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Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss, lOC (-Steroiden
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oder Acylgruppe, X Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Hydroxy-oder Acyloxygruppe ; Y Wasserstoff oder OR und Z Wasserstoff oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit je bis zu 5 C-Atomen darstellen.
Ein durch das Symbol R2 dargestelltes Halogenatom ist vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, ein durch das Symbol X dargestelltes Halogenatom vorzugsweise ein Fluoratom.
Unter dem Begriff "Acyl" ist der Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure zu verstehen, die vorzugsweise 1 bis 20 C-Atome enthält.
Beispiele solcher Säuren sind :
Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Benzoesäure.
Andere Beispiele für Reste R sind :
Methyl, Äthyl, Propyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, Cyclopenten- (l)-yl und l'-Äthoxy-cyclopentyl.
Beispiele für durch das Symbol Z dargestellte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen mit 1 bis 5 C-
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Atomen sind : Methyl, Äthyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, Amyl, Vinyl, Allyl, l'und 2'Methallyl, Äthinyl und Propargyl.
Aus der franz. Patentschrift Nr. 1. 282. 532 ist es bekannt, 9 ss. lOcx-Steroide der Pregnanreihe über eine 21-Oxalylverbindung in 21-Stellung zu halogenieren. Aus der gleichen Patentschrift ist weiter bekannt, 9ss, -Steroide über eine 2-Oxalylverbindung in 2-Stellung zu alkylieren.
Die Erfindung betrifft dagegen die Einführung eines Halogenatoms in 2-Stellung von 9ss,10α-Ste- roiden.
Das erfindungsgemässe Verfahrenzur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Oxalkyl-oder 2-Hydroxymethylen-9ss,10α-Steroid der allgemeinen Formel
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inderdiegestrichelteBindung auch hydriert sein kann, R Wasserstoff oder Carbäthoxy und R3 das gleiche wie oben bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart einer Base behandelt und gewünschtenfalls ein erhaltenes 2-Halogen-3-Keto-A4-90, lOcx-Steroid in beliebiger Reihenfolge in an sich bekannterWeise in 1- und/oder 6-Stellung dehydriert oder durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart von Säure, vorzugsweise von p-Toluolsulfonsäure, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt,
in der R ein 3-Acyloxy-A-System darstellt und in der gegebenenfalls anwesen- de Hydroxygruppen ebenfalls acyliert sind.
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peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 60 bis 70 C, in Gegenwart einer Base, wie Natriummethylat oder -äthylat, Natriumhydrid oder Pyridin zu einer 2-Oxalyl-oder einer 2-Hydroxymethylenverbindung der oben angeführten allgemeinen Formel II um.
Die 2-Oxalyl- bzw. 2-Hydroxymethylenverbindungen werden dann mit einem Halogenierungsmittel, z. B. einem N-Haloamidbzw.-imid, wie N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, N-Bromacetamid, ChloraminT oderDimethyldichlorhydantoin in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Alkohol oder Dioxan, bei etwa -20 bis +200C in Gegenwart einer Base, z. B. einem Alkalialkoxyd, wie Natriummethylat, oder einem Acetat, wie Kaliumacetat, umgesetzt.
In den so erhaltenen Verbindungen können Doppelbindungen in l-und (sofern nicht bereits vorhanden) 6-Stellung durch Dehydrierung eingeführt werden, wozu ebenfalls die aus der Normalreihe der Steroide bekannten Methoden Anwendung finden können, beispielsweise die Behandlung mit 2, 3-Dichlor- oder2, 3-Dibrom-5, 6-dicyanobenzochinon. EineA -Doppelbindung kann weiter mittels Chloranil, eine -Doppelbindung auf mikrobiologischem Weg eingeführt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 9ss, 10cx-Steroide der Formel I sind hormonal oderantihormonal wirksam. So zeigt z. B. das 2ss-Fluor-17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on uterotrophe Wirksamkeit, das 2ss-Fluor-17α-methyl-17ss-hydroxy-9ss,10αandrosta-4,6-dien-3-on, das 2ss-Chlor-
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Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emul- sionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konser-
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vierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1: Eine Lösung aus 4, 01 g Natrium und 70 ml Methanol wurde mit 500 ml Benzol versetzt. Danach wurde das überschüssige Methanol azeotrop abdestilliert. Die resultierende Suspension wurde mit 13, 2 ml Äthylformiat und einer Lösung von 25 g 9ss, 10 (X-Ajidrost-4-en-3, 17-dion in 250 ml Benzol versetzt und 20 min am Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde filtriert, der Rückstand mit Benzol gewaschen und getrocknet, wobei 24 g plattenchromatographisch einheitliches Natriumsalz von 2-Hydroxy-methylen-9 ss, 10o :-androst-4-en-3, 17-dion erhalten wurden.
