DE1250822B

DE1250822B - Verfahren zur Herstellung von 16a-Halogensteroiden der Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1250822B
Application number: DENDAT1250822D
Authority: DE
Inventors: Portage Mich. Donald Emory Ayer (V. St. A.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1963-12-11
Publication date: 1967-09-28
Also published as: IL22382A; DK116206B; US3189626A; CH471101A; NL6414420A; BE656998A; FR1573813A; GB1073450A

Description

[UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

cove

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1250 822

Aktenzeichen: U 112371V b/12 ο

Anmeldetag: 2. Dezember 1964

Auslegetag: 28. September 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 16«-Halogensteroiden der allgemeinen Formel

CHoOR

I C = O

/XlA"^OH
HO-/_XY\ Hai

in der R Wasserstoff oder ein Acylrest, Hai Brom oder Jod und X Wasserstoff oder Fluor ist und sich in 1(2)-Stellung eine weitere Doppelbindung befinden kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 16,tf-Brom- oder -Jod-nu^l-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion in Methanol mit Raney-Nickel behandelt, das zuvor mit Essigsäure gewaschen worden war, darauf in an sich bekannter Weise das erhaltene 16n-Brom-17u,21 -dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion acetyliert, das erhaltene 21-Acetat mit Curvularia lunata in das entsprechende ll/<-Hydroxy- und gegebenenfalls anschließend in das llp'-Hydroxy-1,4-pregnadienderivat überführt,dieses gegebenenfalls reacetyliert, verseift und den erhaltenen freien 21-Alkohol erneut verestert, oder das 11 /f-Hydroxyderivat nach Dehydratisierung und Epoxydation der 9(11)-Stellung in 9«-Stellung fluoriert bzw. das erhaltene 16u - Jod -17«,21 - dihydroxy - 4 -pregnen-3,20-dion acetyliert, das erhaltene 21-Acetat mit Cunninghamella blakesleeana in 11/3-Stellung hydroxyliert und darauf gegebenenfalls die 1(2)-Stellung mit Selendioxyd dehydriert, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die 21-ständigc Acetoxygruppe hydrolysiert und gegebenenfalls die 21 -ständige Hydroxygruppe erneut aeyliert.

Die Verfahrensprodukte besitzen beachtliche entzündungswidrige sowie glucocortieoide Wirkung und eignen sich daher zur Behandlung von Arthritis, Asthma, allergischen Erscheinungen und lokalen Entzündungsprozessen bei Menschen, Säugetieren und Vögeln. Zur therapeutischen Verabreichung werden sie in die Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln oder in flüssigen Dosierungsformen, z. B. Elixieren, Sirups, injizierbaren Präparaten, z. B. ölsuspensionen, oder in Form von Tropfen, Salben, Lotionen und Pasten zur örtlichen Anwendung gebracht. Die Verfahrensprodukte sind auch für die Behandlung der Ketonämie bei Vieh brauchbar.

Verfahren zur Herstellung von

16,A-Halogensteroiden der Pregnanreihe

Anmelder:

The Upjohn Company,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff
und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.-Höchst. Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:
Donald Emory Ayer,
Portage, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 11. Dezember 1963
(329 894)

Die erfindungsgemäß herstellbaren 16u-Halogenstcroide besitzen stärkere therapeutische Wirkung als die entsprechenden 16/i-Halogenverbindungen. Das zu ihrer Herstellung in erster Stufe angewandte Isomerisierungsverfahren mit Raney-Nickel, das zuvor mit Essigsäure gewaschen wurde, ist neu.

