AT359222B - Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden

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AT359222B AT417578A AT417578A AT359222B AT 359222 B AT359222 B AT 359222B AT 417578 A AT417578 A AT 417578A AT 417578 A AT417578 A AT 417578A AT 359222 B AT359222 B AT 359222B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 Chlor darstellen und die gestrichelte Linie in   6, 7-Stellung   eine fakultative C-C-Bindung bedeutet. 



   Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphatischen, araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylensäure, Ölsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure. Besonders bevorzugt sind C1-8-Alkanoyloxygruppen, Alkoxygruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein, vorzugsweise enthalten bis zu 15 C-Atome. Besonders bevorzugt sind Niederalkoxygruppen. Niederalkylgrppen sind solche mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und Äthyl bzw. Methoxy und Äthoxy. 



   Bei 6, 7-gesättigten Verbindungen kann ein 6-ständiger Substituent   a-oder B-Konfiguration   aufweisen, wobei die a-Isomeren bevorzugt sind. 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 Bedeutungen haben, in 6-Stellung fluoriert oder chloriert, gewünschtenfalls die 17a-Hydroxygruppe in einem D-Homosteroid der Formel (I) acyliert und gewünschtenfalls ein D-Homosteroid der Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 in 6, 7-Stellung dehydriert, oder ein 6-Dehydroderivat eines D-Homosteroids der Formel (I') mit   R=R=Wasserstoff   und   RIO -Methyl   in 1, 2-Stellung dehydriert. 



   Die Halogenierung in 6-Stellung wird vorzugsweise dadurch vorgenommen, dass man ein   6, 7-gesättigtes   D-Homosteroid der Formel (II) in einen 3-Enolester oder 3-Enoläther,   z. B.   das 3-Enolacetat, überführt und danach mit Chlor (vgl.   J. Am. Chem. Soc. 82,   1230   [1960]) j   mit einem N-Halogenimid (vgl. J.Am.Chem.Soc. 82, 1230 [1960]; 77, 3827 [1955]) oder Perchlorylfluorid (vgl. J. Am. Chem. Soc. 81, 5259   [1959] ;   Chem. and Ind. 1959,1317) umsetzt. Als Fluorierungsmittel kommt weiterhin Trifluormethylhypofluorit in Betracht. 



   Eine weitere Möglichkeit der Halogenierung in 6-Stellung besteht darin, dass man ein   4, 6-Bis-dehydro-   oder   1, 4, 6-Trisdehydro-D-homosteroid   der Formel (II) in das 6a, 7a-Oxyd überführt (was   z. B.   durch Behandlung mit Persäuren, wie Perphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder p-Nitroperbenzoesäure bewirkt werden kann), das   6ss 7a-Oxyd   mit Dimethylacetamidhydrohalogenid 
 EMI2.3 
 



   Die Chlorierung kann ferner auch mittels Chromylchlorid in Methylenchlorid oder Äthern vorgenommen werden. 



   Eine weitere Methode zur Halogenierung in 6-Stellung besteht darin, dass man das   6a, 7ss-Epoxyd   mit einem Lithiumhalogenid in Eisessig behandelt und das erhaltene   6ss -Chlor-   7 a-hydroxy-Steroid in einen entsprechenden 7 a-Alkyl-oder Arylsulfonsäureester überführt und 
 EMI2.4 
 von 6 a-und 6 ss -Halogensteroiden gebildet werden, können diese nach bekannten Methoden, wie Chromatographie, in die reinen Isomeren getrennt werden. 



   Die fakultative Acylierung der 17a-Hydroxygruppe in einem erhaltenen D-Homosteroid kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, wie einem Acylhalogenid oder-anhydrid in Gegenwart von p-N, N-Dimethylaminopyridin erreicht werden. 



   Die fakultative 1, 2-Dehydrierung eines erhaltenen D-Homsteroids der   Formel (D   kann in an sich bekannter Weise   z. B.   auf mirkobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln wie Selendioxyd,   2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon,   Chloranilin, Thalliumtriacetat oder Bleitetraacetat vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1, 2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter,   z. B. A.   simplex ATCC   6946 ; Bacillus,     z. B.   lentus ATCC 13805 und B. sphaericus ATCC 7055, Pseudomonas, z. B. P. aeruginosa IFO   3505 ;   Flavobacterium, z. B. F. flavescens IFO 3058 ; Lactobacillus, z. B. L. brevis IFO 3345 und   Nocardia ; z. B.   N. opaca ATCC 4276. 



