AT266350B - Verfahren zur Herstellung von neuen 9β,10α-Steroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen 98,   1Oa-Steroiden   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   9ss,   lOa-Steroiden der allgemeinen 
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 in der   R ein 3-Keto-A4",     3-Keto-A-,  
3-Keto-A4, 6-,   3-Keto-Al, 4, s-oder   ein   3-Acyloxy-A ?. 6 -System,    dessen Acyloxygruppe den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu   20 C-Atomen   enthält, darstellt;

   R1, 
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2, 4, 6-systemverätherte Hydroxygruppe, eine Tetrahydropyranyloxy- oder eine ungesättigte und/oder substituierte Cycloalkoxygruppe, R3 Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, oder   R2   und R3 zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ss, 10a-Steroid der allgemeinen Formel 

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 setzt werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der   Rleine   verätherte Hydroxygruppe darstellt, erhalten werden. Diese Umsetzung wird zweckmässig durch Erhitzen der Reaktionslösung, z. B. auf Rückflusstemperatur, und unter Inertgasatmosphäre vorgenommen. Solche Verbindungen können auch durch Verätherung entsprechender Verbindungen mit einer freien 4-Hydroxygruppe, z.

   B. mit Halogeniden, wie Alkylhalogeniden, in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumäthylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie siedendem Xylol, erhalten werden. 



     4-Acyloxy-9B, 10 a-steroide   können durch Veresterung der 4-Hydroxyverbindungen, z. B. durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, wie einem Säureanhydrid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erhalten werden. 



   Eine bevorzugte Methode zur Einführung einer A6 -Doppelbindung in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen   R ein 3-Keto-A4-system   darstellt, ist die Behandlung mit Dehydrierungsmitteln, wie   2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon   in sauremMedium, z. B. Dioxan/HCl oder   mit Chloranil   in Amylalkohol, wobei eine 4-Hydroxygruppe zuvor zu schützen ist, z. B. durch Verätherung der Veresterung. 



   Eine Al-Doppelbindung kann z. B. durch Behandlung mit Dichlordicyanobenzochinon in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder wenig Salzsäure eingeführt werden. 



    AlsMethode für die Umwandlung eines 3-Keto-A*'s-systems in ein 3-Acyloxy-A 's-systemkann   z. B. die Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluol- 

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 sulfonsäure genannt werden. 



   Die Reduktion einer   17-Ketogruppe   zur   17ss-Hydroxygruppe   kann mit Komplexmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, gefolgt von Reoxydation der gleichfalls reduzierten 3-Ketogruppe mit Man- 
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 durchgeführt werden. 



   Die neuen   9ss,10&alpha;-Steroide der allgemeinen Formel I   besitzen hormonale und   anti-hormonale. z. B.   androgene, anabole oder anti-gonadotrope Wirksamkeit. Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,   z. B.   als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver- änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Beispiel 1   : 1,0g 43, 5#-Epoxy-17ss-hydroxy-9ss, 10&alpha;-androstan-3-on wurde in 10 ml Eis-   essig gelöst und unter Rühren mit 0, 8 ml   zuiger   Schwefelsäure versetzt. Nach 18 h wurde auf Wasser gegossen, mit Essigester ausgezogen, die organische Phase mit Bicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 4-Hydroxy-17ss-acetoxy-9ss, 10a-androst-4-en-3-on. 
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10 g   17ss-Hydroxy-9ss,10&alpha;-androst-4-en-3-on   wurden in 40 ml Benzol und 150 ml Methanol gelöst und 90 h bei   40C   mit einem Gemisch von 10   mol looier   Natronlauge und 20 ml   3oaJoigem Wasser-   stoffperoxyd oxydiert. Nach Aufarbeitung wurde an 600 ml Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 
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 den in 800   m1   Methanol gelöst. 



   Die Lösung wurde nach Zugabe von 150 ml Wasser und 15 ml konz. Schwefelsäure 20 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen, danach auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt   4,17ss-Dihydroxy-17&alpha;-methyl-9ss,10&alpha;-androst-4-en-3-on. Schmelzpunkt   120 bis 1220C (aus Äther- 
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   Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt :
2 g   17&alpha;-Methyl-17ss-hydroxy-9ss, 10&alpha;-androst-4-en-3-on   wurde in 40 ml Methanol gelöst und mit 2 ml 10%iger Natronlauge und 4 ml   3   obigem   Wasserstoffsuperoxyd versetzt. 