Neben ihrer stärkeren Wirkung haben die 16u-Halogensteroide gegenüber den 16/i-Halogensteroiden den Vorteil, daß sie in basischen Medien nicht unter Halogenwasserstoffabspaltung in die entsprechenden Oxidoverbindungen übergehen und daher geeignete Ausgangsstoffe für weitere Umsetzungen darstellen, z. B. den metathetischen Austausch für die Herstellung alkyl- und hydroxysubstituierter sowie anderer halogensubstituierter Steroide.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

B ei s ρ ic 1 1

a)

3,20-dion-21-acetat
16/i-Brom-17(1,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion (in roher Form erhalten durch Umsetzung von 20 g 16«,17«-Oxido-4-pregnen-21-ol-3,20-dioii-21-acctat mit Bromwasserstoff und Säuresolvolyse des erhaltenen Bromhydrins nach W. T. M ο r e 1 a η d u. a., J. Am. Chem. Soc, Bd. 84, S. 2966 [1962J) in

709 649 467

780 ecm Methanol sowie 9.75 g mit Essigsäure gewaschenes Raney-Nickel wurden 4 Stunden unter Rückfluß und starkem Rühren erhitzt. Dann wurde gekühlt, durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 9,95 g 16a - Brom - l7a,2J - dihydroxy - 4 - pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 146 bis 155^CC (Zersetzung).

b) lo

21-acetat

Die erhaltene Verbindung wurde in einer Mischung aus Essigsäureanhydrid und Pyridin bei 25° C acetyliert. Nach beendeter Umsetzung wurde in Eiswasser gegossen, der Miederschlag gewonnen und aus Aceton—Hexankohlenwasserstoffcn umkristallisicrt. Man erhielt 8,65 g 16a-Brom-17«,21-dihydroxy-4-pregncn-3,20-dion-2l-acetat vom Schmelzpunkt 202 bis 203^: C.

Analyse für CsH₃IBrO₅ (467,42):

Berechnet ...C= 59,10, H - 6.69. Br - 17,10: gefunden ...C=- 59.02, H -= 6,86, Br -··- 17,16.

c) 16«-Brom-ll/)',17rt,21-trihydiOxy-4-pregnen-3,20-dion-2l-acetat

2 g lon - Brom - 17a,21-dihydroxy-4-pregncn-3,20-dion-21.-acetat wurden mit einer 72 Stunden alten Kultur von Curvularia lunata QM 120 h (NRRL Nr. 2380) in 101 Nährlösung bei etwa 28 C, einem Anfangs-pH-Wert von 4,65, einem End-pH-Wert von 7,6 und einer Belüftungsgeschwindigkeit von 0,5 l/Min. 48 Stunden unter aeroben Bedingungen bebrütet. Anschließend wurde das Kulturmedium mehrere Male mit Äthylendichlorid extrahiert, das Äthylendichlorid mitWasser gewaschen und dann abgedampft. Der feste Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, die Methylenchloridlösung mil Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,17 g eines rotbraunen Schaums aus rohem 16a-Brom-ll/)',17«,21-trihydroxy-4-pregnen-3.20-dion. 0,67 g davon wurden mit Essigsäurcanhydrid und Pyridin bei Raumtemperatur acetyliert. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Mcthylenchlorid extrahiert. Die Mcthylcnchloridextrakte wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt 0,59 g rohes 16«-Brom- ^d^Od

/yg
das über wasserfreies synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert wurde. Die mit 2,5, 5, 10 und 12,5°/<t Aceton in Hexankohlcnwasserstoffen erhaltenen Fraktionen wurden verworfen. Die mit 15^u/o Aceton und 85% Hexankohlen Wasserstoffen erhaltenen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Aceton- -Hexankohlcnwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 0,22 g 16«-Bromll/i,17(i,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 193 bis 197^:C. Das 21-Acetat wurde aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene reine 16a-Brom-1 l/>',17u,21 -lrihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat schmolz bei 197 bis 200° C

Analyse fiir Ca₁H₈IBrOe (483,42):

Berechnet ... C-- 57,14, H =- 6,46, Br -. 16,53; eefunden ... C ^- 57,61, H - 7,06, Br -- 15,90.

d) l6a-Brom-ll//,17«,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat

1,3 g loa-Brom- I7a,21 - dihydroxy - 4 - pregnen-

3.20-dion-21-acetat wurden mit einer 48 Stunden alten Kultur von Curvularia lunata [NRRL Nr. 2380] bei einer Belüflungsgeschwindigkeit von 0,3 bis 10 l/Min., einem Anfangs-pH-Wert von 7,0 und einem End-pH-Wert von 7,7 48 Stunden bebrütet.