   Die Einführung einer   LI 6 -Doppelbindung   in ein erhaltenes N-Homosteroid der Formel   (D   kann   z. B.   mit einem substituierten Benzochinon, wie Chloranil (vgl. J. Am. Chem. Soc. 82,4293   [I960] ; 81,   5951   [1959])   oder mit 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinon oder mit Mangandioxyd (vgl. J. Am. Chem. Soc. 75,5932 [1953]) erfolgen. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
3-Dichlor-5, 6-dicyanobenzochinonist. 



   Beispiele von Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (I) fallen, sind :   17aa-Acetoxy-6-chlor-D-homo-4, 6, 16-pregnatrien-3, 20-dion,    (Fp. 225 bis 226 C), 
 EMI3.2 
 (Fp. 178, 5 bis   179, 5 C),     6-Chlor-17a&alpha;-methyl-1&alpha;,2&alpha;-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion,   (Fp. 183 bis   185, 5 C).   



   Die erfindungsgemäss als Ausgangsmaterial verwendeten D-Homosteroide können, soweit ihre Herstellung noch nicht beschrieben wurde, in Analogie zu den in den Beispielen angegebenen Methoden hergestellt werden. 



   Eine 17a-Methylgruppe kann in eine Verbindung der Formel 
 EMI3.3 
 worin R einen Rest wie Tetrahydropyranyl oder Methoxymethyl darstellt, in an sich bekannter Weise durch Deprotonieren mit Kaliumtertiärbutylat in einem geeigneten Lösungsmittel wie   z. B.   



  THF oder t-Butanol und anschliessende Reaktion mit Methyljodid eingeführt werden. 



   Die Verbindungen der Formel (I) wirken hormonal, insbesondere auf das endokrine System und sind durch Selektivität der Wirkung. gekennzeichnet. Sie können demgemäss als hormonal wirksame Mittel,   z. B.   als Progestativa angewendet werden und oral oder parenteral verabreicht werden. Als Dosierungsrichtlinie kommen 0, 005 mg/kg bis 0, 15 mg/kg pro die in Betracht. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   können als Heilmittel   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie   z. B. Wasser,   Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanz- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 liche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,   z. B.   als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln in halbfester Form,   z. B.   als Salben ; oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. 



  Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Beispiel 1 : 500 mg   17a&alpha;-Acetoxy-6&alpha;,7&alpha;-epoxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion und 1   g 
 EMI4.1 
 
2 Cl23   ss, 17a&alpha;-dihydroxy-D-homopregna-5,16-dion-20-on   wird in DMF in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat bei 75 bis 800C mit Brom zu   17a&alpha;-Hydroxy-d-homopregna-4,6,16-trien-3,20-   dion (Smp. 188 bis   189 C)   oxydiert. Acetylierung liefert   17a&alpha;-Acetoxy-D-homopregna-4,6,16-trien-   3, 20-dion (Smp. 216 bis   218 C),   das mit p-Nitroperbenzoesäure in Chloroform 17aa-Acetoxy-   6a, 7a-epoxy-D-homopregna-4, 16-dien-3, 20-dion   gibt. Smp. 251 bis 25220C. 



   Beispiel 2 : 1, 1 g   17a&alpha;-Acetoxy-6&alpha;,7&alpha;,-epoxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion werden   in 22 ml Essigsäure mit 3, 3 g Lithiumchlorid, 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der abfiltrierte Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden rohes   17a&alpha;-Acetoxy-6ss-chlor-7&alpha;-hydroxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion   erhalten. 



   1 g rohes 17a   &alpha;-Acetoxy-6ss-chlor-7&alpha;-hydroxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion werden   in 10 ml Pyridin mit 1, 1 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. 



  So dann in Eiswasser eingerührt, wird der abfiltrierte Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt rohes   17a-Acetoxy-6ss-chlor-7&alpha;-mesyloxyl-D-homopregna-     4, 16-dien-3, 20-dion.    