UV : Xmax 244 und 303 nm, e = 8 300 und 14 700.
Zu einer Lösung von 24 g dieser Verbindung in 750 ml Methanol wurde bei-20 C eine Lösung aus 2, 1 g Natrium und 85 ml Methanol gegeben und danach während 80 min Perchlorylfluorid eingeleitet.
Anschliessend wurde nach Entfernen des Kühlbades das überschüssige Perchlorylfluorid mit Stickstoff aus der Lösung ausgeblasen. DieReaktionslösung wurde dann auf die Hälfte eingeengt, mit 47 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und 90 min am Rückfluss erhitzt. Nach Filtrieren wurde die Lösung mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser, 0, 5 N Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und einge- dampft. Das erhaltene gelbe Öl (9, 5 g) wurde an Kieselgel chromatographiert (25 ml-Fraktionen). Die
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(X- undformiat versetzt und nach Zugabe einer Lösung aus 940 mg Natrium und 10 ml Methanol 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Äther aufgenommen. Der Extrakt wurde mit 200 ml 20%igerEssigsäure gewaschen und sodann mit drei mal 200 ml 4%iger Natronlauge ausgezogen.
Der alkalische Extrakt wurde mit Essigsäure angesäuert und mit Essigester re-extrahiert. Nach Aufarbeiten des Essigesterextraktes wurden 5, 0 g rohes 2-Hydroxymethylen-17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3- on erhalten.
UV : Xax 243 und 304 nm, E =8 800 und 14 200.
Durch Behandlung dieser Verbindung mit Perchlorylfluorid gemäss Beispiel 1 wurde das 2 ss-Fluor- 17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on erhalten.
Schmelzpunkt : 164 bis 166 C (aus Methylenchlorid-Isopropyläther) ;
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4-en-3-on übergeführt. Durch Behandlung dieser Verbindung mit Perchlorylfluorid gemäss Beispiel 1 wurde 2ss-Fluor-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on erhalten.
Schmelzpunkt : 146 bis 1500C ; UV : Àmax 241 nm, E= 14200.
Diese Verbindung wurde auch durch Umsetzung des in Beispiel 1 beschriebenen 2 ss-Fluor-9ss, lOce- androst-4-en-3-on mit Acetylen-Kalium in flüssigem Ammoniak erhalten.
Beispiel 4 : 500 mg des gemäss Beispiel 1 erhaltenen 2ss-Fluor-9ss,10α-androst-4-en-3,17-dions wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise mit einer Suspension von 500 mg Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml Äther versetzt. Nach 50 min wurde das überschüssige Reagens mit feuchtem Äther zersetzt, das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in Dioxan aufgenommen und nach Zusatz von 600 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon 3 h in Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Reduktion von überschüssigem Dehydrierungsmittel mittels SO. und Aufarbeitung wurden 320 mg 2ss-Fluor-17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on erhalten, das mit dem gemäss Beispiel 2 erhaltenen Präparat identisch war.
Beispiel 5 : Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde aus 17ss-Hydroxy-9 ss, 10 < x-
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10cx-androsta-4,Perchlorylfluorid 2α-Fluor-17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on,
Schmelzpunkt : 164 bis 1650C ; UV:#max295 nm, #=25 300 [α]D=-566 C (in dioxan) und 2ss-Fluor-17 ss-hydroxy-9ss, lOo-an- drosta-4,6-dien-3-on,
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Schmelzpunkt 146 bis 1470C ; UV oma 287 nm, # = 25 500, [et] = -6430C (in Dioxan) lieferte.
