DE2336633A1 - Steroidverbindungen - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Steroidverbindungen Zusatz zu Patent . ... ... (Patentanmeldung P 22 02 691.1)
Die Erfindung betrifft neue antiinflammatorische Steroide der
Androstanreihen.
In der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung
P 22 02 691.1 der gleichen Anmelderin) ist eine neue Klasse von Androstansteroiden mit antiinflämmatorischer Aktivität
beschrieben; diese Steroide enthalten eine veresterte Carboxyl-Gruppe in der 17ß-Stellung und eine veresterte Hydroxy-Gruppe
in der 17θ£ -Stellung. Solche Steroide können im weitesten
Sinne durch die allgemeine Formel
309885/U3A
OCOR' ~ 2
dargestellt werden, worin X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom darstellt;
R eine ß-Hydroxy-*Gruppe, ein ß-Chlor-Atom oder eine Oxo-Gruppe
bedeutet;
R ein Wasserstoff-Atom, eine Methylen-Gruppe oder eine bl
öder ß-Methyl-Gruppe darstellt;
R ein Wasserstoff-Atom oder eine Alkyl-Gruppet die vorzugsweise
1-3 Kohlenstoffatome enthält oder eine Phenyl-Gruppe darstellt;
R eine niedrig-Alkyl-Gruppe darstellt, die durch mindestens
ein Halogen-Atom oder durch eine niedrig-Acyloxy-Gruppe oder eine niedrig-Alkoxycarbonyl-Gruppe substituiert sein kann und
■■ eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt. In
der vorstehend erwähnten Patentschrift wurden aus dieser allgemeinen
Klasse gewisse Ausschlüsse gemacht.
Es wurde nun gefunden, dass unter dieser Klasse von Androstansteroiden
solche, worin R eineHalogenalkyl-Gruppe ist, eine besonders vorteilhafte antiinflammatorische Aktivität, insbesondere
bei topischer Anwendung, besitzen.
Gemäss einem Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der
allgemeinen Formel
309885/1434
geschaffen, worin X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluor-Atom darstellt;
R1 eine ß-Hydroxy-Gruppe, eine Oxo-Gruppe oder (falls X ein
ChIor-Atom ist) ein ß-Chlor-Atom darstellt;
R ein Wasserstoff-Atom, eine Methylen-Gruppe oder eine oZ oder
ß-Methyl-Gruppe darstellt;
R^ ein Wasserstoffatom oder eine C1 _^ Alkyl- oder Phenyl-Gruppe
darstellt,;
R eine Methyl-Gruppe bedeutet, die durch mindestens ein Halogen-Atom
substituiert ist; eine Äthyl-Gruppe, die durch
mindestens ein Fluor- und/oder Jod-Atom substituiert ist oder eine Propyl-Gruppe, die durch mindestens ein Halogen-Atom
substituiert ist; und ■ eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.
Die einzigen 17ß-Halogenalkoxycarbonyl-Steroide, die in der
vorstehend erwähnten Patentschrift speziell beschrieben sind, sind 2 · -Chloräthyl- und 2'-Bromäthyl-9<J£-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17ö6
-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17ßcarboxylat.Die
nun untersuchten 17ß-Halogenalkoxycarbonyl-Steroide,
die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, haben allgemein gesehen ausgeprägt überlegene antiinflaramatorische
Eigenschaften im Vergleich mit diesen beiden Verbindungen.
In der vorstehenden Formel I bedeutet R vorzi, eweise eine
halogensubstituierte Methyl- oder Äthyl-Gruppe. Fluor oder Chlor sind bevorzugte Substituenten an den bezeichneten Alkyl-Gruppen.
Beispielsweise kann R eine Halogenmethyl-Gruppe, z.B. eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodmethyl-Gruppe; oder
eine Fluoralkyl-Gruppe,'wie eine 2-Fluoräthyl- oder 3-Fluorpropyl-Gruppe
sein.
Im allgemeinen sind die Gruppen R bevorzugt, die leichter als die Chloräthyl- und Bromäthyl-Gruppen sind, d.h. die Fluor-
309885/1434
■ - 4 -
und Chlormethyl-Gruppen und die Fluoräthyl-Gruppe.
