Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide der Pregnanreihe der Formel
EMI1.1
worin R1 und R2 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder Rl zusammen mit R2 die Gruppe
EMI1.2
bedeuten, worin Z1 und Z2 je einzeln einen aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder Zl und Z2 zusammen eine Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeuten und X für ein Fluor- oder Chloratom steht.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten sich insbesondere von gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie -Trimethyl-propion- säure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, einer Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäure, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren,
wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, z.B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.
Die Kohlenwasserstoffreste Z1 bzw. Z2 können gleich oder verschieden, gesättigt oder ungesättigt, geradkettig oder verzweigt sein und sind vorzugsweise Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppen, die Benzyl- oder die Phenyläthylgruppe. Wenn Zl und Z2 zusammen eine Alkylen- bzw. Alkenylengruppe bedeuten, so bildet diese zusammen mit dem benachbarten C-Atom eine Cycloalkylidengruppe; insbesondere eine von 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ketonnen, wie Cyclopentanon oder Cyclohexanon, abgeleitete Cycloalkylidengruppe, d.h. eine Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe, die auch ungesättigt und/oder durch Alkylgruppen, z.B. Methylgruppen, substituiert sein kann.
Von den neuen Verfahrensprodukten sind insbesondere das A4 6-6,21-Difluor-16, í 7a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien und das A4,6-6-Chlor-21-fluor -1 6o, 1 7a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien und ihre 16- oder 17-Ester von niederaliphatischen Carbonsäuren, z.B. der Essigsäure, Propion-, Trimethylessig-, Valerian- oder Capronsäuren, oder entsprechende 16,17-Diester, ihre von niederaliphatischen Alkoholen abgeleiteten 16- oder 17-Monoäther oder die entsprechenden 16,17-Diäther und insbesondere ihre 16,17-Acetonide und 16,17-Ketale von Cyclopentanon und Cyclohexanon zu nennen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen und ovulationshemmenden Wirkung insbesondere eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung sowohl bei systemischer wie bei lokaler Applikation auf, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Peroral verabreicht wirken die Verbindungen im Rohwattegranulomtest an der männlichen Ratte schon bei Dosen von ca. 0,03 mg/kg, lokal appliziert im gleichen Test bei Dosen von 0,001 mg pro Tier. Eine progestative Wirkung im Clauberg-Test am Kaninchen tritt bei subkutaner Applikation bereits mit Dosen von ca. 0,003 und die Ovulationshemmung bei der Ratte in Dosen von ca. 0,03 bis 1 mg/kg auf.
Besonders hervorzuheben ist das A46-6-Chlor-21-fluor- 16a, 17cr-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien- 16,17-acetonid, welches im Clauberg-Test eine maximale gestagene Wirkung mit 0,01 mg/kg subkutan und eine ausgesprochene ovulationshemmende Wirkung mit 0,1 mg/kg subkutan zeigt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind deshalb als antiinflammatorische Mittel und zur Steuerung der Fertilität geeignet.
Die genannten neuen Verbindungen sind zudem Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
worin X, Rl und R2 die für Formel I angegebene Bedeutung haben, wobei X in a- oder ss-Konfiguration stehen kann, oder ein 3-Enoläther davon, mit einem Dehydrierungsmittel behandelt.
Wenn erwünscht, werden in den erhaltenen Verbindungen veresterte Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt oder Ketale gespaltet und/oder 16,17-Diole in ihre 16- oder 17-Monoester oder 16- oder 17 Monoäther oder in die 16,17-Diester oder 16, 17-Diäther oder in die 16,17-Ketale übergeführt.
Zur Einführung der 6,7-Doppelbindung in Verbindungen der Formel II behandelt man dieselben in an sich bekannter Weise z.B. mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, wie Chloranil, z.B.
in tert.-Butanol oder Xylol, oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, vorzugsweise in Gegenwart von Salzsäure. Vorteilhaft kann man auch Mangandioxid auf die 3-Enolderivate einwirken lassen.
