DE2064859C3 - Neue 6 a -Fluor-16 a , 18dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue 6 a -Fluor-16 a , 18dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

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DE2064859C3 DE2064859A DE2064859A DE2064859C3 DE 2064859 C3 DE2064859 C3 DE 2064859C3 DE 2064859 A DE2064859 A DE 2064859A DE 2064859 A DE2064859 A DE 2064859A DE 2064859 C3 DE2064859 C3 DE 2064859C3
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Description

Beispiel 1
187 mg 6a-Fluor-2l-acetoxy-l6a,l8-dimethyl-1,4, 9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion werden in 7 ml Tetrahydrofuran gelöst mit 600 mg N-Chlorsuccinimid und 5,3 ml 1-n wäßriger Perchlorsäure versetzt und zweieinhalb Stunden lang bei 35° C gerührt Dann engt man die Mischung bei 3O0C im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mittels Aceton-Chloroform (95 + 5) chromatographiert und man erhält das 6«-Fluor-9a-chlor-l l/3-hydroxy-21 -acetoxy- 16a, 18-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Zersetzungspunkt 203,5° bis 204,5° C (umkristallisiert aus Aceton-Diisopropyläther).
B e i r ρ i e 1 2
110 mg 6a-Fluor-21-acetoxy-16a,18-dimethyl-l,4, 9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,9 ml 1-n wäßriger Perchlorsäure und 143 mg N-Bromsuccinimid versetzt und 30 Minuten lang bei 30° C gerührt Dann gießt man die Mischung in Wasser, saugt den Niederschlag ab, löst ihn in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie im Vakuum ein und erhält das 6a-Fluor-9a-brom-l ljS-hydroxy-21 -acetoxy-1 δα,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt
Dieses Rohprodukt wird in 5 ml Äthanol und 220 mg Kaliumacetat eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Man läßt das Gemisch erkalten, verdünnt es mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie, engt sie im Vakuum ein und erhält das 6a-Fluor-21-acetoxy-9,l l^-epoxy-16a,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion als Rohprodukt
Das erhaltene Epoxyd wird in 1 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung in eine auf —10° C gekühlte Mischung aus 2 ml Dimethylformamid und 2 ml Fluorwasserstoff eingetropft Dann wird die Reaktionslösung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend in ammoniak-alkalisches Eiswasser eingerührt Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und man erhält das 6a,9a-Difluor-ll/S-hydroxy-21-acetoxy-16a, 18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 142—144°C (umkristallisiert aus Aceton-Hexan).
Beispiel 3
190 mg ea-Fluor^a-chlor-1 l/?-hydroxy-21 -acetoxy-16a,18-dimef.hyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 2 ml Methylenchlorid und 2 ml Methanol suspendiert, die Suspension unter Eiskühlung mit einer Lösung von 12 mg Kaiiumhydroxyd in 0,4 ml Methanol versetzt und 10 Minuten lang bei O0C gerührt Dann neutralisiert man die Mischung mit Essigsäure, verdünnt sie mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben, getrocknet und man erhält 120 mg öa-Fluor^a-chlor-l 10,21 -dihydroxy-16a,l8-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion als amorphes Pulver.
Beispiel 4
170 mg 6a,9a-Difluor-l lß-hydroxy^l-acetoxy-iea, 18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 3 verseift und man erhält das
6a,9a-Difluor-11 jS,21 -dihydroxy-16α, 18-dimethyl-1,4-F
Beispiel 5
500 mg 6a-Fluor-21 -acetoxy-16a, 18-dimethyl-1,4, 9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion werden in 20 ml Eisessig gelöst, mit 2 g Lithiumchlorid versetzt und auf 0°C gekühlt Dann versetzt man die Mischung mit einer Lösung von 198 mg N-Chlorsuccinimid und 52 mg Chlorwasserstoff in 0,5 ml Tetrahydrofuran, rührt sie viereinhalb Stunden lang bei Raumtemperatur und gießt sie in Eiswasser. Das abgeschiedene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, die Methylenchlorid-Lösung mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wird aus Äther-Pentan umkristallisiert und man erhält das 6a-Fluor-9oc,ll/?-di-
chlor-21 -acetoxy- 16a,l 8-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 212—213° C.
