Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide der Pregnanreihe der Formel
EMI1.1
worin R1 und R2 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder Rl zusammen mit R2 die Gruppe
EMI1.2
bedeuten, worin Z1 und Z2 je einzeln einen aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder Zl und Z2 zusammen eine Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeuten und X für ein Fluor- oder Chloratom steht.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten sich insbesondere von gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie -Trimethyl-propion- säure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, einer Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäure, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren,
wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, z.B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.
Die Kohlenwasserstoffreste Z1 bzw. Z2 können gleich oder verschieden, gesättigt oder ungesättigt, geradkettig oder verzweigt sein und sind vorzugsweise Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppen, die Benzyl- oder die Phenyläthylgruppe. Wenn Zl und Z2 zusammen eine Alkylen- bzw. Alkenylengruppe bedeuten, so bildet diese zusammen mit dem benachbarten C-Atom eine Cycloalkylidengruppe; insbesondere eine von 5- oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ketonnen, wie Cyclopentanon oder Cyclohexanon, abgeleitete Cycloalkylidengruppe, d.h. eine Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe, die auch ungesättigt und/oder durch Alkylgruppen, z.B. Methylgruppen, substituiert sein kann.
Von den neuen Verfahrensprodukten sind insbesondere das A4 6-6,21-Difluor-16, í 7a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien und das A4,6-6-Chlor-21-fluor -1 6o, 1 7a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien und ihre 16- oder 17-Ester von niederaliphatischen Carbonsäuren, z.B. der Essigsäure, Propion-, Trimethylessig-, Valerian- oder Capronsäuren, oder entsprechende 16,17-Diester, ihre von niederaliphatischen Alkoholen abgeleiteten 16- oder 17-Monoäther oder die entsprechenden 16,17-Diäther und insbesondere ihre 16,17-Acetonide und 16,17-Ketale von Cyclopentanon und Cyclohexanon zu nennen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen und ovulationshemmenden Wirkung insbesondere eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung sowohl bei systemischer wie bei lokaler Applikation auf, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Peroral verabreicht wirken die Verbindungen im Rohwattegranulomtest an der männlichen Ratte schon bei Dosen von ca. 0,03 mg/kg, lokal appliziert im gleichen Test bei Dosen von 0,001 mg pro Tier. Eine progestative Wirkung im Clauberg-Test am Kaninchen tritt bei subkutaner Applikation bereits mit Dosen von ca. 0,003 und die Ovulationshemmung bei der Ratte in Dosen von ca. 0,03 bis 1 mg/kg auf.
Besonders hervorzuheben ist das A46-6-Chlor-21-fluor- 16a, 17cr-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien- 16,17-acetonid, welches im Clauberg-Test eine maximale gestagene Wirkung mit 0,01 mg/kg subkutan und eine ausgesprochene ovulationshemmende Wirkung mit 0,1 mg/kg subkutan zeigt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind deshalb als antiinflammatorische Mittel und zur Steuerung der Fertilität geeignet.
Die genannten neuen Verbindungen sind zudem Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
worin X, Rl und R2 die für Formel I angegebene Bedeutung haben, wobei X in a- oder ss-Konfiguration stehen kann, oder ein 3-Enoläther davon, mit einem Dehydrierungsmittel behandelt.
Wenn erwünscht, werden in den erhaltenen Verbindungen veresterte Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt oder Ketale gespaltet und/oder 16,17-Diole in ihre 16- oder 17-Monoester oder 16- oder 17 Monoäther oder in die 16,17-Diester oder 16, 17-Diäther oder in die 16,17-Ketale übergeführt.
Zur Einführung der 6,7-Doppelbindung in Verbindungen der Formel II behandelt man dieselben in an sich bekannter Weise z.B. mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, wie Chloranil, z.B.
in tert.-Butanol oder Xylol, oder mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, vorzugsweise in Gegenwart von Salzsäure. Vorteilhaft kann man auch Mangandioxid auf die 3-Enolderivate einwirken lassen.