Die durch Formel II charakterisierte 6-Halogenderivate der A4-3-Ketone können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. im Falle der 6-Chlorverbindungen durch Behandlung der entsprechenden 6-unsubstituierten 3-Enoläther mit Derivaten der unterchlorigen Säure, insbesondere N-Chlor-amiden oder-imiden, wie mit Chlorsuccinimid oder Chloraccetamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Dioxan, eventuell in Gegenwart von Natriumacetat und Eisessig. 6-Fluor- oder -Chlorverbindungen können z.B. durch Behandlung der 5,6-Epoxyde der Ketale mit Fluor- oder Chlorwasserstoff und Spaltung der Ketalgruppe erhalten werden.
Man kann nach einer weiteren Variante die entsprechenden 6-unsubstituierten A4-3-Ketone in ihre Ketale, vorzugsweise die 3-Äthylenketale, überführen und auf diese Chlor oder Phenyliodosdichlorid einwirken lassen. Man verwendet hierzu als Lösungsmittel z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetra chlorkohlenstoff oder Dimethylformamid, gegebenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, wie Antimontrichlorid. Es entstehen dabei zunächst die 5,6-Dichlor-3-ketale, welche durch Einwirkung einer Säure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure gegebenenfalls in Anwesenheit von Essigsäure, in die A4-3 Oxo-6-chlorverbindungen verwandelt werden.
Die nachträgliche Veresterung oder Verätherung, sowie Ketalisierung von allfälligen 16- und/oder 17-Hydroxygruppen in den erhaltenen Endstoffen wird in der Regel in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man setzt die Steroidalkohole z.B. mit reaktiven funktionellen Derivaten von Säuren, insbesondere der oben angeführten, wie Anhydriden oder Säurenhalogeniden, um, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin. Von den Verätherungsmethoden werden vorzugsweise solche verwendet, die alkalische Bedingungen vermeiden. Insbesondere werden Tetrahydropyranyläther hergestellt.
Zur Darstellung der 16,17-Ketale, z.B. der Acetonide oder Cyclopentanon- oder Cyclohexanonketale, setzt man die Ausgangsverbindungen mit den entsprechenden Ketonen in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Perchlorsäure, oder einer Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff, einem Amid, wie Dimethylformamid, oder einem Alkohol, um. Die Bildung der Ketale kann aber auch durch Umsetzen der 16,17-Diole mit Ketalen der betreffenden Ketone, wie z.B. den Dimethyl- oder Diäthylketalen, erzielt werden.
Eine gegebenfalls auszuführende Freisetzung von veresterten Hydroxygruppen in 16- oder 17-Stellung oder die Spaltung von Ketalen geschieht zweckmässig durch saure Verseifung, z.B. durch Einwirkung von Salzsäure in Methanol.
Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Vorzugsweise werden die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der obigen Formel II dienenden 6-unsubstituierten A4-3-Ketone z.B. dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
in die entsprechende 16,1 7-gesättigten 16,17-Dihydroxyverbindung oder einen Ester derselben umwandelt, und, wenn erwünscht, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in 16,17-Stellung in ihre 16- oder 17-Monoester oder 16- oder 17-Monoäther oder in die 16,17-Diester oder 16,17-Diäther oder in die 16,17-Ketale überführt.
Die oben formelmässig angegebene 16,17-Dehydroverbindung ihrerseits kann vorteilhaft in der Weise hergestellt werden, dass man ein Steroid der folgenden Partialformel
EMI2.2
worin Z Wasserstoff oder eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, mit einem Diazogruppen-übertragenden Mittel umsetzt, das erhaltene 21-Diazo-20-keton der Partialformel
EMI2.3
mit Fluorwasserstoff umsetzt, und, wenn erwünscht, auf beliebiger Stufe funktionell abgewandelte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt oder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt. Diazo-übertragende Mittel sind in erster Linie Sulfonylazide, z.B. p-Tosylazid oder p-Carboxyphenylsulfonylazid.