   1 g rohes   17&alpha;-Acetoxy-6ss-chlor-7&alpha;-mesyloxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion wird   in 20 ml DMF mit 5 g wasserfreiem Natriumacetat 4 h bei   100 C   gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der abfiltrierte Niederschlag in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt   17act-Acetoxy-6-   chlor-D-homopregna-4,6,16-trien-3,20-dion. 
 EMI4.2 
 
Smp. 199 bis   2000C   (Äther) umgesetzt. b) 620 mg   17aa-Acetoxy-6-chlor-D-homopregna-4, 16-dien-3, 20-dion   und 30 mg p-Toluolsulfonsäu- re werden in 10 ml Dioxan und 0, 6 ml o-Ameisensäureäthylester 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen.

   Danach wird diese Lösung inert 10 min zu einer Suspension von
3, 0 g Braunstein in 30 ml Eisessig und 2, 4 ml Wasser getropft und 60 min bei Raumtempe- ratur unter Argon gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit Wasser und
Methylenchlorid aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel wird 17a  -Acetoxy-   6-chlor-D-homopregna-4, 6, 16-trien-3, 20-dion   vom Smp. 225 bis   226 C   (Äther) erhalten. 



   UV : E285 = 22300. [a]D =-183 C (c = 0, 1% in Dioxan). 



   Beispiel 4 : 1, 5 g   17a&alpha;-Methyl-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion   werden in 20 ml   tert.-   Butanol und 10 ml Methylenchlorid mit 1, 8 g 80%iger 4-Nitroperbenzoesäure 18 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum weitgehend eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen und nacheinander mit Natriumhydrogensulfit-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und liefert, aus   Diisopropyläther/Aceton   umkristallisiert 475 mg 6   a,     7 a-Epoxy-   

 <Desc/Clms Page number 5> 

   17aa-methyl-D-homo-4, 16-pregnadien-3, 20-dion   vom Schmp. 212 bis   214 C.   



    UV : E 240 = 14600.    



     1,   4 g   6 a, 7a-Epoxy-17a a-methyl-D-homo-4, 16-pregnadien-3, 20-dion   werden in 28 ml Essigsäure unter Kühlung mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und in Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand an Silicagel chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Aceton werden 1, 03 g 6-Chlor-   17aa-methyl-D-homo-4, 6, 16-pregnatrien-3, 20-dion   vom Schmp. 178, 5 bis 179, 5 C erhalten. 



    UV : E 286 = 22100.    
 EMI5.1 
 



     3, 15164, 5   bis 1670C erhalten. 



    UV=. = 12200.    



   1, 3 g 6   a,   7   a-Epoxy-17aa-methyl-lc , 2 a-methylen-D-homo-4, 16-pregnadien-3, 20-dion   werden in 26 ml Essigsäure mit 3, 9 g Lithiumchlorid 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen und die Ätherphase mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen werden 1, 6 g rohes   6 ss -Chlor-7a -hydroxy-17acr-methyl-1 a, 2a-methylen-D-homo-     4, 16-pregnadien-3, 20-dion erhalten.    
 EMI5.2 
 dion werden in 16 ml Pyridin mit 1, 6 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 4, 5 h bei Raumtemperatur nachgerührt.

   Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen werden 1, 9 g rohes   6ss-Chlor-7a-mesyloxy-17aa-methyl-la, 2a-methylen-D-     homo-4, 16-pregnadien-3, 20-dion erhalten.    
 EMI5.3 
 dion werden in 38 ml Dimethylformamid mit 9, 5 g wasserfreiem Natriumacetat 4, 5 h bei   100 C   gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.

   Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und liefert nach Umkristallisation aus Diisopropyl- 
 EMI5.4 
 
Beispiel 6 : 2, 4 g 17a   a-Acetoxy-la, 2 a-methylen-D-homo-4, 6, 16-pregnatrien-3, 20-dion   werden in 24 ml Methylenchlorid und 48 ml tert. Butanol mit 3 g 80%iger 4-Nitroperbenzoesäure versetzt und 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumsulfitlösung, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden, umkristallisiert aus   Diisopropylä ther I Acetqn, 1, 1   g   17a&alpha;-Acetoxy-6&alpha;,7&alpha;-epoxy-1&alpha;,2&alpha;-methylen-D-homo-4,16-pregnadien-   3, 20-dion vom Schmp.   249 bis 250, 5 C (Zers.) erhalten.   