Die durch Formel II charakterisierte 6-Halogenderivate der A4-3-Ketone können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. im Falle der 6-Chlorverbindungen durch Behandlung der entsprechenden 6-unsubstituierten 3-Enoläther mit Derivaten der unterchlorigen Säure, insbesondere N-Chlor-amiden oder-imiden, wie mit Chlorsuccinimid oder Chloraccetamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Dioxan, eventuell in Gegenwart von Natriumacetat und Eisessig. 6-Fluor- oder -Chlorverbindungen können z.B. durch Behandlung der 5,6-Epoxyde der Ketale mit Fluor- oder Chlorwasserstoff und Spaltung der Ketalgruppe erhalten werden.
Man kann nach einer weiteren Variante die entsprechenden 6-unsubstituierten A4-3-Ketone in ihre Ketale, vorzugsweise die 3-Äthylenketale, überführen und auf diese Chlor oder Phenyliodosdichlorid einwirken lassen. Man verwendet hierzu als Lösungsmittel z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetra chlorkohlenstoff oder Dimethylformamid, gegebenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, wie Antimontrichlorid. Es entstehen dabei zunächst die 5,6-Dichlor-3-ketale, welche durch Einwirkung einer Säure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure gegebenenfalls in Anwesenheit von Essigsäure, in die A4-3 Oxo-6-chlorverbindungen verwandelt werden.
Die nachträgliche Veresterung oder Verätherung, sowie Ketalisierung von allfälligen 16- und/oder 17-Hydroxygruppen in den erhaltenen Endstoffen wird in der Regel in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man setzt die Steroidalkohole z.B. mit reaktiven funktionellen Derivaten von Säuren, insbesondere der oben angeführten, wie Anhydriden oder Säurenhalogeniden, um, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin. Von den Verätherungsmethoden werden vorzugsweise solche verwendet, die alkalische Bedingungen vermeiden. Insbesondere werden Tetrahydropyranyläther hergestellt.
Zur Darstellung der 16,17-Ketale, z.B. der Acetonide oder Cyclopentanon- oder Cyclohexanonketale, setzt man die Ausgangsverbindungen mit den entsprechenden Ketonen in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Perchlorsäure, oder einer Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff, einem Amid, wie Dimethylformamid, oder einem Alkohol, um. Die Bildung der Ketale kann aber auch durch Umsetzen der 16,17-Diole mit Ketalen der betreffenden Ketone, wie z.B. den Dimethyl- oder Diäthylketalen, erzielt werden.
Eine gegebenfalls auszuführende Freisetzung von veresterten Hydroxygruppen in 16- oder 17-Stellung oder die Spaltung von Ketalen geschieht zweckmässig durch saure Verseifung, z.B. durch Einwirkung von Salzsäure in Methanol.
Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Vorzugsweise werden die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der obigen Formel II dienenden 6-unsubstituierten A4-3-Ketone z.B. dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
in die entsprechende 16,1 7-gesättigten 16,17-Dihydroxyverbindung oder einen Ester derselben umwandelt, und, wenn erwünscht, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in 16,17-Stellung in ihre 16- oder 17-Monoester oder 16- oder 17-Monoäther oder in die 16,17-Diester oder 16,17-Diäther oder in die 16,17-Ketale überführt.
Die oben formelmässig angegebene 16,17-Dehydroverbindung ihrerseits kann vorteilhaft in der Weise hergestellt werden, dass man ein Steroid der folgenden Partialformel
EMI2.2
worin Z Wasserstoff oder eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, mit einem Diazogruppen-übertragenden Mittel umsetzt, das erhaltene 21-Diazo-20-keton der Partialformel
EMI2.3
mit Fluorwasserstoff umsetzt, und, wenn erwünscht, auf beliebiger Stufe funktionell abgewandelte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt oder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt. Diazo-übertragende Mittel sind in erster Linie Sulfonylazide, z.B. p-Tosylazid oder p-Carboxyphenylsulfonylazid.