Beispiel 6
800 mg 6a,9«-Difluor-l Ij3,21-dihydroxy-16a,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 8 ml Pyridin gelöst, die Lösung auf —10° C gekühlt, tropfenweise mit 0,96 ml Isobuttersäurechlorid versetzt und 60 Stunden lang bei +50C aufbewahrt. Dann gießt man die Mischung in Eiswasser, saugt das abgeschiedene Produkt ab, wäscht es in Wasser, trocknet es im
Vakuum und löst es in Methylenchlorid. Nach Zugabe von Diisopropyläther zur Methylenchlorid-Lösung kristallisiert das Diflßhd
ryloxy-16(x,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
Schmelzpunkt 160° bis 162°C.
Beispiel 7
1,6 g 6a-FIuor-9oc-.-hlor-11 ß,21 -dihydroxy-16«, 18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 10 ml Pyridin und 2,6 g LJndecylsäureanhydrid versetzt, 48 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt und wie in Beispiel 6 beschrieben aufbereitet Man erhält 1,2 g
ßyyyy
dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion als öl. (ε)238 = 15 900.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 6x- Fluor-16a,l 8-dimethyl-1,4-pregnadien-
3,20-dion Derivate der allgemeinen Formel I
IO
Säure addiert, die gebildeten 9«-Chlor- oder 9ix-Brom-l 1/J-hydroxysteroide der Formel I gewünschtenfalls in die entsprechenden 9,1 Ij3-Epoxyde überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet und eine veresterte 21-Hydroxygruppe gewünschtenfalls verseift und dann gewünschtenfalls erneut verestert
3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1.
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe,
X ein Halogenatom und
Y eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleich großem oder kleineren Atomgewicht als X
bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von 6«-Fluor-16<x,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion Derivaten der allgemeinen Formel I
CH7OR
worin
R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, X ein Halogenatom und
Y eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom mit gleich großem oder kleineren Atomgewicht als X
bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise an die ^^"'-Doppelbindung eines
6«-Fluor-16(x,18-dimethyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion Derivats der allgemeinen Formel II
is Die Erfindung betrifft neue 6a-Fluor-16Ä,18-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Als Säurereste R der allgemeinen Formel I eignen sich Acylreste physiologisch verträglicher Säuren. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise zum Beispiel durch Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind ium Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure. Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Buthylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure. Diäthylamino-, Piperidino- und Morpho-(1) linoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.
Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate können substituierte Aminoacylate wie Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinoacetate in die Säureadditionssalze und die schwefelsauren und phosphorsauren Ester in
.(5 die Alkalimetallsalze überführt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen 6<x-Fluor-16a,l8-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion Derivate der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise an die ^'"l-Doppelbindung eines 6<x-Fluor-16«,18-dimethyl-l,4,9(U)-pregnatrien-3,20-dion Derivats der allgemeinen Formel II
CH2OR
55
bO
c - ο
(II)
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, Halogen, unterchlorige oder unterbromige
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, Halogen, unterchlorige oder unterbromige Säure addiert, die gebildeten 9a-Chlor- oder 9oc-Bromll|8-hydroxysteroide der Formel I gewünschtenfalls in
die entsprechenden 9,1 l/?-Epoxyde überführt und anschließend den Epoxydring mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff öffnet und eine veresterte 21-Hydroxygruppe gewünschtenfalls verseift und dann ge wünsch tenf alls erneut verestert
Für die Anlagerung von Halogen an die 4901I-DOppelbindung stehen eine ganze Reihe Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man z. B. Kalogene, wie Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene miteinander, wie z. B. Chlormonofluorid oder Brommonochlorid, oder Halogen aus Polyhalogeniden, wie z.B. Kaliumtrijodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Doppelbindung anlagern.
Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf die 49I"»-Steroide einwirken läßt Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise infrage: Halogensuccinimide, Halogenacetamide oder die Halogene selbst; als Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen z. B. Halogenwasserstoffe und Alkalimetallhalogenide, insbesondere Lithiumhalogenide wie z. B. Lithiumchlorid und Lithiumbromid infrage.
