DE2064859A1 - Neue 6alpha-Fluor-16alpha, 18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion Derivate - Google Patents

Neue 6alpha-Fluor-16alpha, 18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion Derivate

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DE2064859A1 DE19702064859 DE2064859A DE2064859A1 DE 2064859 A1 DE2064859 A1 DE 2064859A1 DE 19702064859 DE19702064859 DE 19702064859 DE 2064859 A DE2064859 A DE 2064859A DE 2064859 A1 DE2064859 A1 DE 2064859A1
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Description

SCHERING AG Patentatteilung
Berlin, den 30.Dezember 1970
Neue 6a-Fluor-16a,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion Derivate.
Die Erfindung betrifft neue 6a-Fluor-16a,18-dimethyll,4-pregnadien-3,20-dion Derivate der allgemeinen Formel I
CH2OR
..,CH,
(D,
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, X ein Halogenatom und
Y eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit
gleichgroßem oder kleineren Atomgewicht als X bedeuten.
Als Säurereste R eignen sich Acylreste physiologisch verträglicher Säuren. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch
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ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise zum. Beispiel durch Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen .oder Halogen- " atome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäuro önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Buthylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropion-™ säure, Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthy1amino-, Piperidino- und Morpholinoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, nicotinsäure. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.
Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate können substituierte Aminoacylate wie Diäthylamino-, Piperidino- und P Morpholinoacetate in die Säureadditionssalze und die schwefelsauren und phosphorsauren Ester in die Alkalimetallsalze überführt werden.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dei? neuen Ga-Fluor-löa^e-dimetliyl-lj^—pregnadien-3,20-dion Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich "bekannter Weise
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an die Δ-/VJ-W J »Doppelbindung eines 6a~Fluor-16a,18-diiaethyll,4,9(ll)-pregnatrien-3,2O-dion Derivats der allgemeinen Formel II
worin E die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, Halogen, unterchlorige oder unterbromige Säure addiert, die gebildeten Sa-Chlor- oder 9a-Bi>om-llß-hydroxysteroide der Formel I gewünschtenfalls in die entsprechenden 9,Hß-Epoxyde überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet und eine veresterte 21-Hydroxygruppe gewünschtenfalls verseift und dann gewünschtenfalls erneut verestert. ,
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Für die Anlagerung von Halogen an die Λ-^ '-Doppelbindung stehen eine ganze Reihe Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man z. B. Halogene, \;ie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene miteinander, v.'ie z. B. Chlormonofluorid oder Bromraonochlorid, oder Halogen aus Polyhalogeniden, v,rie z.B. Kalfcuratrijodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Doppelbindung anlagern. ·
Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf die δ"^ '-Steroide einwirken läßt. Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise infrage: Halogensuccinimide, Halogenacetamide oder die Halogene selbst;
als Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen z. B. Halogenwasserstoffe und Alkalimetallhalogenide, insbesondere Lithiumhalogenide .wie z, B. Lithiumchlorid und Lithiumbromid infrage.
Die Anlagerung von Halogenen an die δ"^ '-Doppelbindung des Steroids geschieht stets so, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die 11-Stellung des Moleküls anlagert. Das Atomgewicht des Halogens in 9-Stellung kann wegen der bekannten verschiedenen Elektronegativität der Halogene nie kleiner als das des Halogens in 11-Stellung sein. Die Halogenanlagerung an die ä"^ '-Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen
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zwischen -75°C und 4-5O0C durchgeführt.
Die Anlagerung evon unterchloriger oder unterbromiger Säure . an die Δ°^ '-Doppelbindung der Verbindungen erfolgt nach den dafür allgemein bekannten Arbeitsmethoden. Eine bevorzugte Methode ist die Behandlung der Δ°*· '-Doppelbindung mit Reagenzien, die in Gegenwart von Y/asser und im sauren Reaktionsipilieu im Verlauf der Umsetzung unterchlorige oder unterbrojnige Säuren freisetzen, also insbesondere mit Halogenkationen "bildenden Reagenzien, wie z.B. Dibrommethylhydantoiny IT-Halogenacylamide, insbesondere If-Cblor- oder N-Bromacetamid oder N-Halogenacylinide, insbesondere N-Brom~ oder U-rChlorsucciniiriid.