Die Umsetzung mit diesen Mitteln wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base vorgenommen, z.B. starker organischer Basen, wie Triäthylamin, oder anorganischer Basen, wie Natriumhydrid, und die Reaktion wird in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, ausgeführt. Die Umsetzung des erhaltenen Diazoketons mit Fluorwasserstoff wird in einem Lösungsmittel, demgegenüber die Diazofunktion inert ist, z.B. einem tertiären Alkohol, ausgeführt. Ausgehend z.B. von A5 l6-3ss-Acetoxy-20-oxo-pregnadien kann man nach dieser Methode in guter Ausbeute das 1 l6-3ss-Hydroxy-20-oxo-21-fluor- pregnadien herstellen, das zunächst in 3-Stellung nach Oppenauer oxydiert und anschliessend mit Osmiumtetroxyd zum A4-16,17 Dihydroxy-3,20-dioxo-2 1 -fluor-pregnen umgesetzt wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die genannten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1: a) 11,5 g 3,20-Dioxo-6ss-chlor-16a-dihydroxy-21-fíuor-A4- pregnen-16,17-acetonid werden mit einer Lösung von 1,0 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 250 ml Dioxan und 17 ml Orthoameisensäureäthylester versetzt und 17 Stunden stehengelassen. Zur gelbgrünen Reaktionslösung gibt man 7,7 ml Pyridin, und leert man unter Rühren auf eine Mischung von 112 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 1 Liter Wasser. Nach 20 Minuten wird abgenutscht, mit 0,5 1 Wasser gewaschen und getrocknet. Der Enoläther (3-Äthoxy-6-chlor 16rx,l 70-dihydroxy-20-oxo-2 1-fluor-A33-pregnadien- 16,17- acetonid) resultiert in Form von gelben körnigen Kristallen.
b) Zu einer Suspension von 12,7 g des so erhaltenen rohen Enoläthers in 250 ml Dioxan gibt man unter Rühren bei Zimmertemperatur 13,4 ml Wasser und 7,85 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan1,4-benzochinon (DDQ) und nach 60 Minuten noch 2,7 g DDQ.
Nach einer Gesamtreaktionszeit von 3 V2 Stunden giesst man unter Rühren auf 2,7 Liter gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die organischen Lösungen werden mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der anfallende kristallinische Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und auf eine 30-fache Gewichtsmenge Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) aufgetragen. Durch Eluieren mit einem Toluol-Essigester-Gemisch (mit ansteigendem Volumverhältniss von 19:1 bis 1:1) und mehrmaliges Umlösen aus Methylenchlorid-Äther erhält man das gewünschte 3,20-Dioxo-6-chlor 16,17a-dihydroxy-21-fluor-A4,6-pregnadien- 16,1 7-acetonid in Form eines hellgelb gefärbten Kristallisats.
Die reine Substanz schmilzt bei 238-241 C ±283=23000 (Feinsprit).
Dasselbe Endprodukt wird erhalten, wenn man als Ausgangsmaterial direkt das freie 6-Chlor-A4-3-keton nach Abschnitt b) behandelt.
Beispiel 2:
Zu 1,5 g 3,20-Dioxo-6ss-chlor-16α,17α-dihydroxy-21-fluor-#4- pregnen-16,17-acetonid gibt man 25,8 ml einer aus 80 ml Dioxan, 5,4 ml Orthoameisensäureäthylester und 320 mg p-Toluolsulfonsäure zubereiteten Lösung. Nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird unter Rühren auf eine Mischung von 90 ml Eisessig, 712 ml Wasser und 8,4 g Mangandioxid geleert.
1 Y2 Stunden später nutscht man ab unter Nachwaschen mit 600 ml Methylenchlorid. Der Filtrat wird mit Wasser verdünnt, worauf man vom Methylenchlorid abtrennt und noch zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Nach Waschen der organischen Lösungen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Toluollösung durch 15 g Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert unter Nachwaschen mit einem Liter Toluol. Der Rückstand des im Vakuum eingedampften Filtrates wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält 390 mg 3,20-Dioxo-6-chlor-16a,17cl- dihydroxy-21-fluor-#4,6-pregnadien-16, 17-acetonid, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen identisch ist.
Eine Mischung des so erhaltenen 16,17-Acetonids und 54 ml 90-proz. Ameisensäure lässt man während 22 Stunden in einem Bad von 42 stehen. Dann wird im Vakuum eingedampft, in Toluol gelöst und erneut im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit einer Mischung bestehend aus 90 ml Methanol, 2,7 ml 60-proz. Perchlorsäure und 27 ml Tetrahydrofuran. Nach 15-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Äther erhält man das 30-Dioxo-6-chlor-16c-17cl-dihydroxy-2 1 -lluor-A'6- pregnadien vom Smp. 212-214 .
