CH632521A5 - Process for the preparation of polyhalogenated steroids - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen mehrfach halogenierten Steroiden, und zwar von 2,9a,21-Trihalogen-11 ß, 17a-dihydroxy-6a-fluor- 16ß-methyl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel ch,x2
worin Xj Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor und R2 den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen, in der im Patentanspruch 1 definierten Weise.
s Nachstehend mit «nieder» bezeichnete kohlenstoffhaltige Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise bis und mit 7 Kohlenstoff atome.
Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der JOSteroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren z.B. mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatischen, cyçloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren ab. Der Rest Acist insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls 15 veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder Phenoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, oder Carboxy substituiertes Niederalkanoyl, wie geradkettiges oder verzweigtes Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Propionyl, Buty-ryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 2-Äthyl-butyryl, 20 2,2- oder 3,3-Dimethyl-butyryl, Hexanoyl oder Heptanoyl, Hydroxyniederalkanoyl, z.B. 3-Hydroxypropionyl, Phenoxynie-deralkanoyl, z.B. Phenoxyacetyl, Halogenniederalkanoyl, z.B. Chloracetyl, oder Carboxyniederalkanoyl, z.B. 3-Carboxy-pro-pionyl oder 4-Carboxy-butyryl, Alkenoyl, z.B. Undecylenoyl, 25 Cycloalkylniederalkanoyl, z.B. Cyclopentylpropionyl oder Cy-clohexylacetyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z.B. Ben-zoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoyl oder -niederalkenoyl, z.B. Phenylacetyl, sowie ein Carboxyniederalkanoyl in Form eines Salzes, in erster Linie eines Alkali-30 metall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes. Dabei ist das Natriumsalz einer Verbindung der Formel I besonders bevorzugt, worin R2 für 3-Carboxypropionyl steht.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle 35 pharmakologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei einer verminderten systemischen Wirkung aus. So z.B. bei lokaler Anwendung im Rohwattegranulomtest an der Ratte kann man die Hemmung der entzündlichen Vorgänge im Dosisbereich von 40 etwa 0,001 bis etwa 0,10 mg/Pellet feststellen, wobei aber die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung erst an oder sogar oberhalb der oberen Grenze dieses Dosisbereichs bemerkbar sind, und zwar die Gewichtsabnahme des Thymus oberhalb 0,03 mg/Pellet und des gesamten Körpers erst bei 1,0 mg/Pel-45 let. Bei der topischen Verabreichung (Rattenohr-Test nach To-nelli) liegt ED50 sogar bei etwa 10-30 mcg/ml. - Wegen diesen biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in allen Indikationen, für die sich Glucocorticoid-Steroide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere je-50 doch als topisch anzuwendende antiinflammatorische Glucocor-tieoide, z.B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticoidresistenten Dermatosen, z.B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher 55 Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden.
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(I)
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin X; Fluor oder Chlor, X2 Chlor und R2 Niederalkanoyl, z.B. Propionyl, darstellen.
Die Erfindung betrifft vor allem die im Beispiel genannte Verbindung der Formel I.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel i in an sich bekannter Weise hergestellt, wenn man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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(A)
worin R2, Xj und X2 die obengenannten Bedeutungen haben, ein Molekül Chlor an die 1,2-Doppelbindung anlagert und aus dem l,2-Dichlor-pregn-4-en-3,20-dion-Zwischenprodukt ein Mol Chlorwasserstoff abspaltet. Die Anlagerung von Chlor an die 1,2-Doppelbindung kann durch Behandeln mit elementarem Chlor oder mit einem Gemisch von zwei verschiedenen chlorartigen Verbindungen, von denen eine positives und die andere aber negatives Chlor abgibt, erfolgen.
Die Behandlung mit elementarem Chlor kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure, oder einem Derivat davon, wie einem Säureamid, z.B. Dimethylformamid, oder einem Nitrii, wie einem Nieder-alkannitril, z.B. Acetonitril, durchgeführt werden. Vorteilhafterweise kann man auch Gemische von solchen Lösungsmitteln verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten Niederalkancarbonsäuren. Die Chlorierung wird üblicherweise mit der stöchiometrischen Menge Chlor bei tiefer Temperatur, etwa zwischen — 50° und +30°, z.B. zwischen — 20° und +10°, und unter Ausschluss von Licht durchgeführt.
Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel A in einem der genannten Lösungsmittel, z.B. Dioxan, gelöst und mit einer Lösung von Chlor in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Propionsäure, versetzt; diese Lösung wird dann z.B. bei der genannten Temperatur stehen gelassen.
Im Gemisch von zwei verschiedenen Chlorierungsmitteln verwendet man als Reagenzien, die positives Chlor freisetzen können, u.a. chlorierte Säureamide oder Säureimide, wie Chlor-succinimid oder Chloracetamid; während als solche, die negatives Chlor liefern, z.B. Chlorwasserstoff, ferner Alkalimetallchloride eingesetzt werden.
Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus dem 1,2-Dichlor-pregn-4-en-3,20-dion-Zwischenprodukt wird zweckmässig durch Behandeln mit einem basischen Mittel bewerkstelligt. Als basische Mittel eignen sich z.B. tertiäre organische Stickstoffbasen, wie niederaliphatische Amine, z.B. Triniederalkylamin, wie Triäthylamin, heteroaromatische Basen, z.B. Pyridin oder Colli-din, oder gemischte aliphatisch-aromatische Basen, wie N,N-Di-niederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethyl-anilin. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss der Base, die zugleich als Lösungsmittel dienen kann. Man kann jedoch auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Hydrolyse des unten beschriebenen llß-Trifluoracetats verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Kalium- oder Na-triumacetat oder hydrogencarbonat, in wässrig-alkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxide. Die Dehydro-chlorierung wird vorzugsweise in einem Temperaturintervall von etwa 20 °C bis etwa 100 °C vorgenommen. Zweckmässig werden solche Mittel und Reaktionsbedingungen gewählt, welche die übrigen Funktionsgruppen, insbesondere diejenigen in 17- und/oder 21-Stellung, unbeeinflusst lassen.
Zweckmässig wird vor der Chloranlagerung an die 1,2-Doppelbindung einer Verbindung der Formel A die 1 lß-Hydroxyl-
gruppe, z.B. durch Veresterung, vorzugsweise als Trifluorace-tyloxygruppe, geschützt, wobei man eine Verbindung der Formel A mit einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Säure, z.B. mit Trifluoressigsäurechlorid oder -anhydrid, in an s sich bekannter Weise umsetzt. Die Trifluoracetylgruppe lässt sich bekanntlich leicht solvolytisch, z.B. hydrolytisch oder alko-holytisch, abspalten, z.B. durch Einwirkung von Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -hydrogencarbo-naten oder -acetaten, in einem geeigneten, z.B. alkoholischen, io wie methanolischen, oder wässrig-alkoholischen Medium. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetyl-oxygruppe ist in der Deutschen Patentschrift 1 593 519 beschrieben, die vornehmlich deshalb in Betracht kommt, weil dabei eine in der 17a-Stellung vorhandene veresterte Hydro-15 xylgruppe unversehrt bleibt; dabei geht man so vor, dass man die llß-Trifluoracetyloxy-Verbindung in einem Niederalkanol mit dem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie mit einem Alkalimetallazid, z.B. Natrium- oder Kaliumazid, oder Alkalimetallformiat, z.B. Na-20 trium- oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann. Ferner kann man die llß-Trifluoracetylgruppe auch durch Behandeln mit anderen basischen Agenzien entfernen, z.B. mit Aminen, insbesondere mit heteroaromatischen Basen, 25 wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Spaltung der Trifluoracetyloxygruppe durch Einwirkung von Silikagel gemäss dem in der Deutschen OLS 2 144 405 beschriebenen Verfahren in Betracht.
Die Freisetzung der llß-Hydroxylgruppe aus der geschütz-30 ten Form kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung oder gleichzeitig mit der Dehydrochlorie-rung mittels einer Base, aber gegebenenfalls auch erst anschliessend an diesen Schritt separat erfolgen.
Die Ausgangsstoffe der Formel A können z.B. hergestellt 35 werden, indem man z.B. in an sich bekannter Weise in einer 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16ß-methyl-9a-X1-17a-OR2-pregna-l,4-dien-3,20-dion-Verbindung die 21-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Sulfonsäure, insbesondere mit einem entsprechenden 40 Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, in die entsprechende organische Sulfonyloxygruppe umwandelt und diese gegen das Halogenatom X2 austauscht.
Verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften, d.h. Verbindungen, worin R2 « einen Carboxy-niederalkanoylrest darstellt, können in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat oder hydrogencarbonat (wobei man vorzugsweise die äquivalente Menge der Base verwendet), üblicherweise in ei-50 nem wässrigen oder wässrig-alkoholischen Medium, in ihre Salze überführt werden.
Umgekehrt kann man ein verfahrensgemäss erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in die freie Verbindung überführen, z.B. ein entspre-55 chendes Salz mit einer Säure, wie einer anorganischen Säure behandeln (z.B. durch Ansäuern eine Lösung des Salzes in einem wässrigen oder wässrig-organischen Medium auf einen pH-Wert von etwa 1-2 bringen.
Vorzugsweise setzt man in den obigen Verfahrensschritten 60 diejenigen Ausgangsstoffe ein, die zu vorstehend als besonders bevorzugt beschriebenen Verbindungen führen..
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Endstoffe können als pharmazeutische Präparate enthaltend eine erfindungsgemässe Verbindung der Formel I als Wirkstoff, so-6S wie zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten, Verwendung finden.
