AT363202B - Verfahren zur herstellung von neuen mehrfach halogenierten steroiden - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9a,   Zl-Dihalogen-llss,     17a-di-     hydroxy-6a-fluor-16 ss-methyl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-Verbindungen   der Formel 
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 worin X, Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor,   R,   Wasserstoff oder Chlor, und R2 den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen. 



   Nachstehend mit "nieder" bezeichnete kohlenstoffhaltige Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise bis und mit 7 Kohlenstoffatome. 



   Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren   z. B.   mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Car- 
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 alkanoyl oder-niederalkenoyl, z. B. Phenylacetyl, sowie ein Carboxyniederalkanoyl in Form eines Salzes, in erster Linie eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes. Dabei ist das Natriumsalz einer Verbindung der Formel (I) besonders bevorzugt, worin   R2 für   3-Carboxypropionyl steht. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei einer verminderten systemischen Wirkung aus. So   z. B.   bei lokaler Anwendung im Rohwattegranulomtest an der Ratte kann man die Hemmung der entzündlichen Vorgänge im Dosisbereich von etwa 0, 001 bis etwa 0, 10 mg/Pellet feststellen, wobei aber die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung erst an oder sogar oberhalb der oberen Grenze dieses Dosisbereichs bemerkbar sind,   u. zw.   die Gewichtsabnahme des Thymus oberhalb 0, 03 mg/Pellet und des gesamten Körpers erst bei 1, 0 mg/Pellet.

   Bei der topischen Verabreichung (Rattenohr-Test nach Tonelli) liegt   EDs,   sogar bei etwa 10 bis 30   ug/ml.-Wegen   diesen biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in allen Indikationen, für die sich Glucocorticoid-Steroide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als topisch anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide,   z. B.   zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticoidresistenten Dermatosen, z. B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden. 



   Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel (I) in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man in eine 1, 2-gesättigte Verbindung der Formel 

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 worin   R, X   und X2 die obengenannten Bedeutungen haben, durch Dehydrierung die 1, 2-Doppelbindung einführt, und, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin   R, für   Chlor steht, erwünscht ist, in eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R, Wasserstoff bedeutet, Chlor in die 2-Stellung in der weiter unten definierten Weise einführt. 



   Die Dehydrierung kann in bekannter Weise,   z. B.   durch Behandeln mit einem geeigneten dehydrierenden Chinon, wie   2, 3-Dichlor-5, 6-dicyano-l, 4-benzochinon,   oder mit Selendioxyd oder auch 
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 durch Behandeln mit einem geeigneten Sulfonsäurederivat, wie Methansulfonsäurechlorid, in eine 21-organische Sulfonyloxygruppe überführt und das Zwischenprodukt mit einem Lithiumhalogenid, z. B. Lithiumchlorid, behandelt. 



   Eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel (I), worin R, für Wasserstoff steht, kann anschliessend in an sich bekannter Weise in eine entsprechende Verbindung der Formel   (I),   worin R, Chlor bedeutet, übergeführt werden, indem man ein Molekül Chlor an die 1, 2-Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangsstoffes anlagert und aus dem 1, 2-Dichlor-pregn-4-en-3, 20-dion-Zwischenprodukt ein Mol Chlorwasserstoff abspaltet.

   Die Anlagerung von Chlor an die 1, 2-Doppelbindung kann durch Behandeln mit elementarem Chlor oder mit einem Gemisch von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor abgibt, erfolgen. 
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B.lenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder einem Derivat davon, wie einem Säureamid, z. B. Dimethylformamid, oder einem Nitril, wie einem Niederalkannitril,   z. B.   Acetonitril, durchgeführt werden. Vorteilhafterweise kann man auch Gemische von solchen Lösungsmitteln verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten Niederalkancarbonsäuren. Die Chlorierung wird üblicherweise mit der stöchiometrischen Menge Chlor bei tiefer Temperatur, etwa zwischen-50 und +30 C, z.