Palis die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte 9a-Fluorverbindungen sein Rollen, v;irä nach erfolgter Hypohalogenit-Anlagerung an die gjH-Boppelbinclung in ebenfalls bekannter V/eise die 9a-
Brom-(bzv/.Chlor-)llß-hydroxy-Gruppierung, z.B. durch Behandlung mit basischen Reagenzien väe NaOH, KOH, K2COv Pyridin u. ä. bei vorzugsweise erhöhter Reaktionsteinperatur, zum 9,11-Oxidoring geschlossen, der anschließend mittels Fluorwasserstoffsäure in die llß~Hydroxy-9a-2Pluorgruppierung umgewandelt wird. In gleicher Weise kann man, falls erwünscht, die 9oc-Brom-llß-hydroxysteroide der Formel I in die ga-Chlor-llß-hydroxysteroide
■überführen, wenn man den Epoxydring nicht mit Fluorwasserstoff sondern mit Chlorv/asserstoff öffnet.
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Die Veresterung freier 21-Hydroxygruppen erfolgt nach den "bekannten Verfahren, beispielsweise durch Einwirkung von Säureanhydriden oder Säurehalogeniden auf die 21-Hydrox7/ rsteroide in Gegenwart "basischer Katalysatoren wie Pyridin, Lutidin, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, etc.
Die neuen Verbindungen besitzen im.Vasokonstriktionstest an eyperimentell hyperämisierter menschlicher Haut nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit und sind daher in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln sehr gut geeignet zur Behandlung von z. B.
a) lokal: Kontaktdermatxtis, Erythrodermie, Verbrennungen ersten Grades, Pruritus vulvae et ani, ßosacea Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planues et verrucosus;
b) oral : akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangs-
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stoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise auf folgendem Weg hergestellt werden:
17ß-Hydroxy-18-metliyl-5(10)-östren-3-on wird in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur mit Wasserstoff und frisch bereitetem Raney-Nickel bei 200 Atmosphären Druck reduziert und ergibt 18-Kethyl-5(10)-östren-3ß,17ß-diol vom Schmelzpunkt 165° bis 166°C.
Dieses wird in Dirnethoxyäthan-Diäthyläther bei 500C mit Methyljodid in Gegenwart von Zink-Kupfer behandelt und man erhält das 18-Methyl-5,10ß-methylen-östran-3ß,17ß-diol vom Schmelzpunkt 116° bis 117,50C, welches in Aceton mit wässriger Chromschwefelsäure zum 18-Methyl-5,10ß-methylen-östran-3,17-dion vom Schmelzpunkt 142° bis 143,50C oxydiert wird.
Das Dion wird in Eisessig mit konzentrierter Sal^eäurcf* auf 8O0C erhitzt und man erhält das le-Methyl-^—androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 141° bis 142°C, welches durch Behandeln mit Xalium-tertiär-butylat in Tetrahydrofuran bei 00C zum 18-Methyl-5-androsten-3,17-dion isomerisiert wird.
Dieses wird in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur mit Lithiumtri-tertiär-butoxy-hydrid zum 3ß-Hydroxy-18-methyl-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 166° bis 1680C reduziert.
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Das erhaltene 3ß-Hydroxysteroid wird mit Lithiumacetylid in Äthylendiamin äthinyliert und anschließend mit Acetanhydrid-Pyridin acetyliert. Man erhält das 3ß-Acetoxy>18-methyl~17a-äthinyl-5-androsten-17ß-ol vom Schmelzpunkt 60° bis 620C, welches durch Erhitzen mit Riosphoroxychlorid in Lutidin auf 1000C in 3ß-Acetoxy-18-methyl-5,16~pregnadien-20-in vom Schmelzpunkt 86,5° "bis 87,5°C überführt wird.
Das Pregnadien wird in Methanol bei O0C mit Quecksilber-II-acetat und Bortrifluorid-Ätherat umgesetzt und ergibt das 3ß-Acetoxy-18-methyl-5,16-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 129,5° bis 130,5°C
Dieses wird in letrahydrofuran-Äther bei 00^ ^-54" Methylmagnesiumoodid in Gegenwart von Kupfer-I-chlorid methyliert und man erhält das 3ß-Hydroxy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-?0-on vom Schmelzpunkt 167° bis 170° C. .