Diese Verbindungen der Formel I,worin R- eine Alkyl-Gruppe mit
1-3 Kohlenstoffatomen darstellt, sind allgemein bevorzugt und es ist besonders bevorzugt, dass allgemein R eine ß-Hydroxygruppe
darstellt.
Im allgemeinen hat es sich erwiesen, dass Verbindungen, worin eine Doppelbindung darstellt, eine gute topische
antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen. X ist auch vorzugs-
weise Fluor oder Viasserstoff. R ist vorzugsweise eine Methyl-Gruppe,
vorteilhaft in der ß-Konfiguration oder eine Methylen-Gruppe.
Bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Formel I sind auf Grund ihrer hohen topischen antiinflammatorischen Aktivität
3 ·· 1
Verbindungen, worin R eine Äthyl-Gruppe und R eine ß-
Hydroxy-Gruppe darstellt, wobei R vorteilhaft eine Methyl-Gruppe in der ß-Konfiguration ist. In einer weiteren bevorzugten
Klasse der Verbindungen der Formel I stellt X ein
1 2
.Fluoratom, R eine ß-Hydroxy-Gruppe, R eine Methylen-Gruppe
undeine Doppelbindung dar.
Von besonderem Interesse sind auch Verbindungen der Formel I,
1 2
worin R eine ß-Hydroxy-Gruppe, .R Wasserstoff, X V/asser-
stoff und eine Einfachbindung darstellen.
Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel
I mit besonders günstiger topischer antiinflammatorischer Aktivität sind Verbindungen, worin R eine Methyl-Gruppe darstellt,
die durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist, z.B. eine Chlormethyl-Gruppe oder eine FluoräthyI-Gruppe.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen gemäss
der vorliegenden Erfindung die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen (wobei —
eine Doppelbindung
309885/U34
| darstellt. | Rl | R2 | - | R3 | R4 |
| X | β-OH | ß-CH3 | C2H5 | CH2CH2F | |
| F | Il | Il | It | CH2Cl | |
| Il | Il | Il . | Il | Il | |
| H. | Il | Il | Il | CH2F | |
| F | Il | Il | It | CH2F | |
| Cl | Il | a-CH3 | Il | Il | |
| F | Il | =CH2 | Il | CH2Cl | |
| Il | • I | Il | Il . | CH2F | |
| Il | Il | ■ ß-CH3 | Il | CH2F | |
| H | |||||
Sine weitere interessante Verbindung ist gemäss der vorliegenden
Erfindung 3'-Fluorpropyl-9 06-fluor-11ß-hydroxy-16ßmethyl-3-oxo-17
oc-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen können im allgemeinen
nach den in der vorstehend erwähnten deutschen Patentschrift
(Patentanmeldung P 22 02 691.1 ) beschriebenen
Methoden hergestellt werden.
So wird nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I (wie vorstehend definiert) geschaffen, welches darin besteht,
eine entsprechende 17<pC-Monoester-17ß-carbonsäure (oder ein
funktionelles Äquivalent davon) oder ein entsprechendes 17o6-Hydroxy-17ß-carboxylat
zu verestern, um die gewünschte erfin-
309885/1434
dungsgemässe Verbindung zu erzeugen.
So können beispielsweise die vorstehend beschriebenen Verbindungen
durch Umsetzung eines Salzes der Stamm-17ß-carbonsäure mit einer geeigneten Halogenverbindung erhalten werden, die
dazu dient, die gewünschte Gruppe R in die Verbindung der Formel I einzuführen. Die Halogenverbindung enthält vorzugsweise
ein Jodatom zusätzlich zu dem Halogenatom der resultie-
4
renden R -Gruppe. Dieses Verfahren ist insbesondere auf die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I anwendbar, worin R eine Chlormethyl-, Trifluoräthyl- oder Tetrafluorpropyl-Gruppe darstellt, wobei diese Halogenverbindung Jodchlormethan, Jodtrifluoräthan bzw. Jodtetrafluorpropan ist.
renden R -Gruppe. Dieses Verfahren ist insbesondere auf die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I anwendbar, worin R eine Chlormethyl-, Trifluoräthyl- oder Tetrafluorpropyl-Gruppe darstellt, wobei diese Halogenverbindung Jodchlormethan, Jodtrifluoräthan bzw. Jodtetrafluorpropan ist.