   B. zwischen-20 und +10 C, und unter Ausschluss von Licht durchgeführt. 



   Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel   (I),   worin   R,   für Wasserstoff steht, in einem der genannten Lösungsmitteln, z. B. Dioxan, gelöst und mit einer Lösung von Chlor in einer niederaliphatischen Carbonsäure,   z. B.   Propionsäure, versetzt ; diese Lösung wird dann   z. B.   bei der genannten Temperatur stehengelassen. 



   Im Gemisch von zwei verschiedenen Chlorierungsmitteln verwendet man als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, unter anderem chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlorsuccinimid oder Chloracetamid ; während als solche, die negatives Chlor liefern,   z. B. Chlorwas-   serstoff, ferner Alkalimetallchloride eingesetzt werden. 



   Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus dem   1, 2-Dichlor-pregn-4-en-3, 20-dion-Zwischenprodukt   wird zweckmässig durch Behandeln mit einem basischen Mittel bewerkstelligt. Als basische Mittel eignen sich   z. B.   tertiäre organische Stickstoffbasen, wie niederaliphatische Amine, z. B. Triniederalkylamin, wie Triäthylamin, heteroaromatische Basen, z. B. Pyridin oder Collidin, oder gemischte 

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 aliphatisch-aromatische Basen, wie   N, N-Di-niederalkyl-anilin, z. B. N, N-Dimethyl-anilin.   Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss der Base, die zugleich als Lösungsmittel dienen kann.

   Man kann jedoch auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Hydrolyse des unten beschriebenen   11-Trifluoracetats   verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Kalium-   i oder   Natriumacetat oder-hydrogencarbonat, in wässerig-alkoholischer Lösung, sowie die ent- sprechenden Hydroxyde. Die Dehydrochlorierung wird vorzugsweise in einem Temperaturintervall von etwa 20 bis etwa 100 C vorgenommen. Zweckmässig werden solche Mittel und Reaktionsbedin- gungen gewählt, welche die übrigen Funktionsgruppen, insbesondere diejenigen in 17-und/oder   21-Stellung,   unbeeinflusst lassen. 



  Zweckmässig wird vor der Chloranlagerung an die 1, 2-Doppelbindung einer Verbindung der
Formel (I), worin R, für Wasserstoff steht, die llss-Hydroxylgruppe,   z. B.   durch Veresterung, vor- zugsweise als Trifluoracetyloxygruppe, geschützt, wobei man eine Verbindung der Formel (I), worin
R, für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Säure,   z. B.   mit Tri- fluoressigsäurechlorid oder-anhydrid, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Trifluoracetylgruppe lässt sich bekanntlich leicht solvolytisch,   z. B.   hydrolytisch oder alkoholytisch, abspalten,   z. B.   durch Einwirkung von   Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyden,-carbonaten,-hydrogencarbona-   ten oder-acetaten, in einem geeigneten,   z.

   B.   alkoholischen, wie methanolischen, oder wässerig- - alkoholischen Medium. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der   11-Trifluoracetyloxygruppe   ist in der DE-PS   Nr. 1593519   beschrieben, die vornehmlich deshalb in Betracht kommt, weil dabei eine in der 17 a-Stellung vorhandene veresterte Hydroxygruppe unversehrt bleibt ; dabei geht man so vor, dass man die llss-Trifluoracetyloxy-Verbindung in einem Niederalkanol mit dem Salz einer
Säure, deren   pKa-Wert   im Bereich von etwa 2, 3 bis etwa 7, 3 liegt, wie mit einem Alkalimetall- azid,   z. B. Natrium-oder   Kaliumazid, oder Alkalimetallformiat,   z. B. Natrium-oder   Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann.

   Ferner kann man die   11ss -Trifluoracetylgruppe   auch durch Behandeln mit andern basischen
Agenzien entfernen,   z. B.   mit Aminen, insbesondere mit heteroaromatischen Basen, wie Pyridin oder
Collidin. Schliesslich kommt auch die Spaltung der Trifluoracetyloxygruppe durch Einwirkung von
Silikagel gemäss dem in der DE-OS 2144405 beschriebenen Verfahren in Betracht. 
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 tels einer Base, aber gegebenenfalls auch erst anschliessend an diesen Schritt separat erfolgen. 



