.

9. · Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Isopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan
verwendet. ' '· ·

10* . ' Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das in der Bestrahlungslösung vorhandene Verfahrensprodukt in an sich bekannter Weise aus.

009844/1Ö70

dem Roaktionsgemisch Isoliert«

ORlGiNAL INSPECTED

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt durch Chromatographie isoliert;;'

12. Verfahren naeh einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet/ dass man die gegebenenfalls auszuführende

Freisetzung von veresterte!! oder verätherten Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise vornimmt*■

iy,. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man die gegebenenfalls auszuführende ' Veresterung freier Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise

ι .

vornimmfe. · _v . . . ....

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Belichtungsprodukte zur gegebenenfalls auszuführenden Abspaltung der 11-Hydroxygruppe mit einem SuIfonylhalogenid in Gegenwart einer tertiären organischen Base behandelt» ; . .■■_.":.-._■. .

15« Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch •gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Belichtungsprodukte zur gegebenenfalls auszuführenden Abspaltung der 11-Hydroxygruppe mit einem N-Halogenamid- oder Imid in Gegenwart einer tertiären Base und von Schwefeldioxyd unter wasserfreien Bedingungen behandelt.

009844/1970

l6. Verfahren nach Anspruch l4, dadurch gekennzeichnet, dass man Mesylchlorid in Gegenwart von Collidin verwendet.

17· Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Pyridin ,verwendet.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11 und 13-17* dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 9,11-Dehydro-Verbindungen mit Bromsuccinimid oder Bromacetamid in Gegenwart •von Perchlorsäure behandelt und aus dem erhaltenen 9^a»Hß" ■ Bromhydrin, Bromwasserstoff mittels eines Alkalihydroxyds oder Älkaliacetats abspaltet.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11 und I3-I8, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 9ßjHß-Epoxyde mittels des Ad.duk.tes von Fluorwasserstoff an Harnstoff aufspaltet.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19* dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe eine Verbindung der Formel

ONO

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- 1.

0Q98U-/1970

BAD

verwendet, worin Π, eine Methylgruppe oder ein WaGserstoffat-om, R₂ zwoi Wasserstoffatome,, eine Oxogruppe oder eino ' α¹- oder β-ständige, freie, veresterte'oder veratherte ilydroxygruppe zusammen mit einem-Wasserstoffatom, TL ein-Wasser*- stoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom, Rj₁ ■ · ■ eine freie, veresterte oder veratherte Hydroxygruppen oder zusammen mit Rj- eine Dioxyalkyliden- oder Dioxycycloalkyl!- dengruppe, Rj- ein Wasserstoff atom, eine freie, veresterte · oder veratherte Hydroxygruppe oder' ein Halogenätom und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, und welche in einer oder mehreren der Stellungen 1,2; 4,5* 5,6 oder 6,7 eine Doppelbindung aufweisen können. ·. '* ·"

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 20 erwähnten Formel verwendet, in welcher sich die veresterten Hy- ■ droxygruppen von aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Säuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen ableiten.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch ge- ■ kennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 20 genannten " Verbindungen verwendet, in welcher sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten.

23· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 20 genannten Ver~ blndungen verwendet, in welcher eine Niederalkylgruppe eine^Methyl-_s

■ · . ■ . ■■■ ί

gruppe bedeutet. 000844/1970

BAD

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 20 genannten Verbindungen verwendet, in welchen eine Dioxyalkylidengruppe sich von einem niederaliphatischen Keton ableitet.

25· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 20 genannten Verbindungen verwendet, in welchen eine Dioxycycloalkylidengruppe sich von einem 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatisehen Keton ableitet.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) des Anspruchs 20 als Ausgangsverbindungen verwendet, in welchen X Chlor oder Fluor bedeutet.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man das 11-0-Nitrit des 20-Cyanhydrins von llß-Hydroxy-progesteron als Ausgangsstoff verwendet.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man das 11-0-Nitrit des 20-Cyanhydrins eines Corticosterons-21-Esters als Ausgangsstoff verwendet.

009844/1970

29· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11-O-Nitrit eines 20-Cyanhydrins eines lT^l-cyclischen Ketals eines niederen aliphatischen oder cycloaliphatischen Ketons mit Hydrocortison oder Prednison, als Ausgangsstoff verwendet.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11-O-Nitrit eines 20-Cyanhydrins des 9^a"F^^u°r-prednisolons verwendet.

