AT363200B

AT363200B - Verfahren zur herstellung von neuen 9alpha, 21-dihalogen-11beta, 17alpha-dihydroxy-6alpha-

Info

Publication number: AT363200B
Application number: AT0081179A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-12-12
Filing date: 1979-02-02
Publication date: 1981-07-10
Also published as: ATA81179A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9a, 21-Dihalogen-llss, 17a-di- hydroxy-6 Q-fluor-16 a'- methyl-pregna-1, 4-dien-3, 20-dion-Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin X, Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor, Rl Wasserstoff oder Chlor, und R2 den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen.

Nachstehend mit "nieder" bezeichnete kohlenstoffhaltige Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise höchstens 7 Kohlenstoffatome.

Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäure mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren ab. Der Rest Ac ist insbesondere gegebenenfalls, z. B. durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Phenyloxy, oder Halogen, z. B. Chlor, oder Carboxy substituiertes Niederalkanoyl, wie geradkettiges over verzweigtes Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 2-Äthyl-
EMI1.2

2-acetyl, oder Carboxyniederalkanoyl, z. B. 3-Carboxy-propionyl oder 4-Carboxy-butyryl, Alkenoyl, z. B. Undecylenoyl, Cycloalkylniederalkanoyl, z. B.

Cyclopentylpropionyl oder Cyclohexylacetyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z. B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoyl oder-niederalkenoyl, z. B. Phenylacetyl, wobei ein Carboxyniederalkanoylrest auch in Form eines Salzes, in erster Linie eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes vorliegen kann, wie insbesondere das 3-Carboxypropionyl in Form des Natriumsalzes.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit, z. B. bei lokaler Anwendung, aus, die sich z. B. im Rohwattegranulomtest an der Ratte in einem Dosisbereich von etwa 0, 001 bis 0, 3 mg/Pellet nachweisen lässt. Bei gleicher Versuchsanordnung sind die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung, z. B. die Abnahme des Körper- und insbesondere des Nebennieren- und Thymus-Gewichts, erst oberhalb der Dosis von 0,3 mg/Pellet bemerkbar.

Wegen der günstigen Verteilung der biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in allen Indikationen, für die sich Glucocorticoid-Steroide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, z. B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticoidresistenten Dermatosen, z. B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden.

Vorzugsweise werden erfindungsgemässe Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin Xl Fluor oder Chlor, X2 Chlor, R, Wasserstoff oder Chlor und R2 Niederalkanoyl, z. B. Propionyl. darstellen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel

EMI2.1
worin X X und R die obgenannten Bedeutungen haben, die 1, 2-Doppelbindung durch Dehydrierung einführt, und, wenn eine Verbindung der Formel (I), worin RI Chlor bedeutet, erwünscht wird, in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin RI Wasserstoff ist, gegebenenfalls unter vorübergehendem Schutz der 11-Hydroxylgruppe durch Veresterung, vorzugswei-
EMI2.2

EMI2.3

EMI2.4
stellen und worin die 11-Hydroxylgruppe gegebenenfalls in einer geschützten Form vorliegt, Chlorwasserstoff abspaltet und die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe vom 11-Hydroxyl entfernt.

Die Dehydrierung kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten dehydrierenden Chinon, wie 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyano-1, 4-benzochinon, oder mit Selendioxyd, oder mikrobiologisch, z. B mit geeigneten Mikroorganismen, wie Corynebacterium simplex oder Septomyxa affinis, erfolgen.
EMI2.5
handeln mit einem geeigneten Sulfonsäurederivat, wie Methansulfonsäurechlorid, in eine 21-organische Sulfonyloxygruppe und Behandeln des Zwischenproduktes mit einem Lithiumhalogenid, z. B. Lithiumchlorid, erhalten.

Die Anlagerung von Chlor an die 1, 2-Doppelbindung kann durch Behandeln mit elementarem Chlor oder mit einem Gemisch von zwei verschiedenen chlorhaltigen Verbindungen, von denen eine positives und die andere negatives Chlor abgibt, erfolgen.

Die Behandlung mit elementarem Chlor kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff. z. B. Methylenchlorid, oder einer Carbonsäure, insbesondere einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Propionsäure,. oder einem Derivat davon, wie einem Säureamid, z. B. Dimethylformamid, oder einem Nitril, wie einem Niederalkannitril, z. B. Acetonitril, durchgeführt werden.