Die Anlagerung von Halogenen an die 49*11I-Doppelbindung des Steroids geschieht stets so, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die 11-Stellung des Moleküls anlagert. Das Atomgewicht des Halogens in 9-Stellung kann wegen der bekannten verschiedenen Elektronegativität der Halogene nie kleiner als das des Halogens in 11-Stellung sein. Die Halogenanlagerung an die /!'("'-Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -750C und +500C durchgeführt.
Die Anlagerung von unterchloriger oder unterbromiger Säure an die ^"!-Doppelbindung der Verbindungen erfolgt nach den dafür allgemein bekannten Arbeitsmethoden. Eine bevorzugte Methode ist die Behandlung der ^"'-Doppelbindung mit Reagenzien, die in Gegenwart von Wasser und im sauren Reaktionsmilieu im Verlauf der Umsetzung unterchlorige oder unterbromige Säuren freisetzen, also insbesondere mit Halogenkationen bildenden Reagenzien, wie z. B. Dibrommethylhydantoin, N-Halogenacylamide, insbesondere N-Chlor- oder N-Bromacetamid oder N-HaIogenacylimide, insbesondere N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid.
Falls die letztlich gewünschten Verfahrensprodukte 9<x-Fluorverbindungen sein sollen, wird nach erfolgter Hypohalogenit-Anlagerung an die 9,11-Doppelbindung in ebenfalls bekannter Weise die 9«-Brom-(bzw. Chlor-)110-hydroxy-Gruppierung, z.B. durch Behandlung mit basischen Reagenzien wie NaOH, KOH, K.2COJ, Kaliumacetat, Pyridin u. ä. bei vorzugsweise erhöhter Reaktionstemperatur, zum 9,11-Oxidoring geschlossen, der anschließend mittels Fluorwasserstoffsäure in die Hj3-Hydroxy-9«-Fluorgruppierung umgewandelt wird. In gleicher Weise kann man, falls erwünscht, die 9«-Brom-llj3-hydroxysteroide der Formel I in die 9a-Chlor-llj3-hydroxysteroide überführen, wenn man den Epoxydring nicht mit Fluorwasserstoff sondern mit Chlorwasserstoff öffnet.
Die Veresterung freier 21-Hydroxygruppen erfolgt nach den bekannten Verfahren, beispielsweise durch Einwirkung von Säureanhydriden oder Säurehalogeniden auf die 21-Hydroxysteroide in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Pyridin, Lutidin, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, etc.
Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest an experimentell hyperämisierter menschlicher Haut nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit und sind daher in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln sehr gut geeignet zur Behandlung von z. B.
a) lokal: Kontaktdermatitis, Erythrodermie, Verbrennungen ersten Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planues et verrueosus;
b) oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise auf folgendem Weg hergestellt werden: 17j3-Hydroxy-18-methyl-5(10)-östren-3-on wird in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur mit Wasserstoff und frisch bereitetem Raney-Nickel bei 200 Atmosphären Druck reduziert und ergibt 18-Methyl-5(lO)-östren-30,17j9-diol vom Schmelzpunkt 165° bis 166° C.
Dieses wird in Dimethoxyäthan-Diäthyläther bei 50° C mit Methyljodid in Gegenwart von Zink-Kupfer behandelt und man erhält das 18-Methyl-5,lO/?-methylen-östran-3/?,17/?-diol vom Schmelzpunkt 116" bis 117,5" C, welches in Aceton mit wäßriger Chromschwefelsäure zum le-Methyl-S.lOjU-methylen-östran-3,17-dion vom Schmelzpunkt 142° bis 143,50C oxydiert wird.
Das Dion wird in Eisessig mit konzentrierter Salzsäure auf 8O0C erhitzt und man erhält das 18-Methyl-4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 141° bis 1420C, welches durch Behandeln mit Kalium-tertiärbutylat in Tetrahydrofuran bei 00C zum 18-Methyl-5-androsten-3,17-dion isomerisiert wird.
Dieses wird in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur mit Lithi'im-tri-tertiär-butoxy-hydrid zum 3/9-Hydroxy-18-methyl-5-androsten-l7-on vom Schmelzpunkt 166° bis 168° C reduziert.