Beispiel 3:
Zu einer Lösung von 3,262 g 3,20-Dioxo-6-chlor-16a,17a- Dihydroxy-21-fluor-A4 6-pregnadien in 30 ml Acetophenon gibt man unter Rühren 0,15 ml 70-proz. Perchlorsäure. Nach 16 Stunden wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Vakuum eingedampft. Zur Entfernung des überschüssigen Acetophenons erwärmt man den Rückstand im Hochvakuum auf 80 bis 90 . Darauf wird an 120 g Florisil chromatographiert.
Mit Tdluol-Essigester-(49 : 1Gemisch wird das 3,20-Dioxo-6-chlor 16a,17a-dihydroxy-21-fluor-A4s6-pregnadien-16,17-aceto- phenonid eluiert. Nach Umlösen aus Äther-Pentan erhält man 2,04 g vom Smp. 153-154 .
In analoger Weise wie oben beschrieben, aber ausgehend vom 3,20-Dioxo-6-chlor-16a,17a-dihydroxy-21-fluor-A4 6- pregnadien und Cyclopentanon, kann man das 3,20-Dioxo-6 chlor-16a,17a-dihydroxy-21-fluor-A4 6-pregnadien-16,17- cyclopentanonid erhalten, das nach Umlösen aus Methylen chlorid-Äther bei 233-234" schmilzt.
Beispiel 4:
1,18 g 3,20-Dioxo-6,21-difluor-16α-acetoxy-17α-hydroxy- A4 6-pregnadien werden in einer Mischung von 270 ml Aceton, 30 ml Methanol und 1,2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, worauf man 7 Tage bei Zimmertemperatur stehen lässt. Dann wird auf
100 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in einem Toluol-Essigester-(9 : 1Gemisch löst und unter Nachwaschen mit 500 ml desselben Gemisches durch 30 g Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert Nach Eindampfen des Filtrates im Vakuum wird aus einem Methylenchlorid-Äther- Gemisch umkristallisiert, wobei man das 3,20-Dioxo-6,21-difluor 16a,17a-dihydroxy-A4 6-pregnadien 16,17-acetonid vom
Smp. 235-237" erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,20-Dioxo-6,21-difluor- 16a-acetoxy-17-hydroxy-46-pregnadien wird wird wie folgt erhalten: durch Umsetzung von 3,20-Dioxo-16α,17α-oxido-21-fluor-#4- pregnen mit o-Ameisensäureäthylester in Gegenwart von p-Toluol sulfonsäure wird das 3-Äthoxy-16α,17α-oxido-20-oxo-21-fluor- A3 5-pregnadien vom Smp. 186-191" erhalten. Bei dessen Umsetzung mit Perchlorylfluorid in Lutidin resultiert ein Gemisch von 3,20-Dioxo-6ss,21-difluor-16a,17a-oxido-A4-pregnen vom
Smp. 242-243" und 3,20-Dioxo-6a,21-difluor-16a,17a-oxido-A4- pregnen vom Smp. 260,5-264 .
Dieses Gemisch wird mit o Ameisensäureäthylester in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in das 3-Äthoxy-6,21-diiluor-16α,17α-oxido-20-oxo-#3 .5 pregnadien übergeführt, das bei der Oxydation mit Mangandioxid in wässrigem Eisessig ein Gemisch von 3,6,20-Trioxo-16α,17α- oxido-21-fluor-4-pregnen vom Smp. 225-229" und 3,20-Dioxo- 6,21-difluor-16α,17α-oxido-#4,6-pregnadien vom Smp. 243-248" liefert.
Letzteres wird mit Salzsäure in Chloroform zum 3,20-Dioxo 6,21-difluor-16ss-chlor-17a-hydroxy-A4b6-pregnadien umgesetzt, das bei der Acetylierung mit Essigsäure und Trifiuoracetanhydrid in das 320-Dioxo-6 l-difluor-16P-chlor-1 7acetoxy-46- pregnadien vom Smp. 191-193" übergeht. Dieses liefert bei der
Umsetzung mit Natriumacetat in Eisessig das 3,20-Dioxo-6,21 difluor-16a-acetoxy- 17a-hydroxy-54 6-pregnadien.
The present invention relates to a process for the preparation of new halogen steroids of the pregnane series of the formula
EMI1.1
wherein R1 and R2 each have a free, esterified or etherified hydroxyl group or R1 together with R2 is the group
EMI1.2
denote where Z1 and Z2 each individually represent an aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or Zl and Z2 together denote an alkylene or alkenylene group and X denotes a fluorine or chlorine atom.