Vorteilhafterweise kann man auch Gemische von solchen Lösungsmitteln verwenden, insbesondere Gemische eines Äthers, wie Dioxan, mit einer der genannten Niederalkancarbonsäuren. Die Chlorierung wird üblicherweise mit der stöchiometrischen Menge Chlor bei tiefer Temperatur, etwa zwischen-50 und +30. C, z. B. zwischen -20 und +10 C, und unter Ausschluss von Licht durchgeführt.

Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel (I), worin Rl für Wasserstoff steht, in einem der genannten Lösungsmittel, z. B. Dioxan, gelöst und'

mit einer Lösung von Chlor in einer niederaliphatischen Carbonsäure, z. B. Propionsäure, versetzt ; diese Lösung wird dann z. B. bei der genannten Temperatur stehen gelassen.

Im Gemisch von zwei verschiedenen Chlorierungsmitteln verwendet man als Reagenzien, die
EMI3.1
wird zweckmässig durch Behandeln mit einem basischen Mittel bewerkstelligt. Als basische Mittel eignen sich z. B. tertiäre organische Stickstoffbasen, wie niederaliphatische Amine, z. B. Triniederalkylamin, wie Triäthylamin, heteroaromatische Basen, z. B. Pyridin oder Collidin, oder gemischte aliphatisch-aromatische Basen, wie N, N-Di-niederalkyl-anilin, z. B. N, N-Dimethyl-anilin. Vorzugsweise arbeitet man mit einem Überschuss der Base, die zugleich als Lösungsmittel dienen kann. Man kann jedoch auch anorganische Basen verwenden, wie insbesondere die auch zur Hydrolyse des unten beschriebenen 11 ss -Trifluoracetats verwendeten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B.

Kalium- oder Natriumacetat oder-hydrogencarbonat, in wässerig-alkoholischer Lösung, sowie die entsprechenden Hydroxyde. Die Dehydrochlorierung wird vorzugsweise in einem Temperaturinter- vall von etwa 20 bis etwa 1000C vorgenommen. Zweckmässig werden solche Mittel und Reak- tionsbedingungen gewählt, welche die übrigen Funktionsgruppen, insbesondere diejenigen in 17- und/oder 21-Stellung, unbeeinflusst lassen.

Zweckmässig wird vor der Chloranlagerung an die 1, 2-Doppelbindung einer Verbindung der
Formel (I), worin Rl für Wasserstoff steht, die llss-Hydroxylgruppe, z. B. durch Veresterung, vor- zugsweise als Trifluoracetyloxygruppe, geschützt, wobei man eine Verbindung der Formel (I), worin Rl für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Säure, z. B. mit Trifluoressigsäurechlorid oder-anhydrid, in an sich bekannter Weise umsetzt. Die Trifluor- acetylgruppe lässt sich bekanntlich leicht solvolytisch, z. B. hydrolytisch oder alkoholytisch, ab- spalten, z. B. durch Einwirkung von Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxyden, -carbonaten, - hydrogencarbonaten oder-acetaten, in einem geeigneten, z.

B. alkoholischen, wie methanolischen, oder wässerig-alkoholischen Medium. Eine besondere Ausführungsart der Solvolyse der 11-Trifluoracetyloxygruppe ist in der DE-PS Nr. 1593519 beschrieben, die vornehmlich deshalb in Betracht kommt, weil dabei eine in der 17ct-Stellung vorhandene veresterte Hydroxygruppe unversehrt bleibt ; dabei geht man so vor, dass man die llss-Trifluoracetyloxy-Verbindung in einem Niederalkanol mit dem Salz einer Säure, deren pK-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt, wie mit einem Alkalimetallazid, z. B. Natrium-oder Kaliumazid, oder Alkalimetallformiat, z. B. Natrium-oder Kaliumformiat, behandelt, wobei dieses Salz gegebenenfalls auch nur in katalytischen Mengen verwendet werden kann.

Ferner kann man die 11ss -Trifluoracetylgruppe auch durch Behandeln mit andern basischen Agenzien entfernen, z. B. mit Aminen, insbesondere mit heteroaromatischen Basen, wie Pyridin oder Collidin. Schliesslich kommt auch die Spaltung der Trifluoracetyloxygruppe durch Einwirkung von Silikagel gemäss dem in der DE-OS 2144405 beschriebenen Verfahren in Betracht.