Bei der Durchführung der vorstehend beschriebenen Reaktion wird vorteilhaft als Salz der Stamm-17ß-carbonsäure ein Alkalimetallsalz,
z.B. ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz wie das Triäthylammonium-
oder Tetrabutylammoniumsalz, zweckmässig in einem polaren Lösungsmittel
wie einem Keton, z.B. Aceton oder Methyl-äthylketon
oder in einem Amidlösungsmittel wie Dimethylformamid oder Hexaraethylphosphoramid verwendet.
Verbindungen der Formel I, worin R eine Dichiormethyl-Gruppe
darstellt, können zweckmässig durch Umsetzung der entsprechenden Stamm-17ß-carbonsäure mit einem Aryl-, z.B. Phenyl-,
(bromdichlormethyl)-Quecksilber, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol und zweckmässig bei einer erhöhten
Temperatur, vorzugsv/eise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs hergestellt werden.
Nach einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I (wie vorstehend definiert) geschaffen, welches darin besteht, eine Verbindung der Formel I einer Halogenaustauschreaktion
zu unterziehen, die dazu dient, den Halogensubsti-
309885/U34
tuentenin der Gruppe R durch einen unterschiedlichen Halogensubstituenten
zu ersetzen. So können beispielsweise Jodalkyl- · ^ß-carboxylat-Verbindungen aus. entsprechenden Chloralkyl-17ß-carboxylat-Verbindungen
unter Verwendung von beispielsweise einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternären
Ammoniumjodid, z.B. Natriumiodid, hergestellt werden. Ähnlich
können Bromalkyl-17ß-carboxylat-Verbindungen aus entsprechenden Jodalkyl-17ß-carboxylat-Verbindungen unter Verwendung
eines Bromidsalzes wie Lithiumbromid, hergestellt werden.
Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt, welches beispielsweise Aceton, Methyl-äthylketon,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid oder Äthanol enthält.
Eine ähnliche Halogenverdrän gungsreaktion kann zur Herstellung von Fluor-alkyl-^ß-carboxylat-Verbindungen aus den entsprechenden
Chlor- oder Jodalkyl-Verbindungen verwendet werden,
nämlich die.. Reaktion mit einem geeigneten Fluorid, z.B.
Silbermonofluorid oder Silberdifluorid, zweckmässig in einem Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril. Diese Halogenverdrän
g ungsreaktion ist besonders vorteilhaft für die Herstellung
der Fluormethyl- und Fluoräthyl-Verbindungen der Formel
Die neuen Halogenalkyl-17ß-carboxylat-Verbindungen können auch aus einer entsprechenden SuIfonyloxyalkyl-,z.B. Mesyloxyalkyl-Verbindung
durch Umsetzung mit einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternären Ammoniumhalogenid, zweckmässig
in einem Lösungsmittelmedium, ζ,Β. Aceton, Dimethylformamid,
Hexamethylphosphoramid oder Äthanol hergestellt werden. Die SuIfonyloxy-Verbindung kann aus einer entsprechenden
Hydroxyalkyl-Verbindung -hergestellt werden, die beispielsweise
durch Umsetzung eines 17ß-Carbonsäuresalzes mit einem geeigneten Halogenhydrin hergestellt wurde.
Die vorstehend erwähnten 3tamm-17ß-carbonsäuren können auch
nach dem in der deutschen Patentschrift (Patentan-
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"beschrieben,
meldung P 22 02 691#1 ))wie in den nachfolgend angegebenen
Heretellungeverfahren veranschaulicht, hergestellt werden.
Die Vereiterung der 17^,-Hydroxy-Gruppe bei der Herstellung
der neuen Androstan-Verbindungen kann in bekannter Weise erfolgen, z.B. durch Umsetzung der Stamm-17oC-Hydroxy-Verblndung mit einer geeigneten Carbonsäure, vorteilhaft in Anwesenheit von Trifluoressigsäureanhydrid und vorzugsweise in
Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder SuIfosalicylsäure.