   Das Reaktionsgemisch wurde nach 4 Tagen bei 00 auf 400 ml Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 



   Der Rückstand gab aus Isopropyläther kristallisiert 46,   5#-Epoxy-10&alpha;-methyl-17ss-hydroxy-9ss,   10a -androstan -3 -on. 
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    ] -3-on,   35 ml Pyridin und 6 m1 Acetanhydrid wurde 2 h bei   250C   gehalten. 



   Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Methylenchloridäther umkristallisiert. 
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4-Acetoxy-17a-methyl-17 B -hydroxy-9B, lOa -androst-4-en-3-on.Beispiel 4 : Eine Lösung von 0, 55 g   4-Acetoxy-17a-methyl-17ss-hydroxy-9ss,   10a-androst- - 4-en-3-on und 450 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 20 ml   Dioxan, das6, 5 iges Salzsäure-   gas enthielt, wurde 1 h bei   250C   gerührt. Danach wurde 4, 0 g Natriumbicarbonat zugegeben, 30min gerührt und anschliessend das ganze Gemisch durch eine Säure von 8 g Aluminiumoxyd filtriert. Das Produkt wurde mit Benzol-Äther vollständig eluiert. Das Filtrat lieferte beim Eindampfen   4-Acet-   

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 320 ml   5oJoigem methanolischem   Kaliumhydroxyd gelöst.

   Diese Lösung wurde 4 h unter Stickstoff am Rückfluss gekocht, die abgekühlte Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, mit verd. Essigsäure neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte lieferten einen gelben Schaum, der auf Silicagel mit Benzol-Aceton (98 : 2) chromatographiert,   4-Methoxy-17&alpha;-methyl-17ss-hydroxy-9ss,10&alpha;-androst-   - 4-en-3-on lieferte. 
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 bis 1230C (aus Äther-Isopropyläther a 125 =-1370C (DioxanPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen   913, 10a-Steroiden   der allgemeinen Formel 
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 in der R ein   3-Keto-#4-.   



    3-Keto-AI, 4-. 

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Claims (1)

1. 3-Keto-#4,6-, 3-Keto-#1,4,6- oder ein 3-Acyloxy-A2. 4, 6-system, dessen Acyloxygruppe den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20 C-Atomen enthält, darstellt; R1, wenn R kein 3-Acyloxy-#2,4,6 -system darstellt, eine freie oder eine mit einem wie vorstehend definierten Säurerest veresterte Hydroxygruppe oder eine Alkoxy-, Cyc1oalkoxy- oder Aralkoxygruppe mit bis zu 10 C-Atomen und, wenn R ein 3-Acyloxy-A''-system darstellt, eine wie vorstehend definierte veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R2 eine freie, eine wie vorstehend definierte veresterte oder verätherte Hydroxygruppe,

   eine Tetrahydropyranyloxy-oder eine ungesättigte und/oder substituierte Cycloalkoxygruppe, RS Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, oder R2 und R zu- sammen ein Sauerstoffatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ss,10α

   -Steroid der allgemeinen Formel EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> in der R und Ra die angegebene Bedeutung haben, mit einer Mineralsäure behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R ein 3-Keto-#4-system und R1 eine Hydroxygruppe bedeuten oder mit einer alkoholischen Base behandelt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R ein 3-Keto-A'-system und Rl eineAlkoxy-, Cycloalkoxy-oderAralkoxygruppe der vorstehend definierten Art bedeutet ; und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise in 1- und/oder 6-Stellung dehydriert;

   im Reaktionsprodukt enthaltene freie Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise verestert oder veräthert, eine im Reaktionsprodukt enthaltene 17-Ketogruppe in an sich bekannter Weise zur Hydroxygruppe reduziert, gegebenenfalls eine bei dieser Reduktion gleichfalls reduzierte 3-Keto- gruppe mit Mangandioxyd oder Dichlordicyanbenzochinon reoxydiert und/oder ein Reaktionsprodukt der Formel I, in der R ein 3-Keto-A' -system darstellt, in an sich bekannter Weise enolverestert.