Die 16a-Methylverbindung wird in Methylenchlorid mit Oxalsäurediäthylester und Natriummethylat bei 600C umgesetzt, das Umsetzungsprodukt als Rohprodukt isoliert, bei -200C mit einer methanolischen Jod-Lösung umgesetzt und anschließend mit Natriummethylat behandelt. Man erhält das 21-Jod-3ß-hydroxy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-20-on, welches durch Erhitzen mit
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Kaliumacetat in Aceton unter Rückfluß in das 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-16a,18-dimethyl-5-pi"egnen~20~on vom Schmelzpunkt 137,5° "bis 138,50C überführt wird.
Das 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-20-on, in Methylenchlorid gelöst, wird in eine auf -100C gekühlte Losung von Fluorwasserstoff und N-Bromsuccinimid in Dimethylformamid eingetragen und man erhält das 6ß-Fluor-5a-brom-3ß-hydroxy-21-acetoxy-16a,18-dimethyl-pregnan-20-on vom Schmelzpunkt 139° bis 1400C.
Dieses wird in Aceton mit wässriger Chromschwefelsäure oxydiert, das Reaktionsprodukt als Rohprodukt isoliert und anschließend in Eisessig mit Natriumacetat behandelt. Man erhält das 6a-Fluor-21-aeetoxy-16a,18-dimethyl-4--pregnen·- 3,20-dion vom Schmelzpunkt 138,5° bis 1400C.
Die 6a-Fluorverbindung wird unter den üblichen Fermentationsbedingungen mit einer Kultur von Aspergillus occhraceus hydroxyliert und man erhält das 6a-Fluor~lla,21-dihydroxy~
16a,18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion« vom Schmelzpunkt .232° bis 235°C.
Dieses wird mit Bacillus lentus dehydriert und ergibt das 6a-Fluor-lla,21-dihydroxy-16a,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 228° bis 23O0C.
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'Das erhaltene Pregnadien wird in Dimethylformamid mit Acetanhydrid und Blei-II-acetat umgesetzt und ergibt das ea-Fluor-lla-hydroxy-Sl-acetoxy-16a,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Dieses wird als Rohprodukt in Pyridin gelöst, mit Methansulfonsäurechlorid behandelt und ergibt das 6a-Fluor-lla-mesyloxyfe 21-acetoxy-16a,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion, welches in Eisessig mit Natriumacetat unter Bückfluß erhitzt wird. Man erhält so das 6a-Fluor-16a, 18-dimethyl-l ,4-,9(11)-pregnatrien-3,20-dion. (Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in der 21-Position andere Acylreste als den Acetylrest tragen, kann man so vorgehen, daß man zur Acylierung der 21-Hydroxygruppe anstelle von Acetanhydrid das entsprechende Säurechlorid oder Säureanhydrid verwendet).
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:
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Beispiel 1;
187 mg 6a-Fluor-21~acetoxy-16a,18-dimethy1-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden in 7 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 600 mg N-Chlorsuccinimid und 5»3 ml In wässriger Perchlorsäure versetzt und z\tfeieinhalb Stunden lang bei 35°C gerührt. Dann engt man die Mischung "bei 30 C im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch präparative DünnschichtChromatographie an Kieselgel mittels Aceton-Chloroforin (95 + 5) chromatographiex't und man erhält das 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-21-acetoxy-16a,18-dimethyll,4-pregnadien-3,20-dion vom Zersetzungspunkt 2O3?5° t>is 204,5°C (umkristallisiert aus Aceton-Diisopropyläther).
Beispiel 2?
110 mg 6a-Fluor-21-acetoxy-16a,18-dimethyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion werden in 2 ml tetrahydrofuran glöst, mit 0,9 dl In wässriger Perchlorsäure und 143 mg N-Bromsuccinimid versetzt und 30 Minuten lang bei 30°C gerührt. Dann gießt man die Mischung in Wasser, saugt den Niederschlag ab, löst ihn in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie im Vakuum ein und erhält das ea-Fluor^a-brom-llß-hydroxy^l-acetoxy dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt.
