SU504493A4 - Способ получени производных 6 -фтор-16 ,18-диметил1,4-прегнадиен-3,20-диона - Google Patents

Claims (1)

1. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6оС-ФТОР-16-Л, 18-ЛИМЕТИЛ-1,4-ПРЕГНАДИЕН-3,2О-ДИОНА где R означает атом водорода или апиль- ную группу; Х-атом фтора или хлора,, 9(11) заключаюшийс  в том, что к А Шейной св зи производного 6СГфтор-1б ЗС, 1;8-1 метйл-1,4,9 (11}-првгнатривн-3,20 -диоиа общей формулы 2 -сн. где R имеет указанные значени , присоедин ют хлорноватистую или бромноватистую кислоту, образовавщиес  9(Х хлор или 9Cf-6poM-llp,-oKrHCTepOTOM nepeвод т в соответствующие 9,11|3-эпоксиаы и затем эпоксидное кольцо раскрывают с помощью фтористого или хлористого водорода , полученные соединени  или выдел ют, или этер1й})ицированную 21-оксигруппу л ют и затем при желании вновь эте|зю})и- РУЮТ.. Присоединение хлорноватистой или бромноватистой кислоть   Д-двойной св зи соединений происходит преимуществен но с помощью реагентов, которые в присутствии воды и в кислой реакционной среде в ходе превращени  выдел ют хлорноватистую или бромиоватистую, кислоту, особенно с ПОМОЩЬЮ реагентов, образующих галогенкатионы , таких как дибромуетилгидантоин, Л/-галогенацнламиды, в особенно:ти W -хлор- или - W -бромацетамиД, или Л -гало генацилимиды,в особенности N -бром - или N-хлорсукцинимид. Замыкание образовавшейс  9сС-бром-(или хлор)-1 lj&-оксигруппировки до образовани  9,11-эпоксида осуществл ют, например, путем обработки основными реагентами {NaOH KOtifK CQj, ацетатом кали , пиридином и т. д.) предпочтительно при повьииенной температуре, затем кольцо с помощью фтористоводородной кислоты превращают в 11 -окси-9 iX -фторгруппировку. Таким же обра зом можно при желании перевести -бром -11 -оксистероиды формуль 1 в ЙЛ-хлор -11Р-оксистероиды, если эпоксидное копь- цо; раскрывать с помошыр хлористого водорода . Этерификацию свободных 21-оксигруг1п провод т известным способом, например пу тем воздействи  ангидридов кислот или галоидангндридов кислот по 21-гидроксигрупne стероида в присутствии основных катализат6ров , таких как пиридин, лутидин, водвый раствор бикарбоната натри  и т. д. Исходные сое ниени  формулы 2 могут Сыть получены, например, следующим зом; 17уЗ-оксн-18-метил-5 (10)-эстрен-3-он восстанавливают в тет)агидрофуране при комнатной температуре с помощью рода и свежеприготовленного никел  Рене  при давлении 200 атм, получают 18-метил-5 (10)-9CTpeH-3j3 ,17)&-диол, т. пл. 16516бЯз . Последний обрабатывают в смеси диметокпри 50 С с сиэтана и д этилового эфира помощью йодистого метила в присутствии сплава цинка и меди, получают 18-метил-5 ,10й-метилен-эстран-3/3 , 1 -диод, т. пл. 116-117,5 С, который окисл ют в ацетоне водной хромовой смесью до 18-метил-З , i о jB -метилен-эстран-3,17 -диона, т. пл. 142-143,5°С. Лион нагревают в лед ной уксусной кислоте с концентрированной сол5шой кислотой до 80 С и получают 18-метил-4-андростен-3 ,17-дион,т. пл. 141-142°С, кото ftaй путем обработки трет - бутилатом в тетрагидрофуране при О С изомеризу:ют до 18-метил-5-андростен-3,17-диона. Последний восстанавливают в тетрагидрофуране при комнатной температуре литий-три-трет-бутоксигидри ом до З/б-окси-18-метил-5-андростен-17-она , т. пл. 166- 168°С. Полученный 3 -оксистероид этинилируют с помощью ацетиленида лити  в