Beispiel 6:3,42 g 17α-Melthyl-17ss-acetoxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on wurden 1,5ml Äthylformiat und 1, 1 g Natriummethylat in 40 ml Benzol 5 min am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das ausgefallene Gemisch der Natriumsalze der Hydroxymethylenverbindungen abfiltriert und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 4 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Aufarbeiten des Extraktes wurde an Silicagel chromatographiert, wobei
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B-methyl-17'8-acetoxy-9B, 10cx-androsta-4, 6-dien-3-on,oxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on das 2-hydroxymethlen-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-an- drosta-4, 6-dien-3-on erhalten.
Diese Verbindung wurde als Natriumsalz gemäss Beispiel 1 fluoriert und lieferte 2ss-Fluor-17α-äthinyl-17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on,
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:4, 6-dien-3, 20-dion versetzt und 18 h gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Äther verdünnt, der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Vakuum bei 500C getrocknet.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde gemäss Beispiel 1 fluoriert. Aus dem Reaktionsgemisch wurde durch Chromatographie 2ss-Fluor-9ss,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion.
Schmelzpunkt : 156 bis 1570C ;
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: Àmax 286Chloranilin 30 mitert.-Butanol 16 h unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach Aufarbeitung und Chro- matographiewurden 125 mg 2ss-Fluoro-17ss-hydroxy-9ss,10α-androsta-4,6-dien-3-on erhalten, das mit dem gemäss Beispiel 5 erhaltenen Präparat identisch war.
B e i s p i e l 10: 5 g des gemäss Beispiel 2 erhaltenen 2ss-Fluor-17ss-hydroxy-9ss,10α-androst-4- en-3-ons wurden in 175 mlBenzol gelöst. Nach Zusatz von 0, 5 g p-Toluolsulfonsäure wurden aus der Lösung langsam 600 ml unter fortlaufendem Ersatz des Destillats durch frisches Benzol abdestilliert.
Danach wurden 12, 5 mlIsopropenylacetat zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h am Rück-
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den nach Eindampfen und Chromatographie des Rückstandes 4, 5 g 2ss-Fluor-3, 17ss-acetoxy-9ss,10α-an- drosta-3, 5-dien erhalten, UV : Xmax 239 nm, e = 16500.
B eis pi el 11 : Analog zu dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wurde aus 9 B, 10cx-pregn-4-
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20-donpregna-4, 6-dien-3, 20-dion das 2ss-Fluor-17α-hydroxy-9ss,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt : 232 bis 238 C.
B e i s p i e l 13: Analog zu dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wurde aus 17a-Acetoxy-9ss, lOct-pregna-4, 6-dien-3, 20-dion das 2ss-Fluor-17α-acetoxy-9ss,10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion er-
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halten.
Schmelzpunkt : 204 bis 205 C ;
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triummethylat in 10 ml Methanol unter Stickstoff gegeben. Man hielt die Reaktionslösung 30 min bei 65 C, kühlte ab, verdünnte mit 100 ml Äther und filtrierte das Natriumenolat der Oxalylverbindung ab.
Dieses Enolat wurde in 150 ml Methanol gelöst und unter Rühren bei 00c mit 2, 0 1,3-Dichlor-5,5- dimethyl-hydantoin in 50 ml Methanol behandelt. Es wurde auf Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf 700 g Silicagel mit Petroläther-Äther (3:1) chromatographiert.
Man erhielt 2B-Chlor-17cx-methyl-1713-
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ss, 10a-androst-4-en-3-on,UV : X max 234 mjLt/e = 15100 und 2α-Chlor-17α-methhyl-17ss0acetoxy-9ss,10α-androst-4-en-3-on,
Schmelzpunkt : 142 bis 1440C (aus Äther-Isopropyläther);[α]D25=-167 C (Dioxan); UV : x max 242 mu/6'= 15 800. D B e i s p i e l 16: Eine Mischung von 2,0 g 2ss-Chlor-17α-methyl-17ss-acetoxy-9ss,10α-androst-4- en-3-on, 1, 6 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon und 90 ml Dioxan, das 6, 5% Salzsäuregas enthielt, wurde 90 min bei 250C gerührt.
Nach üblicher Aufarbeitung wurden 1, 9 g Rookristallisat erhalten, das aus Aceton-Isopropyläther kristallisiert reines 2ss-Chlor-17α-methyl-17ss-acetoxy-9ss,10α- androsta-4, 6-dien-3-on,
Schmelzpunkt : 172 bis 173 C, lieferte.