Die Umsetzung mit diesen Mitteln wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base vorgenommen, z.B. starker organischer Basen, wie Triäthylamin, oder anorganischer Basen, wie Natriumhydrid, und die Reaktion wird in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, ausgeführt. Die Umsetzung des erhaltenen Diazoketons mit Fluorwasserstoff wird in einem Lösungsmittel, demgegenüber die Diazofunktion inert ist, z.B. einem tertiären Alkohol, ausgeführt. Ausgehend z.B. von A5 l6-3ss-Acetoxy-20-oxo-pregnadien kann man nach dieser Methode in guter Ausbeute das 1 l6-3ss-Hydroxy-20-oxo-21-fluor- pregnadien herstellen, das zunächst in 3-Stellung nach Oppenauer oxydiert und anschliessend mit Osmiumtetroxyd zum A4-16,17 Dihydroxy-3,20-dioxo-2 1 -fluor-pregnen umgesetzt wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die genannten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1: a) 11,5 g 3,20-Dioxo-6ss-chlor-16a-dihydroxy-21-fíuor-A4- pregnen-16,17-acetonid werden mit einer Lösung von 1,0 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 250 ml Dioxan und 17 ml Orthoameisensäureäthylester versetzt und 17 Stunden stehengelassen. Zur gelbgrünen Reaktionslösung gibt man 7,7 ml Pyridin, und leert man unter Rühren auf eine Mischung von 112 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 1 Liter Wasser. Nach 20 Minuten wird abgenutscht, mit 0,5 1 Wasser gewaschen und getrocknet. Der Enoläther (3-Äthoxy-6-chlor 16rx,l 70-dihydroxy-20-oxo-2 1-fluor-A33-pregnadien- 16,17- acetonid) resultiert in Form von gelben körnigen Kristallen.
b) Zu einer Suspension von 12,7 g des so erhaltenen rohen Enoläthers in 250 ml Dioxan gibt man unter Rühren bei Zimmertemperatur 13,4 ml Wasser und 7,85 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan1,4-benzochinon (DDQ) und nach 60 Minuten noch 2,7 g DDQ.
Nach einer Gesamtreaktionszeit von 3 V2 Stunden giesst man unter Rühren auf 2,7 Liter gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die organischen Lösungen werden mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der anfallende kristallinische Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und auf eine 30-fache Gewichtsmenge Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) aufgetragen. Durch Eluieren mit einem Toluol-Essigester-Gemisch (mit ansteigendem Volumverhältniss von 19:1 bis 1:1) und mehrmaliges Umlösen aus Methylenchlorid-Äther erhält man das gewünschte 3,20-Dioxo-6-chlor 16,17a-dihydroxy-21-fluor-A4,6-pregnadien- 16,1 7-acetonid in Form eines hellgelb gefärbten Kristallisats.
Die reine Substanz schmilzt bei 238-241 C ±283=23000 (Feinsprit).
Dasselbe Endprodukt wird erhalten, wenn man als Ausgangsmaterial direkt das freie 6-Chlor-A4-3-keton nach Abschnitt b) behandelt.
Beispiel 2:
Zu 1,5 g 3,20-Dioxo-6ss-chlor-16α,17α-dihydroxy-21-fluor-#4- pregnen-16,17-acetonid gibt man 25,8 ml einer aus 80 ml Dioxan, 5,4 ml Orthoameisensäureäthylester und 320 mg p-Toluolsulfonsäure zubereiteten Lösung. Nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird unter Rühren auf eine Mischung von 90 ml Eisessig, 712 ml Wasser und 8,4 g Mangandioxid geleert.
1 Y2 Stunden später nutscht man ab unter Nachwaschen mit 600 ml Methylenchlorid. Der Filtrat wird mit Wasser verdünnt, worauf man vom Methylenchlorid abtrennt und noch zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Nach Waschen der organischen Lösungen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Toluollösung durch 15 g Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert unter Nachwaschen mit einem Liter Toluol. Der Rückstand des im Vakuum eingedampften Filtrates wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält 390 mg 3,20-Dioxo-6-chlor-16a,17cl- dihydroxy-21-fluor-#4,6-pregnadien-16, 17-acetonid, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen identisch ist.
Eine Mischung des so erhaltenen 16,17-Acetonids und 54 ml 90-proz. Ameisensäure lässt man während 22 Stunden in einem Bad von 42 stehen. Dann wird im Vakuum eingedampft, in Toluol gelöst und erneut im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit einer Mischung bestehend aus 90 ml Methanol, 2,7 ml 60-proz. Perchlorsäure und 27 ml Tetrahydrofuran. Nach 15-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Äther erhält man das 30-Dioxo-6-chlor-16c-17cl-dihydroxy-2 1 -lluor-A'6- pregnadien vom Smp. 212-214 .