Verbindungen der FormeJL

worin R..eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R₂ zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder eine α- oder β-ständige, freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatora, R, ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom, R^ eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, oder zusammen mit R,..eine Dioxyalkylidcn- oder Dioxycycloalkylidengruppe, R_ ein Wasserstoffatora, eine freie, veresterte oder verätherte

009844/1970

ORIGINAL INSPECTED

IS

Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Y eine β-Hydroxygruppe oder zusammen mit X eine Doppelbindung darstellt, bedeuten, und welche in einer oder mehreren der Stellungen 1,2;4,5;5,6 oder 6,7 eine Doppelbindung aufweisen können« .

32. ■ Verbindungen gemäss Anspruch 31* dadurch gekennzeichnet, dass sich die veresterten Hydroxygruppen von aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Sauren mit I-I8 Kohlenstoffatomen ableiten.

33· Verbindungen gemäss Anspruch 31* dadurch gekennzeichnet, dass sich die veresterten Hydroxygruppen von nicderaliphatischen Säuren ableiten.

3^.. Verbindungen gemäss Anspruch ~$1, dadurch gekennzeichnet, dass sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten.

35· Verbindungen gemäss Anspruch J)I, worin eine Niederalkylgruppe eine Methyl^ruppe"ist.

36· Verbindungen gemäss Anspruch 31* worin eine Dioxyalkylidengruppe sich von einem niedoraliphatischcn Keton ableitet.

0^9844/1970 ^BAt> original

yjl Verbindungen gemäss Anspruch 31* worin eine Dioxy-· cycloalkylidengruppe sich von einem 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Keton ableitet. ..■■/■_·....... . -

38. . Verbindungen gemäss Anspruch 31* worin X ChXop- oder Fluor bedeutet. . »"

39. Das iö-Cyano-llß-hydroxy-progesteron. ^ *

40. Das iS-Cyano-Corticosteron und seine 21-Ester»

41. Das 18-Cyano-Hydrocortison und seine 21-Ester.

. * t ■ ■".·■'

42. Das iS-Cyano-Prednisolon und seine 21-Ester.

43. Das lS-Cyano^a-flüoro-prechnisolonuM seine 21-Ester.

44. ; Ester gemass den Ansprüchen 38-43 worin die Estergruppen sich von Carbonsäuren mit I-I8 Kohlenstoffatomen ableiten. . ' '

45. S|ster gemäss den Ansprüchen 38-43 worin die Este*?-

gruppen sich von niedisraliphatischen Säuren ableiten.

WSPiCTED

*t6. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung der Formel . .'

ON.

worin, R₁ eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff atom, R₂ zwei • Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder eine α- oder β-ständige, freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe zusammen.mit einem Wasserstoffatom, R-. ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom, R₂, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen oder zusammen mit R,-eine Dioxyalkyliden- oder Dioxycycloalkylidengruppe, R,-ein V/asserstoffatom, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder ein Halogenatom., X ein Wasserstoff- oder Halogenatom nnü ? eine β-Hydroxy gruppe odrer' zusammen mit X eine Doppelbindung darstellt, und welche in einer oder mehreren der Stellungen 1,2; 4,5; 5,6 oder 6,7 eine Doppelbindung' aufweisen können» als aktiven Bestandteil zusamme« mit einem pharmazeutischen Trägermaterial. '■-]

ORKMHAL

47. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen der in den Ansprüchen 32-45 genannten Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

48. Pharmazeutische Präparate gemäss den Ansprüchen 46-47 für die parenterale Applikation in Form von Injelctions^ lösungen in Ampullen·. ·■-.-· „

49. Pharmazeutische Präparate gemäss den Ansprüchen 40--7 Tür die orale Applikation in Form von Tabletten,. Linguetten oder Dragees.

50. Pharmazeutische Präparate gemäss den Ansprüchen 46-^7 für die lokale Applikation in Form von Salben oder Cremen.

5I- .Futtermittel enthaltend eine der in den Ansprüchen 32-4= beanspruchten Verbindungen.

52. Die in den. Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen

53. Die nach dem Verfahren der Ansprüche I-30 erhaltenen Verbindungen.

^BA0 ORIGINAL

009844/1970

5*1. Die nach dem Verfahren der Ansprüche I-30 erhältlichen Verbindungen.

0098 4 4/1970 bad original