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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer D-Homo-Steroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel :
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in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl, R Fluor, Chlor oder Brom ; R und R unabhängig voneinander Hydroxy oder Acyloxy bedeuten, und deren 1, 2-Dehydroderivate.
Eine Acyloxygruppe enthält vorzugsweise den Rest einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, einer araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 C-Atomen. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäu- re, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (1) sind diejenigen,
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die 6 a- Isomeren bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man ein D-Homo-Steroid der allgemeinen Formel
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jder dessen 1, 2- Dehydroderivat mit Fluor-, Chlor- oder Bromwasserstoff behandelt, und gewünschtenfalls oll an sich bekannter Weise ein so erhaltenes D-Homo-Steroid der Formel (I) in 1, 2-Stellung dehydriert, sine 17a-oder 21-Hydroxygruppe acyliert oder eine 17a-oder 21-Acyloxygruppe verseift.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Zweckmässig wird das usgangssteroid in einem inerten Lösungsmittel gelöst und die Lösung mit dem Halogenwasserstoff be- @andelt.
Die sich gewünschtenfalls anschliessende 1,2-Dehydrierung eines D-Homo-Steroids der Formel (I) kann n an sich bekannter Weise, z. B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln, wie Jod- ) entoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil oder BleitetraLeetat, vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1, 2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, z.B. a. simplex ATCC 6946; Bacillus, z.B.
3. lentus ATCC 13805 und B. sphaericusATCC 7055 ; Pseudomonas, z. B. P. aeruginosa IFO 3505 ; Flavobac- erium, z. B. F. flavenscens IFO 3058 ; Lactobaeillus, z. B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia, z. B. N. opaca lTCC 4276.
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Die sich gewünschtenfalls anschliessende Verseifung einer Acyloxygruppe in einem Steroid der Formel (I) oder dessen 1, 2-Dehydroderivat kann in an sich bekannter Weise, z. B. mit wässerig-methanolischer Kaliumcarbonatlösung, bewerkstelligt werden.
Die sich gewünschtenfalls anschliessende Acylierung freier Hydroxygruppen in 17a-oder 21-Stellung eines D-Homo-Steroids der Formel (1) oder dessen 1, 2-Dehydroderivats kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Acylchlorid oder-anhydrid, z. B. Acetylchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, erfolgen.
Die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe wird zweckmässig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, vorgenommen.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die D-Homo-Steroide der Formel (1) sind endocrin, insbesondere anti-inflammatorisch wirksam.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : 905 mg D-Homo-21-acetoxy-9,11ss-epoxy-17aα-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion werden in 20 ml einer Lösung von 1, 25 Teilen Fluorwasserstoff in 1 Teil Harnstoff 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Mischung von 70 ml konz. Ammoniak und 200 g Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einge-
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an Kieselgel gibt D-Homo-21-acetoxy-llss, 17aa'-dihydroxy- 9 er fluor-pregn-4-en-Eine Lösung von 3, 5g 21-Acetoxy-17-hydroxy-D-homo-pregn-4-en-3, 11, 20-trion wird in 50 ml Methanol und 2 ml Wasser suspendiert, durch Einleiten von Stickstoff von Sauerstoff befreit und dann mit 2,7 g
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500 abgekühlt und das kristalline Semicarbazon abgenutscht.
Man erhält 12, 5 g Kristalle, die im Vakuum bei 70 getrocknet werden. Das Semicarbazon wird in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 6, 0 g NaBH 4 in 100 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 5 abgekühlt und vorsichtig mit Essigsäure auf PH 5, 5 eingestellt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum auf das halbe Volumen eingedampft, mit Wasser versetzt und filtriert. Der Niederschlag wird in 500 ml 2, 5N Salzsäure unter Stickstoff gelöst. Zu der auf 0 bis 50 abgekühlten Lösung gibt man innerhalb von 10 min eine Lösung von 5 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser und rührt anschliessend noch 30 min.
Dann wird die Lösung innerhalb von 5 min mit einer Lösung von 30 g Harnstoff in 50 ml Wasser versetzt, bei einer Temperatur unterhalb 150 mit 20% NaOH neutralisiert und dann mehrmals mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin 2 h bei Raumtemperatur gehalten. Übliche Aufarbeitung ergibt 14 g Rohprodukt, das nach Chromatographie auf Silicagel reines 21-Acetoxy-11ss,17-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion, Smp. 212 - 213 liefert. Dieses wird in Dimethylformamid in Gegenwart von Pyridin bei erhöhter Temperatur mit Methansulfonylchlorid dehydra-
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löst, mit 10, 5 ml Wasser, 865 mg N-Bromacetamid und 5, 55 ml 10%iger Perchlorsäure versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 4, 5 g Natriumsulfit und 90 ml Wasser zugegeben.
Nach kurzem Rühren wird mit Methylenchlorid extrahiert und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält dünnschichtchromatographisch nahezu reines D-Homo-21-acetoxy-9α-brom-11ss, 17aO ! -dihydroxy-pregn-4-en-3, 20-dion.
D-Homo-21-acetoxy-9α-bromo-11ss,17aα-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion wird in abs. Alkohol in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumacetat 24 h am Rückfluss gekocht. Man erhält D-Homo-21-acetoxy-9, llss-
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