этилендиамине и затем ацетилируют с помощью смеси ацетангидрид/пиридин. Получают 3 -ацетокси-18-метил-17Л -этилен-5-андрос|тен-17 -он , т. пл. 6О-62 С, который путем нагревани  с оксихлоридом фосфора в литидине до 10О С перевод т в 3 -ацетокси-18-метил-5 ,16-прегнадиен-20-ин, т. пл. 86,5-87,5°С. Прегнадиен взаимодействует в метаноле при О С с ацетатом двухвалентной ртути и эфиратом трехвтористого бора, в результате получаетс  3 -ацетокс и-18-метил-5,16-прегнадиен .2О-он, тлш. 129,5-.130,5°С. Последний метилируют в смеси Твтрагидр (х})уран/эфир (простой) при О С с помощью метилмагнийиодида в присутствии хлорида Ьдновалентной меди и получают 3 -гидрокI си-16, 18-диметил-5-прегнен-20-он«, 1Т.ПЛ. 167-170°С. 1 б-Метилпроизводное взаимодействует в хлористом метилене с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты и метилатом натри  при 60 с, продукт превращени  выдел ют в сыром виде и подвергают его взаимодействию при -20 С с метанольным раствором йода и затем обрабатывают метилатом натри . Получают 21-йод-3 5-окси-16оС , 18-диметил-5-прегнен-20-он , который путем нагре вани  с обратным холодильником с ацетатом кали  в ацетоне превращают: в 3 j3 -окси-21 -ацетокси-16(Х 18-диметил-5-прегнён-2О-ОН , т. пл, 137,5-138,. 3-13 -Окси-21 -ацетокси-16 сХ , 18-диметил-5-прагнен-20-он , растворенный в хлори том метилене, внос т в охлажденный до -1О С раствор фтористого водорода и W -бромсукцинимида в Д -1метилформамиде и получают 6 -фтор-5СС -бром-3 |}-окси-21-ацетокси-16 (Х , 18-диметилпрегнан-20-ан, т. пл. 139-140°С. Последний окисл ют в ацетоне с помощью водной хромовой смеси, продукт реЙкции отдел ют сырым и затем об эабатывают в лед ной уксусной кислоте ацетоном натри . Получают 6Л-фтор-21-аиетокси-16Л, 18-диметил-4-прегнен-3 ,20-дион, т.пл. 138,5 140°С. 6 (С-Фторпроизводное гидроксилируют в обычных ферментационных услови х с помощью культурыJ-« & W- ((Ш и получают б 51-фтор-11(Х, 21-дигидрокси-1бЛ , 18-дг1ме-О{л-4-прегнеи-3,20-диона, т. пл. 232-235°С. Последний дигидрируют с помошью. и получают бЛ-фтор-11 5(, 21-дигидрокси-16(5( , -18 диметил-1,4-прегнадиен-3 ,2О-дион, т. пл. 228-23О°С. Полученный прегнадиенподвергают взаимодействию в Диметилформамиде с ацетангидридом и ацетатом двухвалентного свинца, получают 6 OL -фтор-11 Л -гидрокси-21-ацетокси-1б|Х , 18-диметил-1,4-прегнадиен3 ,20-дион. Последний в виде сырого продукта раствор ют в пиридине, обрабатывают хлорангидридом метансульфокислоты и получают 6(3f-фтор-11 5Г-мезилокси-21-ацетокси-1в Х ., 1в-диметил-.1,4-прегнадиен-3,20-дион, который нагревают с: обра тным холодильником в лед ной уксусной кислого с ацетатом на три „ По лучаюттаким образом 6(Х-фтор-16{5(, 18-диметил-1 ,4,9( 11 )-прегнатрие1:-3,20-Дион. Дл  приготовлени  соединений обшей формулы 2, которые в положении 21 имеют другие апильные остатки, пл  ацилировани  12 1-гипроксигруипи вместо апетанги рнда используют соответствующий хлорангвдрид кислоты или ангидрид кислоты. Пример, ИОмгбОС - фтор-21 |ацетокск-16 (( , 18 - диметил-1,4, 9 (ПК прегнатрнен-3,20-диона раствор ют в 2мл |тетраги дрофу рана, смешивают с 0,9 мл 1 н; |водной хлорной кислоты и 243 мл Л/ - бромсукаинимида и в течение 30 мин перемеиш-вают при 30 С. Затем смесь выливают в воду, осадок отсасывают, раствор ют в хло ристом метилене, промывают фазу хлористого