Die Reaktion wird vorteilhaft in einem organischen Lb'sungsmittelmedium wie Benzol, Methylenchlorid oder einem überschuss der verwendeten Carbonsäure durchgeführt, wobei die
Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von 20-100°C
durchgeführt wird.
Alternativ kann die 17o6-Hydroxy-Gruppe durch Umsetzung der
Stamm-17(/.-hydroxylverbindung mit dem geeigneten Säureahhydrid
oder Säurechlorid, falls gewünscht in Anwesenheit von nicht Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmitteln, z.B. Chloroform,
Methylenchlorid oder Benzol und vorzugsweise in Anwesenheit eines stark sauren Katalysators, z.B. Perchlorsäure,
p-Toluolsulfonsäure oder einem stark sauren Kationenaustauscherharz,
z.B. Amberlite IR 120, verestert werden, wobei die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von 25-1000C durchgeführt
\vird.
Zur Herstellung der 17öd -Ester der 17ß-Carbonsäuren, die bei
der Herstellung der erfindungsgemessen Verbindungen verwendet
werden können, wird es häufig bevorzugt, die Stamm-17o£-
hydroxy-Verbindung mit dem geeigneten Carbonsäureanhydrid zu
behandeln, wobei der 17o<i-Ester des gemischten Anhydrids der
Androstan-17ß-carbonsäure und der Carbonsäure des Ausgangsanhydrids erhalten wird; diese Reaktion wird zweckmässig bei
einer erhöhten Temperatur durchgeführt, wobei das resultie-
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rende Anhydrid dann unter sauren Bedingungen solvolysiert wird (z.B. unter Verwendung von wässriger "Essigsäure) oder
unter basischen Bedingungen (z.B. unter Verwendung von wässrigem Pyridin oder einem sekundären Amin wie Diäthylamin in
Aceton).
Verbindungen, in denen die 11-Stellung eine Keto-Gruppe enthält,
können beispielsweise, durch Oxydation einer entsprechenden 11ß-Hydroxy-Verbindung, z.B. mit Chromtrioxid zweckmässig
in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton, vorzugsweise in Anwesenheit von Schwefelsäure hergestellt werden. Alternativ
kann Chromtrioxid in Anwesenheit von Pyridin verwendet werden.
Die vorstehend beschriebene Oxydation einer 11ß-Hydroxy-Gruppe
in eine 11-Keto-Gruppe kann in jeder geeigneten Stufe
bei der Synthese der Androstan-Verbindungen durchgeführt werden.
4
Die erfindungsgemässen δ -Verbindungen können zweckmässig durch teilweise Reduktion der entsprechenden ^ ' -Verbindung hergestellt werden, beispielsweise durch Hydrierung unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, zweckmüssig in einem Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat oder durch homogene Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Tris(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, zweckmässig in einem Lösungsmittel wie Benzol oder durch Austauschhydrierung unter Verwendung von beispielsweise Cyclohexen in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol, vorzugsweise unter Rückfluss. Diese Reduktion kann an einem Halogenalkylester durchgeführt werden, der ausreichend stabil in einer solchen Reaktion ist oder sie kann in einer früheren Stufe durchgeführt werden.
Die erfindungsgemässen δ -Verbindungen können zweckmässig durch teilweise Reduktion der entsprechenden ^ ' -Verbindung hergestellt werden, beispielsweise durch Hydrierung unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, zweckmüssig in einem Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat oder durch homogene Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Tris(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, zweckmässig in einem Lösungsmittel wie Benzol oder durch Austauschhydrierung unter Verwendung von beispielsweise Cyclohexen in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol, vorzugsweise unter Rückfluss. Diese Reduktion kann an einem Halogenalkylester durchgeführt werden, der ausreichend stabil in einer solchen Reaktion ist oder sie kann in einer früheren Stufe durchgeführt werden.