Das erhaltene 3/?-Hydroxysteroid wird mit Lithiumacetylid in Äthylendiamin äthinyliert und anschließend mit Acetanhydrid-Pyridin acetyliert. Man erhält das 3ß- Acetoxy-18-methyl-17«-äthinyl-5-androsten-17j3-ol vom Schmelzpunkt 60° bis 62° C, welches durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid in Lutidin auf 1000C in 3/?-Acetoxy-18-methyi-5,16-pregnadien-20-in vom Schmelzpunkt 86,5° bis 87,5° C überführt wird.
Das Pregnadien wird in Methanol bei 00C mit Quecksilber-II-acetat und Dortrifluorid-Ätherat umgesetzt und ergibt das 3/?-Acetoxy- 18-methyl-5,l 6-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 129,5° bis 130,5° C.
Dieses wird in Tetrahydrofuran-Äther bei 0°C mit Methylmagnesiumjodid in Gegenwart von Kupfer-I-chlorid methyliert und man erhält das 3/?-Hydroxy-16«,18-dimethyl-5-pregnen-20-on vom Schmelzpunkt 167° bis 17O0C.
Die 16«-Methylverbindung wird in Methylenchlorid mit Oxalsäurediäthylester und Natriummethylat bei 6O0C umgesetzt, das Umsetzungsprodukt als Rohprodukt isoliert, bei -2O0C mit einer methanolischen Jod-Lösung umgesetzt und anschließend mit Natriummethylat behandelt. Man erhält das 21-Jod-3/i-hydroxy-16a,18-dimethyl-5-pregnen-20-on, welches durch Erhitzen mit Kaliumacetat in Aceton unter Rückfluß in das 3j3-Hydroxy-21-acetoxy-l
gnen-20-on vom Schmelzpunkt 137,5° bis 138,5° C über-
5| führt wird.
§ Das SiJ-Hydroxy^l-acetoxy-löa.lS-dimethyl-S-pfe-
|| gnen-20-on, in Methylenchlorid gelöst wird in eine auf
-| —10° C gekühlte Lösung von Fluorwasserstoff und
|i N-Bromsuccinimid in Dimethylformamid eingetragen
§ und man erhält das öjlJ-Fluor-Sa-brom-S/J-hydroxy-
ψ 21-acetoxy-16a,18-dimethyl-pregnan-20-on vom
Schmelzpunkt 139° bis 140° Q
•ί Dieses wird in Aceton mit wäßriger Chromschwefel-
.-.' säure oxydiert, das Reaktionsprodukt als Rohprodukt
isoliert und anschließend in Eisessig mit Natriumacetat * behandelt Man erhält das 6a-Fluor-21-acetoxy-
16a,18-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 138,5° bis 140°C.
Die 6a-Fluorverbindung wird unter den üblichen Fermentationsbedingungen mit einer Kultur von Aspergillus occhraceus hydroxyliert und man erhält das
6«-Fluor-l la^l-dihydroxy-löa.lS-dimethyW-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 232° bis 235° C.
'I Dieses wird mit Bacillus lentus dehydriert und ergibt
das ea-Huor-ll^l-dihydroxy-lßot.ie-diinethyl-
l,4-pregnadien^3,20-dion vom Schmelzpunkt 228° bis
230° C.
Das erhaltend Pregnadien wird in Dimethylformamid mit AcetanhydHd und Blei-ll-acetat umgesetzt und ergibt das 6a-Fluor-lla-hydroxy-21-acetoxy-16a,18-dimethyl-l,4-pregfiadien-3,20-dion.
Dieses wird als Rohprodukt in Pyridin gelöst mit Methansulfonsäurechlorid behandelt und ergibt das 6a-Fluor-l la-mesyloxy-21-acetoxy-16a,18-dimethyl- : l,4-pregnadien-3,20-dion, welches in Eisessig mit Natriumacetat unter Rückfluß erhitzt wird. Man erhält so das 6a-Fluor-16a,18-dimethyl-l,4,9(l l)-pregnatrien-3,20-dion. (Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in der 21-Position andere Acylreste als den Acetylrest tragen, kann man so vorgehen, daß man zur Acylierung der 21-Hydroxygruppe anstelle von Acetanhydrid das entsprechende Säurechlorid oder Säureanhydrid verwendet)
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:
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