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Dieses Rohprodukt wird in 5 ml Äthanol und 220 mg Kaliumacetat eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Man läßt das Gemisch erkalten, verdünnt es mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie im Vakuum ein und erhält das 6a-Fluor-21-acetoxy-9,Hß~epoxy-· 16a,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt.
Das erhaltene Epoxyd wird in 1 ml Dimethylformamid gelöst, und die Losung in eine auf -100C gekühlte Mischung aus 2 ml Dimethylformamid und 2 ml Fluorwasserstoff eingetropft. Dann wird die ReaktionsIosung 24 Stunden lang bei Raumtemperatu?? aufbewahrt und anschließend in ammoniak-alkalisches Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum^trocknet und man erhält das 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-16a,18-dimethyl-l,4~ pregnadien-3,20-dion vom. Schmelzpunkt 142 - 144°C (umkristallisiert aus Aceton-Hexan).
Beispiel J>:
190 mg 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy-21--acetoxy-16a:,18·-· dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 2 ml Methylenchlorid und 2 ml Methanol suspendiert, die Suspension unter Eiskühlung mit einer Lösung von 12 mg Kaliumhydroxyd in 0,4 ml Methanol versetzt und 10 Minuten lang bei O0C gerührt. Dann neutralisiert man die Mischung mit Essigsäure, verdünnt sie mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet
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sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, getrocknet und man erhält 120 mg 6a-Fluor-9a-chlor-llß,21-dihydroxy-16a,18-dimethyll,4-pregnadien-3,20-dion als amorphes Pulver.
Beispiel 4-:
170 mg 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-16a,18-dimethyl-l, 4^-pregnadien-3,20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 3 verseift und man erhält das 6a,9a-Difluor-llß,21-dihydroxy-16a,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Beispiel *?'·
500 mg 6a~:Fluor-21-acetoxy-16a,18-dimethyl-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion werden in 20 ml Eisessig gelöst, mit 2 g Lithiumchlorid versetzt und auf O0C gekühlt. Dann versetzt man die Mischung mit einer Lösung von 198 mg N-Chlorsuccinimid und 52 mg Chlorwasserstoff in 0,5 ml Tetrahydrofuran, rührt sie viereinhalb Stunden lang bei Raumtemperatur und gießt sie in Eiswasser. Das abgeschiedene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, die Methylenchlorid-Lösung mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther-Pentan umkristallisiert und man erhält das Ga-Fluor^a^Hß-dichlor^l-acetoxy-lGa, 18-dimethyl-l, 4-pregnadien-3)20-dion vom Schmelzpunkt 212-213 C
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SCHERING AG 50-12.1970
Beispiel 6:
800 mg Ga^a-Difluor-llB^l-dihydroxy-lGajlS-dimethyl-1,4—pregnadien-3,2Q-dion werden in 8 ml Pyridin gelöst, die Lösung auf -100C gekühlt, tropfenweise mit 0s96 ml Isobuttersäurechlorid versetzt und 60 Stunden lang bei +5 C aufbewahrt. Dann gießt man die Mischung in Eiswasser, saugt das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es in V/asser, trocknet es im Vakuum und löst es in Methylencnlorid,. Nach. Zugabe von Diisopropylather zur Methylenchlorid-Lösung kristallisiert das 6a,9a-Mfluor-llß-hydroxy-21"-isobutyryloxy-16€E 918-dimethyll,4«pregnadien-3>20--dion aus. Schmelzpunkt 160° "bis 162°C.
Beispiel 7- ·
1,6 g 6a-Pluor-9oc-chlor-llß,21-dihydro3qf-16ai18-dimethyl- . l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 10 ml Pyriclin und 2,6 g Undecylsäureanhydrid versetzt, 48 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt und wie in Beispiel 6 "beschrieben aufbereitet. Man erhält 1,2 g 6a-i1luor-9a~chlor-llß-hydroxy~21-undecyloxy-16a,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3l20-dion als öl. C= 15 900.