метилена водой, высушивают, концентрируют ее в вакууме и получают 6 (Х-фтор- вС-бром-11 -гидрокси-21-ацетокси-11€ / „ 18 .;-диметил-1,4прегнадиен-3,20-дион в виде j сырого продукта. Этот продукт нагревают t обратным холодильником в 5 мл этанола н 220 мл ацетата кали  в течение 1 час. Смесь охлаждают, разбавл ют ее хлористым метиленом, промывают фазу хлористого ме;тилена водой, высушивают, концентрируют ее в вакууме и получают вс(-фторЧ 21-ацв- токси-9,11 -эпокси-16 , 18-диметил-1,4--прегнадиен-3 ,20-диен в виде сырого продукта , Полученный эпоксид раствор ют в 1 мл диметилформамида и раствор прикапывают ;в охлажденную до -1О С смесь 2 мл диметилформамида и 2 мл фтор)-с того водорода. :3атем реакционный раствор л течение 24 час выдерживают при комнатной температуре и замешивают в аммиачно-щелочной лед ной воде. Выпавший продукт отсасывают, промывают водой, высушивают в вокууме и получают 6б( . 9|: -дифтор-11 -окси-21-ацетокси-16|г ( , 18-диметил-1,4-прегнадиен-3 ,2О-Д110н, т. пл. 142-144°С (перекристаллизован из смеси ацетон/гексан). Пример 2. 17О мг Q , 9 -дифтор-11 р-окси-21-ацетокси-16с , 18-диметил-1 ,4-прегнадиен-3,20-диона суспендируют в 2 мл хлористого метилена и 2 мл метанола , суспензию смешивают при охлаждении льдом с раствором 12 мг гидроокиси в течение 1О кали  в 0,4 мл метанола и .мин перемешивают при О С. Затем смесь нейтрализуют уксусной кислотой, разбавл юг ёе хлористым ме-тиленом, промывают мети- пенхлоридную фазу водой, высушивают и концентрируют ее в вакууме. Остаток растирают с гексаном, высушивают и получают 115 мг 6 3f, 9сА-Ш фтор-11й , 21-диокси-Тбй( , 18-Ш1метил-1,4прегнадиен-3 ,2О-Д1 юна в виде аморфного порошка Приме р 4. 200 мг в(, 9 ((-дифтор-116 , 21-; ; «KCii-lG(X , 18-димет|1Л-1„4-11регнап; еи-3 ,20-лион раствор ют в з мл пиридин.., п()1:б.1вл ют О,3 мл масл ной 5 мин нагревают с обратным хоп КИСЛОТЫ и дйпьником. Раствор перемешивают с цикло гехсаном и упаривают в вакууме. Остаток растирают с пентаном, отсасывают   переf й  стел/газовывают из смеси метвленхлорва/  эопропиловый эфир. Получают 191 мг 6()С, 9 Л-дифтор-11|5 -окси--21-бутьрилокси , 18-диметил-1,4-прегнадиен-3,2О-диона , т. пл. 167-168 С. Формула изобретени  1. Спею об получени  производных 60(-фтор-1боС , 18-диметил-1,4-прегнадиен-3t20-flHOHa обшей формулы 1 -СН, где R означает атом водорода или ацил ную группу . X - атом фтора или хлора, отличающийс  тем, что к Д Лдвойной св зи производного 6Л-фтор-1бЛ :18-диметил-1е4, 9 (11)-прегнатриев-,2О -диона общей рмупы . 2 I где R имеет указанные значени , I присоедин ют хлорноватистую или бромноватйстую кислоту, полученные GflC-хлорили 90(,-брс -11 -оксистероиды перево;д т в соотватствукмцие 9,11 б-&поксиды и .затем эпоксидное кольцо: раскрывают с помощью фтористого водород или хлористого ; водорода н подученные сое,аинени  или выд :л ют , или этерифицированную 21-оксигруппу :омыл ют и затем при желании вновь этери- филируют. 2,Способ по По 1, 6 т л и ч а ю ш и йс   тем, что присоединение галоидноватис той кислоты осуществл ют с помощью реагентов , вьщел ющих галогенкатйоны. 3.Способ по п. 2, о т л к ч а ю щ и йс   тем, что в качестве реагента, выдел |юшего галогенкатйоны, примен ют галогена;ш1ламиды , предпочтительно галогёндцетамид, ;или галогенагошимиды, предпочтительно галогенсукп тмид .