The esterified hydroxyl groups mentioned are derived in particular from saturated or unsaturated carboxylic acids of the aliphatic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those having 1-18 carbon atoms, e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, such as n-valeric acid, or trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid, caproic acids, such as -trimethylpropionic acid or diethylacetic acid, oenanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, of undecylenic acid, lauric, myristic, palmitic or stearic acids, oleic acid, or a cyclopropane, butane, pentane and hexane carboxylic acid, a cyclopropylmethane carboxylic acid, cyclobutylmethane carboxylic acid, cyclopentylethane carboxylic acid, such as phenoxyethane carboxylic acid, such as phenoxyethane carboxylic acid, cyclohexylethane carboxylic acid, of Phenoxyacetic acid, of dicarboxylic acids,
such as succinic acid, phthalic acid, quinolinic acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert-butyl-furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid, or of sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids, or of inorganic acids, such as Phosphoric or sulfuric acids.
An etherified hydroxy group is particularly one which is derived from alcohols having 1-8 carbon atoms, e.g. of lower aliphatic alkanols, such as ethyl alcohol, methyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, the butyl or amyl alcohols or of araliphatic alcohols, in particular of monocyclic aryl-lower aliphatic alcohols, such as benzyl alcohol, or of heterocyclic alcohols such as a-tetrahydropyranol or -tetrahydropyranol.
The hydrocarbon radicals Z1 and Z2 can be identical or different, saturated or unsaturated, straight-chain or branched and are preferably lower alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, phenyl, Tolyl or xylyl groups, the benzyl or the phenylethyl group. If Z1 and Z2 together represent an alkylene or alkenylene group, this together with the adjacent carbon atom forms a cycloalkylidene group; in particular a cycloalkylidene group derived from 5- or 6-membered cycloaliphatic ketons such as cyclopentanone or cyclohexanone, i. a cyclopentylidene or cyclohexylidene group which is also unsaturated and / or substituted by alkyl groups, e.g. Methyl groups, may be substituted.
Of the new process products, in particular A4 6-6,21-difluoro-16, í 7a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadiene and A4,6-6-chloro-21-fluoro-1 6o, 1 7a- dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadiene and their 16- or 17-esters of lower aliphatic carboxylic acids, e.g. of acetic acid, propionic, trimethylacetic, valeric or caproic acids, or corresponding 16,17-diesters, their 16- or 17-monoethers derived from lower aliphatic alcohols or the corresponding 16,17-diethers and in particular their 16,17-acetonides and 16,17-ketals of cyclopentanone and cyclohexanone should be mentioned.
The new compounds obtainable according to the invention have valuable pharmacological properties. In addition to a gestagenic and ovulation-inhibiting effect, they have, in particular, a pronounced anti-inflammatory effect both with systemic and with local application, as can be demonstrated in animal experiments. Administered orally, the compounds act in the raw cotton granuloma test in male rats at doses of about 0.03 mg / kg, and when applied locally in the same test at doses of 0.001 mg per animal. A progestational effect in the Clauberg test in rabbits occurs with subcutaneous application already with doses of approx. 0.003 and the inhibition of ovulation in rats with doses of approx. 0.03 to 1 mg / kg.
Particularly noteworthy is the A46-6-chloro-21-fluoro-16a, 17cr-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadiene-16,17-acetonide, which in the Clauberg test had a maximum gestagenic effect of 0.01 mg / kg subcutaneously and shows a pronounced ovulation-inhibiting effect with 0.1 mg / kg subcutaneously.
The new compounds obtainable according to the invention are therefore suitable as anti-inflammatory agents and for controlling fertility.
The new compounds mentioned are also intermediates for the production of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
EMI1.3
in which X, R1 and R2 have the meanings given for formula I, where X can be in the α or β configuration, or a 3-enol ether thereof, treated with a dehydrating agent.
If desired, esterified hydroxyl groups are set free in the compounds obtained or ketals are cleaved and / or 16,17-diols are converted into their 16- or 17-monoesters or 16- or 17-monoethers or into the 16,17-diesters or 16,17 -Diether or converted into the 16.17 ketals.