209830/1142

Claims (1)

  1. SCHERING AG
    3O.I2.I97O
    Patent an spräche
    6a-Fluor-16a,18-dimethyl-l,4—pregnadien-3,20-dion Derivate der allgemeinen Formel I
    CH2OR
    C=O
    • 1»«GH-
    (D,
    worin R ein Wasserstoff atom oder eine Acylgrupp3,
    X ein Halogenatom und
    X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit
    gleichgroßem oder kleineren Atomgewicht als X bedeuten,
    2.) ea-Fluor-ga-chlor-llß-hydroxy-^l-acetoxy-löa,18-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
    3.) 6a-Fluor-9a-brom-llß-hydroxy~21-acetoxy-16a,18-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
    209830/1142
    SCHERING AG 30.12.1970
    - 16 -
    1,4-pregnadien-3,20-dion .') Ga
    1,4-pregnadien-3,20-dion
    6·.) ea^a-Difluor-llß^l-dihydroxy-ieajlS-dimetliyll,4-pregnadien-3,20-dion
    ») 6a-Pluor-9a,llß-dich.lor-21-acetoxy-16a,18-diuiethyll,4-pregnadien-3,20-dion
    Q .) 6a,9oc-Difluor-llß-hydroxy-21-isobutyryloxy-16a,18-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
    9.j 6a-Fluor-9a-chlor-llß-hydroxy~21-UHdecyioxy-16a,18-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
    10.) öa-Fluor-lla-hydroxy^l-acetoxy-lSa,18-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
    11.) 6a-Fluor-21-acetoxy-16a,18-dimethyl-l,4,9(ll)-pi>egnatrien-3,20-dion
    ") ea
    pregnadien-3,20-dion
    209830/114
    SCHERING AG
    30.12.1970
    - 17 -
    I5.) Verfahren zur Herstellung von 6a-Fluor-16a,18--diinethyll,4-pregnadien-3,20-dion Derivaten der allgemeinen Formel I
    CH2OR
    ITr iCH-
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, X ein Halogenatom und
    Y eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit
    gleichgroßem oder kleineren Atomgewicht als X bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß man in ansich bekannter Weise an die Δ "^ ^-Doppelbindung eines 6<x-Fluor-16a,18-dimethyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion
    Derivats der allgemeinen Formel II
    CH0OR I 2 C=O
    (ID,
    209830ΜΓ42
    SCHERING AG 50.12.1970
    worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, Halogen, unterchlorige oder unterbromige Säure addiert, die gebildeten 9a-Chlor- oder 9a-Brom-llß--hydroxysteroide der Formel 1 gewünschtenfalls in die entsprechenden 9,llß-Epoxyde überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet und eine veresterte 21-Hydroxygruppe gewünschtenfalls verseift und dann gewünschtenfalls erneut verestert.
    .) Verfahren nach Anspruch 1$ dadurch gekennzeichnet, daß man zur Halogenaddition ein Halogenkationen und ein Halogenanionen lieferndes Reagenz verwendet, welche man gleichzeitig auf die Δ-^ ^-Doppelbindung einwirken laßt.
    .) Verfahren nach Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet, daß die Anlagerung von unterhalogeniger Säure mittels Halogenkationen liefernder Reagenzien durchgeführt wird.
    . ) Verfahren nach Anspruch 14' und 15 dadurch gekennzeichnet, daß man als. Halogenkationen lieferndes Reagenz freies Halogen, Halogenacylamide, vorzugsweise Halogenacetamid oder Halogenacylimide, vorzugsweise Hälogensuccinimid, verwendet.
    209830/1 Ul -S ■ BAD0R!SiNAL
    SCHERING AG 30.12.1970
    - 19 -
    Verfahren nach Anspruch 14 dadurch gekennzeichnet, daß man als negatives Halogen lieferndes Reagenz Halogenwasserstoffsäure oder Alkalihalogenide vorzugsweise Lithiuiahalogenid, verwendet.
    18·) Verfahren nach Anspruch 15, 16 und '17 dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenaddition an die Δ-^ ^-Doppel bindung zwischen etwa -75°C und etwa 5O0C durchführt.
    ■m- .) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 12
    -2A^I 1iI ^mTHJ l vnTimcon, tniTTTr
    , daß man den Patienten ein Arzneimittel igg—t
    %■
    209830/1142
DE2064859A 1970-12-30 1970-12-30 Neue 6 a -Fluor-16 a , 18dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2064859C3 (de)

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