ίο Dann wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Meihylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,09 g eines gelben Schaums. Dieser Schaum wurde mit einer Lösung von 2,6 ecm Essigsäureanhydrid und 1,3 ecm Pyridin bei Raumtemperatur acetyliert. Dann wurde in Wasser gegossen und unter Gewinnung von 1,1 g eines weißen Schaums filtriert. Dieser wurde über 100 g wasserfreies synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die mit 15% Aceton und 85% Hexankohlcnwasserstoffen erhaltenen Fraktionen wurden eingedampft. Der erhaltene Rückstand (0,527 g) wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt ein Gel, das durch Erhitzen auf höhere Temperatur in ein trockenes Produkt (0,3 g) mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 223⁰C übergeführt wurde. Eine nochmalige Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol ergab reines 16«-BiOm-11/:U7«,21-lrihydroxy -1,4 - preenadien - 3.20 - dion - 21 - acetal vom Schmelzpunkt 225 bis 213⁰C.

Analyse für C₂₃H^BrO_n (481.38):

Berechnet ... C - 57,38, H =- 6,07, Br = 16.60;

gefunden

C - 57,42, H - 6,00, Br -- 16,20.

Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigte, daß es sich um ein J¹ ■'-Steroid handelte.

c) 16a-Brom-11 ß. 17a-21 -trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion

1 g 16«-Brom-llp\ 17«,2 J-trihydroxy-1,4-pregnadicn-3.20-dion-21-acetat, das in 20 ecm 0,5 ecm Wasser und 0,5 g Natriumcarbonat enthaltendem Methanol gelöst war, wurde 10 Minuten gerührt und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen. Anschließend wurde in 100 ecm Eiswasser gegossen und die Mischung über Nacht in einen Kühlschrank (etwa 16 Stunden bei 5^?C) gestellt. Danach wurde filtriert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt den freien Alkohol 16a-Brom-ll/i',17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.

0 16fi-Brom-l

3,20-dion-21-benzoat

Aus 0,5 g l.6a-Brom-ll/:f,17f.i,21-trihydiOxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, 5 ecm Pyridin und 3 g Benzoesäureanhydrid stellte man eine Lösung her. Diese Losung wurde bei Raumtemperatur (25³C) 4 Stunden stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen. Die Eiswasscrlösung wurde in einen auf 5 C gehaltenen Kühlschrank gegeben und 2 Stunden darin belassen. Anschließend wurde filtriert und der Niederschlag auf dem Filter wiederholt mit Wasser gewaschen. Durch dreimalige Umkristallisation aus wäßrigem Methanol erhielt man reines 16«-Brom-11 /Al 7«-21 -trihydroxy- l,4-pregnadien-3,20-dion-21-benzoat.

In gleicher Weise wurde das /i-CyclopentylpropionaC Propionat, Phenylacetat. Butyrat, Phenylpropionat und Laurat hergestellt.

Ebenso läßt sich das 16((-Brom-lJ/>.l7</,21-trihydroxy-4-pregnen-21-acetat in den freien Alkohol und andere geeignete Acylate überführen.