To introduce the 6,7 double bond in compounds of the formula II, the same are treated in a manner known per se, e.g. with a dehydrating quinone such as chloranil, e.g.
in tert-butanol or xylene, or with 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, preferably in the presence of hydrochloric acid. Manganese dioxide can also advantageously be allowed to act on the 3-enol derivatives.
The 6-halogen derivatives of A4-3-ketones characterized by formula II can be prepared in a known manner, e.g. in the case of the 6-chloro compounds by treating the corresponding 6-unsubstituted 3-enol ethers with derivatives of hypochlorous acid, in particular N-chloro-amides or -imides, such as with chlorosuccinimide or chloroaccetamide, in a suitable solvent, e.g. Acetone, dioxane, possibly in the presence of sodium acetate and glacial acetic acid. 6-fluoro or chloro compounds can e.g. by treating the 5,6-epoxides of the ketals with fluorine or hydrogen chloride and cleavage of the ketal group.
According to a further variant, the corresponding 6-unsubstituted A4-3-ketones can be converted into their ketals, preferably the 3-ethylene ketals, and chlorine or phenyliododichloride can be allowed to act on them. For this purpose, e.g. halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride or dimethylformamide, optionally in the presence of a catalyst such as antimony trichloride. The 5,6-dichloro-3-ketals are initially formed, which are converted into the A4-3 oxo-6-chloro compounds by the action of an acid, in particular hydrochloric acid, if appropriate in the presence of acetic acid.
The subsequent esterification or etherification, and also ketalization of any 16- and / or 17-hydroxyl groups in the end products obtained is generally carried out in a manner known per se. The steroid alcohols are used e.g. with reactive functional derivatives of acids, especially those listed above, such as anhydrides or acid halides, in order, preferably in the presence of a tertiary base such as pyridine. Of the etherification methods, preference is given to using those which avoid alkaline conditions. In particular, tetrahydropyranyl ethers are produced.
To represent the 16,17 ketals, e.g. the acetonides or cyclopentanone or cyclohexanone ketals, if the starting compounds are used with the corresponding ketones in the presence of an acid such as hydrochloric acid, perchloric acid, or a sulfonic acid, e.g. p-toluenesulfonic acid, in a suitable solvent such as a hydrocarbon or chlorinated hydrocarbon, an amide such as dimethylformamide, or an alcohol. The formation of the ketals can, however, also be achieved by reacting the 16,17-diols with ketals of the ketones concerned, e.g. the dimethyl or diethyl ketals.
Any release of esterified hydroxyl groups in the 16 or 17 position or the cleavage of ketals is expediently carried out by acid saponification, e.g. by the action of hydrochloric acid in methanol.
The starting materials can be prepared in a manner known per se. Preferably, the 6-unsubstituted A4-3-ketones used to prepare the starting compounds of the above formula II are e.g. produced by a compound of the formula
EMI2.1
into the corresponding 16,17-saturated 16,17-dihydroxy compound or an ester thereof, and, if desired, liberates esterified or etherified hydroxyl groups or cleaves ketals and / or optionally obtained compounds with at least one free hydroxyl group in 16,17 -Position into their 16- or 17-monoesters or 16- or 17-monoethers or in the 16,17-diesters or 16,17-diether or in the 16,17-ketals.
The 16,17-dehydro compound given above in terms of its formula can for its part advantageously be prepared in such a way that a steroid of the following partial formula is obtained
EMI2.2
in which Z is hydrogen or an esterified carboxy group, the 21-diazo-20-ketone obtained of the partial formula is reacted with a diazo group-transferring agent
EMI2.3
reacts with hydrogen fluoride, and, if desired, functionally modified hydroxyl groups are converted into free hydroxyl groups or free hydroxyl groups are functionally modified at any stage. Diazo transfer agents are primarily sulfonyl azides, e.g. p-Tosylazide or p-Carboxyphenylsulfonylazid.
The reaction with these agents is preferably carried out in the presence of a base, e.g. strong organic bases such as triethylamine or inorganic bases such as sodium hydride, and the reaction is carried out in a hydrocarbon such as benzene or toluene, chloroform or methylene chloride. The reaction of the diazo ketone obtained with hydrogen fluoride is carried out in a solvent to which the diazo function is inert, e.g. a tertiary alcohol. Starting e.g. From A5 16-3ss-acetoxy-20-oxo-pregnadiene can be prepared in good yield by this method, the 1 16-3ss-hydroxy-20-oxo-21-fluoropregnadiene, which is initially oxidized in the 3-position according to Oppenauer and is then reacted with osmium tetroxide to A4-16,17 dihydroxy-3,20-dioxo-2 1 -fluoro-pregnen.