    UV=. = 12100.    



     1, 6   g   17a&alpha;-Acetoxy-6&alpha;,7&alpha;-epoxy-1&alpha;,2&alpha;-methylen-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion   werden in 32 ml Essigsäure mit 5, 4 g Lithiumchlorid 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden 1, 45 g   6ss-Chlor-7&alpha;-hydroxy-17a&alpha;-acetoxy-1&alpha;,2&alpha;-methylen-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion erhalten.   



    UV= e = 10700.    



     1, 05   g   6ss-Chlor-7&alpha;-hydroxy-17a&alpha;-acetoxy-1&alpha;,2&alpha;-methyl-D-homo-4,16-pregnadien-3,20-dion   werden in 10 ml Pyridin mit 1 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 6, 5 h bei Raumtemperatur 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 nachgerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 1, 1 g rohes 
 EMI6.1 
    ss-Chlor-7e-mesyloxy-17aa-acetoxy-'la, 2a-methylen-D-homo-4, 16-pregnadien-3, 20-dion3, 20-dion werden   in 22 ml Dimethylformamid mit 5, 5 g wasserfreiem Natriumacetat 5 h bei 1000C gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.

   Nach dem Eindampfen wird an Silicagel chromatographiert 
 EMI6.2 
   a -acetoxy-uv : E 283 17400.    



   Beispiel 7 : 500 mg   17a-Acetoxy-6,7&alpha;-epoxy-D-homo-pregna-4,16-dien-3,20-dion   wurden in 10 ml Harnstoff. 3 HF 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und die Substanz mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 



  Chromatographie an Kieselgel mit CH 2 Cl 2-Aceton gab 17a-Acetoxy-6   ss-fluoro-7ct-hydroxy-D-homo-     pregna-4, 16-dien-3, 20-dion.    



   1 g 17a-Acetoxy-6   ss-fluoro-7&alpha;-hydroxy-D-homo-pregna-4,16-dien-3,20-dion wurden   in 10 ml Pyridin mit 1, 1 ml Methansulfochlorid versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis zersetzt und auf 2N Salzsäure gegossen und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1, 1 g 17a-Acetoxy- 6   ss-fluoro-7&alpha;-methansulfonyloxy-d-homo-pregna-4,16-dien-3,20-dion.   



   Dieses wurde in 20 ml DMF mit 5 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 30 h bei   100 C   gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherlösungen wurden 2mal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel erhielt man   17a-Acetoxy-6-fluoro-D-homo-pregna-4, 6, 16-     trien-3, 20-dion,   Smp. 205 bis 2070C (Aceton-Hexan). 



   UV :   Egg =   24350   [a]D = -2170   (c = 0, 1% in Dioxan). 



   Beispiel   8 : 1   g 17a-Acetoxy-6-chloro-D-homopregna-4,6,16-trien-3,20-dion und 1 g Dichlorodicyanobenzochinon wurden in 60 ml Dioxan unter Argon am Rückfluss gekocht. Nach 48 h wurden 500 mg Dichlorodicyanobenzochinon zugegeben und nach weiteren 10 h nochmals 500 mg. Nach insgesamt 70 h wurde das Reaktionsgemisch an 20facher Menge Alox II, neutral, mit Methylenchlorid-Aceton filtriert. Aus Aceton-Hexan wurden 500 mg 17a-Acetoxy-6-chloro-D-homopregna- 1, 4, 6, 16-tetraen-3, 20-dion erhalten. 
 EMI6.3 
 

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Claims (1)

  1. = -2400298 = "- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen D-Homosteroiden der Formel EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 Chlor darstellt und die gestrichelte Linie in 6, 7-Stellung eine fakultative C-C-Bindung bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 RR 1 und R2 Wasserstoff und RI Methyl darstellen, in 1, 2-. und/oder 6, 7-Stellung dehydriert, oder, falls R1 und R2 1&alpha;,2&alpha;
    -Methylen oder eine C-C-Bindung oder R Wasserstoff darstellen, in 6, 7-Stellung dehydriert, oder ein 6-Dehydroderivat eines D-Homosteroids der Formel (1') mit R=R=Wasserstoff und R10= Methyl in 1, 2-Stellung dehydriert. EMI7.6
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