   Die gemäss der Erfindung hergestellten Endstoffe können als pharmazeutische Präparate ent- haltend eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff, sowie zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von topischen Präparaten, dienen. 



   Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : Eine Lösung von 228 mg   21-Chlor-6a, 9a-difluor-110, 17a-dihydroxy-16ss-methyl-pregn-     4-en-3, 20-dion-17-propionat   in 11, 4 ml Dioxan wird durch Zugabe von 230 mg   2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-     1, 4-benzochinon   (DDQ) während 20 h unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der amorphe Rückstand über eine 100fache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol (99 : 1) eluierten Fraktionen ergeben das reine 21-Chlor-6a,   9a-difluor-11ss,   17a-di-   hydroxy-16 ss -methyl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat,   das nach Umlösen aus Methylenchlorid/Äther bei 220 bis   2210 schmilzt.   



   Das als Ausgangsstoff zu verwendende 17-Monopropionat wird wie folgt hergestellt :
Eine Suspension von 1, 0 g   21-Chlor-9ss,     11ss-epoxy-17a-hydroxy-16ss-methyl-pregn-4-en-3, 20-dion-   17-propionat in 5, 4 ml Dioxan und 1, 4 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird mit 0, 9 ml einer Lösung, bestehend aus 277 mg p-Toluolsulfonsäure,   2 J 7   ml Dioxan und 0, 55 ml Äthylalkohol, versetzt und 90 min bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3, 8 ml Pyridin wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, 

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 getrocknet, und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

   Der so erhaltene rohe 3-Äthylenoläther (3- Äthoxy-21-chlor-9   ss,     11 ss -epoxy-17 a -hydroxy-16 ss -methyl-pregna-3, 5-dien-20-on-17-propionat)   wird in einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst und während 40 min bei Zimmertemperatur mit gasförmigem Perchlorylfluorid behandelt. Nachdem man anschliessend während 10 min Stickstoff durchgeleitet hat, wird die Reaktionslösung mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit 10% Kaliumjodidlösung, mit 10% Natriumthiosulfatlösung und dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird über eine 100fache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert.

   Die mit einem Gemisch von Toluol-Äthylacetat (90 : 10) eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylen- 
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    11 ss-epoxy-17a-hydroxy-16ss-methyl-pregn-4-en-3, 20-dion-17-propionat,   Smp. 174 bis   177 .   



   720 mg der letztgenannten Verbindung werden in einem Kunststoffgefäss mit 14, 5 ml eines Reagens, zubereitet durch Vermischen von 10 g Harnstoff mit 13, 25 g wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff, übergossen und während 3 h unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 55 ml eiskalte gesättigte Ammoniaklösung gegossen, mit Essigsäure schwach angesäuert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird über eine 100fache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert.

   Die mit einem Gemisch von Toluol-Äthylacetat (90 : 10) eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert, das   21-Chlor-6a,     9a-difluor-llss, 17a-dihydroxy-16ss-methyl-pregn-4-en-3, 20-dion-17-   propionat, Smp. 212 bis   213 .   



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 3, 7 g   21-Chlor-6a, 9a-difluor-llss, 17a-dihydroxy-16ss-methyl-pregna-   1, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat in 30 ml Dioxan versetzt man mit 1, 85 ml einer Lösung, die durch Einleiten von 7, 7 g Chlorgas in 100 ml Propionsäure zubereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen bei 3 bis   40 stehen gelassen,   und danach mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit einer 10%igen Kaliumjodidlösung, einer 10%igen Natriumthiosulfatlösung, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das so erhaltene 
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21, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat, Smp. 202 bis 204 , resultiert. 