The compounds produced by the process according to the invention can be used for the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine which contain the new pharmacologically active substances described above as active substances together with a pharmaceutical carrier material.
The new compounds obtainable according to the invention can also serve as starting materials for the preparation of other valuable compounds.
The compounds mentioned can also be used as feed additives.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: a) 11.5 g of 3,20-dioxo-6ss-chloro-16a-dihydroxy-21-fluorine-A4-pregnen-16,17-acetonide are treated with a solution of 1.0 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate 250 ml of dioxane and 17 ml of ethyl orthoformate are added and the mixture is left to stand for 17 hours. 7.7 ml of pyridine are added to the yellow-green reaction solution and the mixture is poured into a mixture of 112 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and 1 liter of water while stirring. After 20 minutes, it is suction filtered, washed with 0.5 l of water and dried. The enol ether (3-ethoxy-6-chloro 16rx, 70-dihydroxy-20-oxo-2 1-fluoro-A33-pregnadiene-16,17-acetonide) results in the form of yellow, granular crystals.
b) 13.4 ml of water and 7.85 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyan1,4-benzoquinone are added to a suspension of 12.7 g of the crude enol ether thus obtained in 250 ml of dioxane, while stirring at room temperature (DDQ) and after 60 minutes another 2.7 g DDQ.
After a total reaction time of 3 ½ hours, the mixture is poured into 2.7 liters of saturated sodium hydrogen carbonate solution with stirring and extracted several times with methylene chloride. The organic solutions are washed with semi-saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum. The resulting crystalline residue is dissolved in methylene chloride and applied to a 30-fold amount by weight of aluminum oxide (activity II, neutral). The desired 3,20-dioxo-6-chloro 16,17a-dihydroxy-21- is obtained by eluting with a toluene-ethyl acetate mixture (with an increasing volume ratio from 19: 1 to 1: 1) and repeatedly redissolving from methylene chloride-ether. fluoro-A4,6-pregnadiene-16,1 7-acetonide in the form of pale yellow colored crystals.
The pure substance melts at 238-241 C ± 283 = 23000 (fine spirit).
The same end product is obtained if the free 6-chloro-A4-3-ketone is treated directly as the starting material according to section b).
Example 2:
To 1.5 g of 3,20-dioxo-6ss-chloro-16α, 17α-dihydroxy-21-fluoro-# 4-pregnen-16,17-acetonide is added 25.8 ml of a mixture of 80 ml of dioxane, 5 , 4 ml of ethyl orthoformate and 320 mg of p-toluenesulfonic acid prepared solution. After stirring for three hours at room temperature, the mixture is poured into a mixture of 90 ml of glacial acetic acid, 712 ml of water and 8.4 g of manganese dioxide while stirring.
1 1/2 hours later one sucks off while washing with 600 ml of methylene chloride. The filtrate is diluted with water, whereupon the methylene chloride is separated off and extracted twice more with methylene chloride. After washing the organic solutions with saturated sodium hydrogen carbonate solution and water, it is dried and evaporated in vacuo. The residue is filtered through 15 g of aluminum oxide (activity II) in toluene solution, washing with one liter of toluene. The residue of the filtrate evaporated in vacuo is recrystallized from ether. 390 mg of 3,20-dioxo-6-chloro-16a, 17cl-dihydroxy-21-fluoro-4,6-pregnadiene-16,17-acetonide, which is identical to that described in Example 1, are obtained.
A mixture of the 16,17-acetonide thus obtained and 54 ml of 90 percent strength. Formic acid is left in a 42 bath for 22 hours. It is then evaporated in vacuo, dissolved in toluene and again evaporated in vacuo. The residue is mixed with a mixture consisting of 90 ml of methanol, 2.7 ml of 60 percent strength. Perchloric acid and 27 ml of tetrahydrofuran. After stirring for 15 hours at room temperature, it is poured onto water, extracted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated in vacuo. Crystallization of the residue from methylene chloride-ether gives 30-dioxo-6-chloro-16c-17cl-dihydroxy-21-fluoro-A'6-pregnadiene of melting point 212-214.