Die Freisetzung der 11 ss -Hydroxylgruppe aus der geschützten Form kann unmittelbar nach der Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung oder gleichzeitig mit der Dehydrochlorierung mittels einer Base, aber gegebenenfalls auch erst anschliessend an diesen Schritt separat erfolgen.

Die gemäss der Erfindung hergestellten Endstoffe können als pharmazeutische Präparate, enthaltend eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff, sowie zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende antiinflammatorische Glucocorticoide, besonders in Form von topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparaten, dienen.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 230 mg 21-Chlor-6a, 9ct-difluor-llss, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregn- - 4-en-3, 20-dion-17-propionat in 1, 9 ml Dioxan wird nach Zugabe von 230 mg 2, 3-Dichlor-5, 6-di-

cyano-1, 4-benzochinon (DDQ) während 20 h in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der amorphe Rückstand an 100facher Gewichtsmenge Kieselgel (Stufensäule) chromatographiert. Die mit Methylenchlorid-Methanol (99:1)-Gemisch eluier-
EMI4.1
17a-dihydroxy-16a-methyl-pregna-1, 4-dien-- 3, 20-dion-17-propionat, Smp. 268 (Zersetzung).

Beispiel 2 : In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 640 mg 21-Chlor-6a, 9 a-difluor- - 11 ss, 17 a -dihydroxy-16a -methyl-pregn-4-en-3, 20-dion-17-acetat in 3, 9 ml Dioxan mit 640 mg DDQ behandelt und weiterverarbeitet. Es resultiert 21-Chlor-6&alpha;,9&alpha;-difluor-11ss,17&alpha;-dihydroxy-16&alpha;-methyl- pregna-1, 4-dien-3, 20-dion-17-acetat, Smp. 269 bis 271 .

Beispiel 3 : In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 845 mg 21-Chlor-6 9a-difluor- -11ss,17&alpha;-idhydroxy-16&alpha;-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-valerianat in 5, 2 ml Dioxan mit 845 mg DDQ
EMI4.2

Beispiel 4 : Eine Lösung von 2, 95 g 21-Chlor-6&alpha;,9&alpha;-difluor-11ss,17&alpha;-dihydroxy-16&alpha;-mnethyl- pregna-1, 4-dien-3, 20-dion-17-propionat (Beispiel 1) in 23, 9 ml Dioxan versetzt man mit 1, 47 ml einer Lösung, die durch Einleiten von 7, 7 g Chlorgas in 100 ml Propionsäure zubereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen bei 3 bis 40 stehen gelassen, und danach mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit einer 10%igen Kaliumjodid-Lösung, einer 10%igen NatriumthiosulfatLösung, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.

Das so erhaltene rohe 1#,2#,21-Trichlor-6&alpha;,9&alpha;-difluor-11ss, 17&alpha;-dihydroxy-16&alpha;-methyl- pregn-4-en-3, 20-dion-17-propionat wird zur HCl-Abspaltung in Methylenchlorid gelöst und durch eine Säule von 30 g basischem Aluminiumoxyd (Aktivität 2) filtriert. Die eluierte Lösung wird eingedampft und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert, womit 2, 21-Diohlor-6cf, 9a-difluor-llss, 17&alpha;-dihydroxy-16&alpha;-methyl-pregna-1, 4-dien-3,20-dion-17-propionat, Smp. 2420, resultiert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 9α,21-Dihalogen-11ss,17α-dihydroxy-6α-fluor-16α-methyl- pregna-1, 4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel EMI4.3 worin X 1 Chlor oder Fluor X 2 Brom oder Chlor, Rl Wasserstoff oder Chlor, und R2 den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 anlagert und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel EMI5.2 worin zeden Acylrest Ac einer Carbonsäure, X, Chlor oder Fluor und X2 Brom oder Chlor darstellen, und worin die 11-Hydroxylgruppe gegebenenfalls in einer geschützten Form vorliegt, Chlor- EMI5.3 men darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (VIII) verwendet werden, worin R2 Propionyl oder Valeryl, X1 Fluor oder Chlor und X Chlor bedeuten. EMI5.4 ;ten.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (VIII) verwendet werden, worin R2 Propionyl, Xl Fluor und X Brom bedeuten.