Wie .dem Fachmann bekannt ist, kann es häufig zweckmässig sein,
die gewünschten Substituenten in den 17ö6 - und 17ß-Stellungen
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in einer Zwischenstufe bei der Herstellung der gewünschten Endverbindung auszuarbeiten, wobei ein oder mehrere andere
Substituenten (oder Unsättigungen) in einer späteren Stufe eingebracht werden. Beispielsweise ist es bei der Herstellung
von 11-Oxo-Verbindungen möglich, zuerst eine 11ß-Hydroxy-Verbindung mit der gewünschten 17o6-Acyloxy-Gruppe und der gewünschten 17ß-Carboxylatester-Gruppe herzustellen und anschliessend die 11ß-Hydroxy-Gruppe zu oxydieren. Andere Beispiele, wo die gewünschten Substituenten vor der endgültigen
Ausarbeitung des Rests des gewünschten Androstanmoleküls eingebracht werden können, schliessen beispielsweise die Herstellung von Λ oder Ring Α-ungesättigten Verbindungen mit
den gewünschten 17o6 -Acyloxy- und 170-Carboxylatester-Gruppen
und Vervollständigung der Ausarbeitung der Ringe A, B und C anschliessend in üblicher Weise ein.
Es werden auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Anwen
dung in der antiinflammatorischen Therapie geschaffen, die mindestens eine erfindungsgemässe Verbindung zusammen mit
einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Excipienten enthalten. Solche Zusammensetzungen können in Formen vorliegen,
die zur topischen oder inneren Verabreichung geeignet sind.
Die aktive Androstan-Verbindung kann mit Hilfe eines topischen Vehikels zu einem zur topischen Verabreichung geeigneten Präparat
formuliert werden. Beispiele für verschiedene Arten von Präparaten zur topischen Verabreichung schliessen Salben,
Lotion, Cremes, Puder, Tropfen (z.B.Augen- oder Ohrtropfen), Sprays (z.B. für die Nase oder den Rachen), Suppositorien,
Verhaltungsklistiere, käubare oder lutschbare Tabletten oder Pellets (z.B. für die Behandlung von entzündlichen Schleimhautgeschwüren)
und Aerosole ein. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer v/ässrigen oder öligen Basis mit Zugabe
von geeigneten Dickungs- und/oder gelbildenden Mitteln und/ oder Glykolen formuliert werden. Solche Grundlagen können so
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beispielsweise Wasser und/oder ein Öl einschliessen, wie
flüssiges Paraffin oder ein Pflanzenöl wie Arachisöl oder Rhizinusöl oder ein glykolisches Lösungsmittel wie Propylenglykol oder 1,3-Butan-diol umfassen. Dickungsmittel, die je
nach der Natur des Grundstoffe verwendet werden können, umfassen weiches Paraffin, Aluminiumstearat, Ketostearylalkohol,
Polyäthylenglykole, Wollfett, hydriertes Lanolin und Bienenwachs und/oder Glycerin-monostearat und/oder nichtionische
Emulgiermittel·
Die Löslichkeit des Steroids in der Salbe oder Creme kann durch Einbringen eines aromatischen Alkohols wie Benzylalkohol,
Phenyläthylalkohol oder Phenoxyäthylalkohol erhöht werden»
Lotionen können mit einer wässrigen oder ÖLigen Grundlage formuliert
werden und umfassen im allgemeinen auch einen oder mehrere der folgenden Emulgier-, Dispergier-, Suspendier-,
Eindickungsmittel, Lösungsmittel, farbgebende Mittel und Parfüms.
Puder können mit Hilfe jeder geeigneten Pudergrundlage, z.B.
Talk, Laktose oder Stärke, hergestellt werden. Tropfen können mit einer wässrigen Grundlage formuliert werden, die auch
ein oder mehrere Dispergiermittel, Suspendiermittel oder.löslich machende Mittel usw. enthält.
Sprayzusammensetzungen können beispielsweise als Aerosole
unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan
oder Trichlorfluormethan, formuliert werden.
Der Anteil der aktiven Androst&n-Verbindung in den erfindungsgemässen
topischen Zusammensetzungen hängt von der genauen Art der Formulierungen, die hergestellt werden sollen, ab,
liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5,0 Gev^o.
Im allgemeinen jedoch liegt der Anteil für die meisten Präparatarten
vorteilhaft im Bereich von 0,001 bis 0,5% und vor-
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zugsweise von 0,01 bis 0,25%.
Topische Präparate können durch einfache oder mehrfache Anwendung
pro Tag auf der erkrankten Fläche verabreicht v/erden; auf Hautoberflächen können abschliessende Verbände häufig vorteilhaft
verwendet werden.