Example 3:
To a solution of 3.262 g of 3,20-dioxo-6-chloro-16a, 17a-dihydroxy-21-fluoro-A4 6-pregnadiene in 30 ml of acetophenone is added 0.15 ml of 70 percent strength while stirring. Perchloric acid. After 16 hours, saturated sodium hydrogen carbonate solution is added and the mixture is extracted several times with methylene chloride. The organic solutions are washed with water, dried and evaporated in vacuo. To remove the excess acetophenone, the residue is heated to 80 to 90 in a high vacuum. It is then chromatographed on 120 g of Florisil.
The 3,20-dioxo-6-chloro 16a, 17a-dihydroxy-21-fluoro-A4s6-pregnadiene-16,17-acetophenonide is eluted with a tdluol / ethyl acetate mixture (49: 1). This is obtained after dissolving from ether-pentane 2.04 g of m.p. 153-154.
In a manner analogous to that described above, but starting from 3,20-dioxo-6-chloro-16a, 17a-dihydroxy-21-fluoro-A4-6-pregnadiene and cyclopentanone, 3,20-dioxo-6-chloro-16a can be obtained , 17a-dihydroxy-21-fluoro-A4 6-pregnadiene-16,17-cyclopentanonide obtained, which melts at 233-234 "after being dissolved from methylene chloride-ether.
Example 4:
1.18 g of 3,20-dioxo-6,21-difluoro-16α-acetoxy-17α-hydroxy-A4 6-pregnadiene are dissolved in a mixture of 270 ml of acetone, 30 ml of methanol and 1.2 ml of concentrated hydrochloric acid which is left to stand for 7 days at room temperature. Then on
Pour 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and 200 ml of saturated sodium chloride solution and extract several times with methylene chloride.
The organic solutions are washed with water, dried and evaporated in vacuo, whereupon the residue is dissolved in a toluene-ethyl acetate (9: 1 mixture and filtered through 30 g of aluminum oxide (activity II), washing with 500 ml of the same mixture. After evaporation of the filtrate it is recrystallized in vacuo from a methylene chloride-ether mixture, the 3,20-dioxo-6,21-difluoro 16a, 17a-dihydroxy-A4 6-pregnadiene 16,17-acetonide from
M.p. 235-237 ".
The 3,20-dioxo-6,21-difluoro-16a-acetoxy-17-hydroxy-46-pregnadiene used as starting material is obtained as follows: by reacting 3,20-dioxo-16α, 17α-oxido- 21-fluoro-# 4-pregnen with o-formic acid ethyl ester in the presence of p-toluene sulfonic acid, the 3-ethoxy-16α, 17α-oxido-20-oxo-21-fluoro-A3 5-pregnadiene of mp. 186- 191 ". When it is reacted with perchloryl fluoride in lutidine, a mixture of 3,20-dioxo-6ss, 21-difluoro-16a, 17a-oxido-A4-pregnen vom
M.p. 242-243 "and 3,20-dioxo-6a, 21-difluoro-16a, 17a-oxido-A4- pregnen of m.p. 260.5-264.
This mixture is converted with ethyl formate in the presence of p-toluenesulfonic acid into 3-ethoxy-6,21-diiluor-16α, 17α-oxido-20-oxo-# 3 .5 pregnadiene, which upon oxidation with manganese dioxide is converted into aqueous glacial acetic acid, a mixture of 3,6,20-trioxo-16α, 17α-oxido-21-fluoro-4-pregnene of m.p. 225-229 "and 3,20-dioxo-6,21-difluoro-16α; , 17α-oxido- # 4,6-pregnadiene of m.p. 243-248 ".
The latter is reacted with hydrochloric acid in chloroform to give 3,20-dioxo-6,21-difluoro-16ss-chloro-17a-hydroxy-A4b6-pregnadiene, which is converted into 320-dioxo-6 l-difluoro during acetylation with acetic acid and trifluoroacetic anhydride. 16P-chloro-17acetoxy-46-pregnadiene passes from m.p. 191-193 ". This provides in the
Reaction with sodium acetate in glacial acetic acid 3,20-dioxo-6,21 difluoro-16a-acetoxy-17a-hydroxy-54 6-pregnadiene.