Beispiel 3:
Zu einer Lösung von 3,262 g 3,20-Dioxo-6-chlor-16a,17a- Dihydroxy-21-fluor-A4 6-pregnadien in 30 ml Acetophenon gibt man unter Rühren 0,15 ml 70-proz. Perchlorsäure. Nach 16 Stunden wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Vakuum eingedampft. Zur Entfernung des überschüssigen Acetophenons erwärmt man den Rückstand im Hochvakuum auf 80 bis 90 . Darauf wird an 120 g Florisil chromatographiert.
Mit Tdluol-Essigester-(49 : 1Gemisch wird das 3,20-Dioxo-6-chlor 16a,17a-dihydroxy-21-fluor-A4s6-pregnadien-16,17-aceto- phenonid eluiert. Nach Umlösen aus Äther-Pentan erhält man 2,04 g vom Smp. 153-154 .
In analoger Weise wie oben beschrieben, aber ausgehend vom 3,20-Dioxo-6-chlor-16a,17a-dihydroxy-21-fluor-A4 6- pregnadien und Cyclopentanon, kann man das 3,20-Dioxo-6 chlor-16a,17a-dihydroxy-21-fluor-A4 6-pregnadien-16,17- cyclopentanonid erhalten, das nach Umlösen aus Methylen chlorid-Äther bei 233-234" schmilzt.
Beispiel 4:
1,18 g 3,20-Dioxo-6,21-difluor-16α-acetoxy-17α-hydroxy- A4 6-pregnadien werden in einer Mischung von 270 ml Aceton, 30 ml Methanol und 1,2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, worauf man 7 Tage bei Zimmertemperatur stehen lässt. Dann wird auf
100 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in einem Toluol-Essigester-(9 : 1Gemisch löst und unter Nachwaschen mit 500 ml desselben Gemisches durch 30 g Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert Nach Eindampfen des Filtrates im Vakuum wird aus einem Methylenchlorid-Äther- Gemisch umkristallisiert, wobei man das 3,20-Dioxo-6,21-difluor 16a,17a-dihydroxy-A4 6-pregnadien 16,17-acetonid vom
Smp. 235-237" erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,20-Dioxo-6,21-difluor- 16a-acetoxy-17-hydroxy-46-pregnadien wird wird wie folgt erhalten: durch Umsetzung von 3,20-Dioxo-16α,17α-oxido-21-fluor-#4- pregnen mit o-Ameisensäureäthylester in Gegenwart von p-Toluol sulfonsäure wird das 3-Äthoxy-16α,17α-oxido-20-oxo-21-fluor- A3 5-pregnadien vom Smp. 186-191" erhalten. Bei dessen Umsetzung mit Perchlorylfluorid in Lutidin resultiert ein Gemisch von 3,20-Dioxo-6ss,21-difluor-16a,17a-oxido-A4-pregnen vom
Smp. 242-243" und 3,20-Dioxo-6a,21-difluor-16a,17a-oxido-A4- pregnen vom Smp. 260,5-264 .
Dieses Gemisch wird mit o Ameisensäureäthylester in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in das 3-Äthoxy-6,21-diiluor-16α,17α-oxido-20-oxo-#3 .5 pregnadien übergeführt, das bei der Oxydation mit Mangandioxid in wässrigem Eisessig ein Gemisch von 3,6,20-Trioxo-16α,17α- oxido-21-fluor-4-pregnen vom Smp. 225-229" und 3,20-Dioxo- 6,21-difluor-16α,17α-oxido-#4,6-pregnadien vom Smp. 243-248" liefert.
Letzteres wird mit Salzsäure in Chloroform zum 3,20-Dioxo 6,21-difluor-16ss-chlor-17a-hydroxy-A4b6-pregnadien umgesetzt, das bei der Acetylierung mit Essigsäure und Trifiuoracetanhydrid in das 320-Dioxo-6 l-difluor-16P-chlor-1 7acetoxy-46- pregnadien vom Smp. 191-193" übergeht. Dieses liefert bei der
Umsetzung mit Natriumacetat in Eisessig das 3,20-Dioxo-6,21 difluor-16a-acetoxy- 17a-hydroxy-54 6-pregnadien.