Beispiel 2

a) 16«-Brom-9u-fl uor-1 \ji, 17«,21 -trihydroxy-4-pregnen-3.20-dion-21-acetat

Zu einer Lösung von 0,55 g 16«-Brom-1 1,;.17«, 21 - trihydroxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion - 21 - acetat in 12 ecm Pyridin wurden 0.3 g N-Bromacetamid gegeben. Man ließ etwa J5 Minuten bei Raumtemperatur stehen, kühlte dann auf 5 C und leitete unter Schütteln Schwefeldioxyd auf die Oberfläche des Reaktionsgemisches, bis die Probe mit angesäuertem Jod-Stärke-Pa pier negativ war. Die Temperatur wurde auf IO bis 20^:C gehallen. Nach beendeter Umsetzung wurde die Mischung in 200 ecm Eiswasser gegossen und der Niederschlag abfiltriert. Er bestand aus 16((-BiOiTi-17a,21-dihydroxy-4.9(1 1 )-prcgnadien-3,20-dion-21-acetat und wurde unmittelbar weiterverarbeitet.

Hierzu wurde er in einer Mischung aus 3,5 ecm Methylenchlorid und 6.2 ecm tert.-Butylalkohol gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,055 ecm 70"-(iiger Perchloressigsäure in 0.43 ecm Wasser und anschließend eine Lösung von 0.086 g N-Bromacclamid in 0,86 ecm icrt.-Butylalkohol gegeben. Anschließend wurde 15 Minuten bei 25 C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 0.086 g Natriumsulfit in 0.86 ecm Wasser zugesetzt und das Lösungsmittel bei verringertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen MethvTenchlorid und Wasser verteilt. Der Mclhylenchloridcxlrakt wurde getrocknet und eingedampft. Man erhielt 0.216 g 9(1,16« - Dibrom - 11/ί.17(<.21 - trihydroxy - 4 - pregnen-3,20-dion-21-acetat. das unmittelbar weiterverarbeitet wurde.

Zu einer Lösung des erhaltenen 9«-l6«-Dibrom-11,..17'/..2I - trihuiroxy - 4 - pregnen - 3.20 - dion-21-acetals in 6 ecm Aceton wurden 0,24 g Kaliumacetat gegeben. Die erhaltene Suspension wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Der Methylenchloridextrakt wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand über 25 g wasserfreies synthetisches Magnesiumsilikat chromatographicrl. Die mit 15"/ii Aceton und Hexankoblenwassersloffen cluierten Fraktionen enthielten 0,12 g 16a-ßrom-9/-;,U/-.'-oxido-17«,21 -dihydiO.\y-4-pregncn-3.20-dion-21 -acetat.

Das auf diese Weise erhaltene 16a - Brom - 9/λ llp'-oxido-17«-21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat wurde in 2 ecm Methylenchlorid gelöst, auf — 70^:C gekühlt und bei — 20C zu einer Mischung aus 2,0 g Fluorwasserstoff¹ und 3.5 ecm Tetrahydrofuran gegeben. Anschließend wurde 16 Stunden auf -20°C und 4 Stunden auf + 5 C gehalten. Dann wurde vorsichtig mit einem Überschuß kalter Nairiumbicarbonatlösung vermischt und das organische Material mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über 10 g wasserfreies synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. wobei man für die Elution eine Mischung von Hexankohlenwasserstoffen und Aceton verwendete. Die das l6«-Brom-9a-fluor-ll,:>',17ii,21-trihydroxy - 4 - pregnen - 3.20 - dion - 21 - acetal enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft. Man erhielt 34 mg vom Schmelzpunkt 220 bis 227 C.

Analyse für C₂₃HwFBiOo (501,39):
Berechnet ... F - 3,79;
gefunden ... F — 3.22.
ίο