   Beispiel 3 : Eine   Lösung von 350 mg 9a, 21-Dichlor-6a-fluor-llss, 17a-dihydroxy-16ss-methyl-pregn-     4-en-3, 20-dion-17-propionat   und 525 mg   2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-l, 4-benzochinon   in 17, 5 ml Dioxan wird 20 h in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird genutscht, das Filtrat eingedampft, in Methylenchlorid gelöst und durch   15fache   Gewichtsmenge neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität II) filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie   (Silikagel ; ein 9 : l-Gemisch   von Toluol-Methanol als Laufmittel bei 3maligem Lauf) gereinigt.

   Die gewünschte Zone wird durch UV-Licht von Wellenlänge 254 nm lokalisiert, mit Äthylacetat aus dem Adsorbens eluiert und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, womit das gewünschte 9   a, 2l-Dichlor-6 a -fluor-11 ss, 17 a -dihydroxy-16 ss -methyl-pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-17-   propionat, Smp. 212 bis 2130 (Zersetzung), resultiert. 



   Das Ausgangssteroid wird folgendermassen erhalten :
In eine Lösung von 400 mg   21-Chlor-6a-fluor-9 ss, 11 ss-epoxy-17a-hydroxy-16ss-methyl-pregn-4-     en-3, 20-dion-propionat   in 20 ml Chloroform wird während 30 min bei 00 Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Gemisch wird weitere 30 min bei   00 stehen gelassen,   mit Chloroform verdünnt, mit einer eiskalten gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene rohe   9 a 21-Dichlor-6 a,-fluor-11 ss 17a,-dihydroxy-16ss-methyl-pregn-4-en-3, 20-   dion-17-propionat kann ohne Reinigung in die Dehydrierungsreaktion eingesetzt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 9α, 21-Dihalogen-11ss, 17α-dihydroxy-6α-fluor-16ss-methyl- - pregna-l, 4-dien-3, 20-dion-Verbindungen der Formel EMI5.1 worin X, Chlor oder Fluor, Dz Brom oder Chlor, R, Wasserstoff oder Chlor, und Rz den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel EMI5.2 worin R, Xi und X2 die obengenannten Bedeutungen haben, durch Dehydrierung, vorzugsweise mit 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanbenzochinon, die 1, 2-Doppelbindung einführt, und, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin R, für Chlor steht, erwünscht wird, in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin Ru Wasserstoff ist,

   gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der ll-Hydroxylgrup- pe durch Veresterung, vorzugsweise mit Trifluoressigsäure, an die 1, 2-Doppelbindung Chlor anlagert und aus dem erhaltenen Zwischenprodukt der Formel EMI5.3 worin R : den Acylrest Ac einer Carbonsäure, X, Chlor oder Fluor und X : Brom oder Chlor darstellen und worin die 11-Hydroxygruppe gegebenenfalls in einer geschützten Form vorliegt, Chlorwasserstoff abspaltet und die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe entfernt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbin- <Desc/Clms Page number 6> dungen der Formel (I), worin X, Fluor oder Chlor, X2 Chlor, R1 Wasserstoff und R2 Niederalkanoyl darstellen, einen entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (VIII), worin X,, X2 und R2 die genannten Bedeutungen haben, dehydriert.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X, Fluor oder Chlor, X2 Chlor, R, Chlor und R2 Niederalkanoyl darstellen, einen entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (VIII), worin X1, X2 und R2 die genannten Bedeutungen haben, dehydriert und nachträglich Chlor in die 2-Stellung einführt. EMI6.1 21-Dichlor-6a 9a-difluor-llss 17a-dihydroxy-16ss-methyl-pregna-1, 4-dien-3, 20-dion-17-propionatdehydriert.

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 9 a, 21-Dichlor-6&alpha;-fluor-11ss, 17&alpha;-dihydroxy-16ss-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat einen entsprechenden Ausgangsstoff der Formel (VIII), worin R2 Propionyl, und je X, und X2 Chlor bedeutet, dehydriert.