Dabei kommen in erster Linie topisch anwendbare pharmazeutische Präparate, wie Cremen, Salben, Pasten, Schäume,
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Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0,005% bis etwa 0,1 % des Wirkstoffs enthalten, ferner Präparate zur oralen Verabreichung, z.B. Tabletten, Dragées und Kapseln, und parenteralen Verabreichung. Die Herstellung solcher Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten neuen Verbindungen verwendet man vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, besonders in Form von topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparaten.
Im nachfolgenden Beispiel sind Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 3,7 g 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß, 17a-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat in 30 ml Dioxan versetzt man mit 1,85 ml einer Lösung, die durch Einleiten von 7,7 g Chlorgas in 100 ml Propionsäure zubereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tage bei 3-4° stehengelassen, und danach mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit einer lOprozentigen Kalium-jodid-Lösung, einer lOprozentigen Natriumthiosulfat-Lösung, verdünnter Natronlauge gedampft. Das so erhaltene rohe l|,2|,21-TrichIor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methylpregn-4-en-3,20-dion-17-propionat wird zur HC1-Abspaltung in Methylenchlorid gelöst und durch eine Säule von 37 g basischem Aluminiumoxid (Aktivität 2) filtriert. Die elu-ierte Lösung wird eingedampft und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, womit 2,21-Dichlor- 6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, Smp. 202-204° resultiert.
Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:
a) Eine Suspension von 1,0 g21-Chlor-9ß,llß-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propio-nat in 5,4 ml Dioxan und 1,4 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird mit 0,9 ml einer Lösung, bestehend aus 277 mg p-Toluol-sulfonsäure, 2,7 ml Dioxan und 0,55 ml Äthylalkohol, versetzt und 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3,8 ml Pyridin wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der so erhaltene rohe 3-Äthylenoläther (3-Äthoxy-21-chlor-
9ß,llß-epoxy-17a-hydroxy-16ß-methylpregna-3,5-dien-20-on-17-propionat) wird in einem Gemisch von 50 ml Tetra-hydrofuran und 10 ml Wasser gelöst und während 40 Minuten bei Zimmertemperatur mit gasförmigem Perchlorfluorid behan-5 delt. Nachdem man anschliessend während 10 Minuten Stickstoff durchgeleitet hat, wird die Reaktionslösung mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit 10% Kaliumjodid-Lösung, mit 10% Natriumthiosulfat-Lösung und dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasser-lo Strahlvakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird über eine 100-fache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Toluol-Äthyl-acetat (90:10) eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert, das 21-Chlor-6a-fluor-9ß,llß-iî epoxy- 17a-hydroxy-l 6ß-methyl-pregn-4-en,3,20-dion-17-propionat, Smp. 174—177°.
b) 720 mg der letztgenannten Verbindung werden in einem Kunststoffgefäss mit 14,5 ml eines Reagens, zubereitet durch Vermischen von 10 g Harnstoff mit 13,25 g wasserfreiem flüssi-
20 gern Fluorwasserstoff, Übergossen und während 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 55 ml eiskalte gesättigte Ammoniak-Lösung gegossen, mit Essigsäure schwach angesäuert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter ver-25 dünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird über eine lOOfache Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Toluol-Essigester (90:10) eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlroid/
so Äther umkristallisiert, das 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat, Smp. 212-213°.
c) Eine Lösung von 228 mg 21-Chlor-6a,9a-difluor-llß,17cc-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-
35 propionat in 11,4 ml Dioxan wird nach Zugabe von 230 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) während 20 Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft und der amorphe Rückstand über eine 100-fache Gewichtsmen-40 ge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol (99:1) eluierten Fraktionen ergeben das reine 21-Chlor-6ot,9a-difIuor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propio-nat, das nach Umlösen aus Methylenchlorid/Äther bei « 220—221° schmilzt.
C
Claims (5)
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man unter vorübergehendem Schutz der 11-Hydroxylgruppe durch Veresterung Chlor anlagert.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 9a,21-Dihalogen-11 ß, 17 cx-dihydroxy-6a-fluor-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dien-Verbindungen der Formel ch2x2CH„ CO "°\ /\l IClC!M.011,V XCHI 1 X. 1 3• • l "c/ V V(I)worin Xj Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor und R2 den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen FormelJVX2cm co H0\ /\i iCH}|0-1?.f \l/.\ / \ / \ # « • •! i xiiCIL(A)worin R2, und X2 die obgenannte Bedeutung haben, an die 1,2-Doppelbindung Chlor anlagert und aus dem erhaltenen entsprechenden l,2-Dichlor-pregn-4-en-3-on-Zwischenprodukt ein Mol Chlorwasserstoff abspaltet.
- 3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 11-Hydroxylgruppe in Form von Trifluoracetat schützt.
- 4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin Xx Fluor oder Chlor, X2 Chlor und R2 Niederalkanoyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, herstellt.
- 5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,21-Dichlor-6a,9a-difluor-llß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat herstellt.
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