AT333992B - Verfahren zur herstellung neuer d-homo-steroide der pregnanreihe - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer D-Homo-Steroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel : 
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 in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, R   Fluor, Chlor oder Brom ; R und R unabhängig   voneinander Hydroxy oder Acyloxy bedeuten, und deren   1, 2-Dehydroderivate.   



   Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure,   Propionsäu-   re, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure. 



   Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (1) sind diejenigen, 
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 die 6   a- Isomeren   bevorzugt. 



   Die Verbindungen der Formel (I) werden   erfindungsgemäss dadurch   erhalten, dass man ein D-Homo-Steroid der allgemeinen Formel 
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   jder   dessen   1, 2- Dehydroderivat   mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff behandelt,   und gewünschtenfalls     oll   an sich bekannter Weise ein so erhaltenes D-Homo-Steroid der Formel (I) in   1, 2-Stellung dehydriert,     sine 17a-oder 21-Hydroxygruppe   acyliert oder eine 17a-oder 21-Acyloxygruppe verseift. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Zweckmässig wird das   usgangssteroid   in einem inerten Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit dem Halogenwasserstoff be-   @andelt.   



   Die sich gewünschtenfalls anschliessende 1,2-Dehydrierung eines D-Homo-Steroids der Formel (I) kann n an sich bekannter Weise, z. B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln, wie Jod-   ) entoxyd,   Perjodsäure oder Selendioxyd, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil oder BleitetraLeetat, vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1, 2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, z.B. a. simplex ATCC 6946; Bacillus, z.B. 



    3.   lentus ATCC 13805 und B. sphaericusATCC 7055 ; Pseudomonas, z. B. P. aeruginosa IFO 3505 ; Flavobac-   erium, z. B. F. flavenscens IFO 3058 ; Lactobaeillus, z. B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia, z. B. N. opaca      lTCC   4276. 

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   Die sich   gewünschtenfalls anschliessende   Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid der Formel (I) oder dessen   1, 2-Dehydroderivat   kann in an sich bekannter Weise, z. B. mit   wässerig-methanolischer   Kaliumcarbonatlösung, bewerkstelligt werden. 



   Die sich   gewünschtenfalls   anschliessende Acylierung freier Hydroxygruppen in   17a-oder   21-Stellung eines D-Homo-Steroids der Formel (1) oder dessen   1, 2-Dehydroderivats   kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylchlorid oder-anhydrid, z. B. Acetylchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erfolgen. 



   Die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe wird zweckmässig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, vorgenommen. 



   Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden. 



   Die D-Homo-Steroide der Formel (1) sind endocrin, insbesondere anti-inflammatorisch wirksam. 



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   905 mg   D-Homo-21-acetoxy-9,11ss-epoxy-17a&alpha;-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion werden   in 20 ml einer Lösung von 1, 25 Teilen Fluorwasserstoff in 1 Teil Harnstoff 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Mischung von 70 ml konz. Ammoniak und 200 g Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einge- 
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 an Kieselgel gibt D-Homo-21-acetoxy-llss, 17aa'-dihydroxy- 9 er fluor-pregn-4-en-Eine Lösung von 3,   5g 21-Acetoxy-17-hydroxy-D-homo-pregn-4-en-3, 11, 20-trion   wird in 50 ml Methanol und 2 ml Wasser suspendiert, durch Einleiten von Stickstoff von Sauerstoff befreit und dann mit 2,7 g 
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500 abgekühlt und das kristalline Semicarbazon abgenutscht.

   Man erhält 12, 5 g Kristalle, die im Vakuum bei 70 getrocknet werden. Das   Semicarbazon   wird in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 6, 0 g NaBH 4 in 100 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, auf   5    abgekühlt und vorsichtig mit Essigsäure auf PH 5, 5 eingestellt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft, mit Wasser versetzt und filtriert. Der Niederschlag wird in 500 ml 2, 5N Salzsäure unter Stickstoff gelöst. Zu der auf 0 bis 50 abgekühlten Lösung gibt man innerhalb von 10 min eine Lösung von 5 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser und rührt anschliessend noch 30 min.

   Dann wird die Lösung innerhalb von 5 min mit einer Lösung von 30 g Harnstoff in 50 ml Wasser versetzt, bei einer Temperatur unterhalb 150 mit 20% NaOH neutralisiert und dann mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin 2 h bei Raumtemperatur gehalten. Übliche Aufarbeitung ergibt 14 g Rohprodukt, das nach Chromatographie auf Silicagel reines 21-Acetoxy-11ss,17-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion, Smp. 212 - 213  liefert. Dieses wird in Dimethylformamid in Gegenwart von Pyridin bei erhöhter Temperatur mit Methansulfonylchlorid dehydra- 
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 löst, mit 10, 5 ml Wasser, 865 mg N-Bromacetamid und   5, 55 ml 10%iger Perchlorsäure   versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 4, 5 g Natriumsulfit und 90 ml Wasser zugegeben.

   Nach kurzem Rühren wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält dünnschichtchromatographisch nahezu reines   D-Homo-21-acetoxy-9&alpha;-brom-11ss,     17aO ! -dihydroxy-pregn-4-en-3, 20-dion.    



     D-Homo-21-acetoxy-9&alpha;-bromo-11ss,17a&alpha;-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion   wird in abs. Alkohol in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumacetat 24 h am Rückfluss gekocht. Man erhält D-Homo-21-acetoxy-9, llss- 
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Claims (1)

1. Smp.226 - 228 , [ sz] D = +51 (ePATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer D-Homo-Steroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel EMI3.1 in der RI Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, R Fluor, Chlor oder Brom, R17 und R 21 unabhängig voneinanderHydroxyoderAcyloxybedeuten, undderen1,2-Dehydroderivaten,dadurchgekennzeichnet, dass man ein D-Homo-Steroid der allgemeinen Formel EMI3.2 oder dessen 1, 2- Dehydroderivat mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff behandelt, und gewünschtenfalls in an sich bekannterweise ein so erhaltenes D-Homo-Steroid der Formel (I) in 1, 2-Stellung dehydriert, eine 17a- oder 21-Hydroxygruppe acyliert oder eine 17a- oder 21-Acyloxygruppe verseift. EMI3.3