Beispiel 3

a) 16«-Jod-17«,21 -dihydroxy-4-pregnen-

3.20-dion-21 -acetal
15

Das durch Umsetzung von 21 - Hydroxy - 16«. l7(/-oxido-4-prcgnen-3.20-dion-acctal in Essigsäure mit Jodwasserstori' und anschließende Säuresolvolyse erhaltene rohe 16/--Jod-17«,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion wurde in Methanol 4 Stunden unter Rückfluß mit Rancy-Nickel erhitzt, das zuvor mit Essigsäure gewaschen worden war. Die Mischung wurde dann gekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde einmal aus Methanol umkristallisiert und in dieser Form zur Acctylierung mit Essigsäureanhydrid—Pyridin verwendet. Die Umkristallisation des erhaltenen rohen Esters ergab reines 16u-.lod-17«,21-dihydroxy-4-prcgnen-3.20-dion-21-acetat.
30

b) 16u-.lod-l ΙβΛ 7«.21 -lrihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat

2 g 16«-Jod-17a,2l-dihydiOxy-4-pregnen-3.20-dion-21-acetat wurden mit Cunninghamella blakeslccana Linier den in der USA-Patentschrift 2 735 800 beschriebenen Bedingungen bebrütet. Anschließend wurde das Kulturmedium mit Äthylendichlorid extrahiert, die Äthylendichloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene rohe Material wurde unmittelbar darauf bei Raumtemperatur mit Essigsaureanhydrid—Pyridin acetyliert. Nach ^stiindigem Stehen bei Raumtemperatur wurde in Eiswasser gegossen, 1 Stunde in einen auf 5'C gehaltenen Kühlschrank gestellt, nitriert, der erhaltene Niederschlag mit Wasser gewaschen und zweimal aus Aceton — llexankohlenwasserstorTen zu reinem 16«-Jod-ll,>.

nii-ll-trihydroxy-^pregnen-S^O-dion-'l -acetat umkristallisiert.

c) 16a-.lod-ll/v\17«,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-

3,20-dion-21-acetat

I g 16« - Jod - 11/:ι',17α,2Ι - trihydroxy - 4 - pregnen-3.20-dion-21-acetat wurde mit 0.5 g Selendioxyd in 50 ecm teri.-Butylalkohol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde filtriert und das Filtrat cingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ecm Methanol gelöst und die Lösung liltrieri IXi^ ΓιΙιππ wurde bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt, dann auf Raumtemperatur und anschließend in einem Kühlschrank auf 5¹C gekühlt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, im Vakuum getrocknet und zweimal aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt reines 16a-Jod-ll/>',17«,21-trihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 16a-Halogensteroiden der Pregnanreihe der allgemeinen Formel

CH₂OR

Hai

in der R Wasserstoff oder ein Acylrcst, Hai Brom oder Jod und X Wasserstoff oder Fluor ist und sich in 1(2)-Stellung eine weitere Doppelbindung befinden kann, dadurch gekennzeichnet, daß man 16/MBrom- oder -Jod-17a,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion in Methanol mit

'5

20

Raney-Nickel behandelt, das zuvor mit Essigsäure gewaschen worden war. darauf in an sich bekannter Weise das erhaltene 16«-Brom-17«, 21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion acetylicrt, das erhaltene 21-Acetat mit Curvularia lunata in das entsprechende 11/f-Hydroxy- bzw. das 11/λΗν-droxy-l,4-pregnadienderivat überführt, dieses gegebenenfalls reacetyliert, verseift und den erhaltenen freien 21-Alkohol erneut verestert, gegebenenfalls das 11 /i-Hydroxyderivat nach Dehydratisierung und Epoxydation der 9(11)-Stellung in 9u-Stellung fluoriert bzw. das erhaltene 16u-Jod-17a,21 - dihydroxy - 4 - pregnen - 3,20 -dion acetyliert, das erhaltene 21-Acetat mit Cunninghamclla blakesleeana in 11/i-Stellung hydroxyliert, reacetyliert und darauf gegebenenfalls die 1(2)-Stellung mit Selendioxyd dehydriert, gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen die 21-ständige Acetoxygruppe hydrolysiert und gegebenenfalls die 2]-ständige Hydroxygruppe erneut acyliert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Joiirn. Am. Chem. Soc, 72, S. 5145 ff. (1950).