Zur inneren Verabreichung können die neuen erfindungsgemässen Verbindungen beispielsweise zur oralen, parenteralen oder
rektalen Verabreichung formuliert werden. Zur oralen Verabreichung können Sirups, Elixiere, Pulver und Granulate verwendet
werden, die in üblicher Weise formuliert werden können. Dosiseinheitsformen werden jedoch wie nachstehend beschrieben
bevorzugt.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in sterilen wässrigen oder öligen Vehikeln dargeboten werden;
geeignete ölige Vehikel umfassen Arachisöl, Olivenöl usw.
Bevorzugte Präparatformen zur inneren Verabreichung sind Dosiseinheitsformen,
d.h. einheitliche Formen, in denen jede Einheit eine gewünschte Dosis des aktiven Steroids enthält.
Solche Dosiseinheitsformen enthalten von 0,05 bis 2,0 mg, vorzugsv/eise von 0,25 bis 1,0 mg, des aktiven Steroids. Zur
oralen Verabreichung geeignete Dosiseinheitsformen umfassen Tabletten, überzogene Tabletten und Kapseln. Zur parenteralen
Verabreichung umfassen Dosiseinheitsformen verschlossene Ampullen oder Fläschchen, die jeweils eine gewünschte Dosis
des Steroids enthalten. Suppositorien, die beispielsv.reise mit
handelsüblichen Suppositoriengrundlagen hergestellt werden können, schaffen eine Dosiseinheitsfori.i zur rektalen Verabreichung.
Sterile Tabletten- oder Pelletimplantate können auch verwendet v/erden, z.B. wenn eine langsame systemische Absorption
gev.öinscht wird..
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können im allgemeinen auf internem Wege verabreicht werden in Fällen, wo eine systemische
adrenocorticale Therapie angezeigt ist.
Allgemein ausgedrückt können Präparate zur inneren Verabreichung 0,01 bis 5,0% des aktiven Bestandteils je nach der Art
des Präparates enthalten. Die tägliche Dosis kann von 0,05 bis 10,0 mg je nach dem zu behandelnden Zustand und der gewünschten
Behandlungsdauer variieren.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel bzw. vorbeugende Mittel oder
bakteriostatische Mittel enthalten, z.B. Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Chlorkresol oder Benzalkoniumchloride.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestandteile wie antimikrobielle Mittel, insbesondere
Antibiotika wie Neomycin enthalten.
Die folgenden Beispiele und Herstellungsverfahren dienen zur Erläuterung der Erfindung.
-Fluor-11 ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-1'7oi -propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
Eine Mischung von 648 mg 9aL -Fluor-11 ß, 17O^ -dihydroxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
und von 0,80 ml redestilliertem Triäthylamin in 16 ml trockenem
Kethylenchlorid wurde bei 0° gerührt und tropfenweise während 15 Minuten mit 0,538 ml Propionylchlorid versetzt. Nach 30-mi'nütigen
Rühren bei 0° wurde die Mischung mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 3&i-ger Natriumbicarbonatlösung,
1n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, anschliessend
getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Schaum verdampft,
309885/1434
Der Schaum wurde in 20 ml Aceton gelöst und mit 0,62 ml Diäthylamin
versetzt und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, bevor sie unter vermindertem Druck unter Bildung eines farblosen
Feststoffs konzentriert wurde. Der Feststoff wurde gesammelt, in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, anschliessend
getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei man 560 mg des Titel-iö-Methylen-iyß-carbonsäure-i?^c-propionate in
Form eines fast weissen kristallinen Feststoffs erhielt;
Ji Q 237,5 nm (£ 15 500), homogen bei Dünnschichtchromatographie
auf Siliciumdioxid in Chloroform-Aceton-Essigsäure (7:2:1).
9 ^--Fluor-11 ß-hydroxy-1
Goi.
-methyl-3-oxo-i 7o£ -propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
Durch Umsetzung von 3,4 g 90i_-Fluor-11ß,17ö£ -dihydroxy-16 o£-
methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure mit 3,18 ml
Propionylchlorid und 4,17 ml Triäthylamin in 80 ml Methylenchlorid, gefolgt von einer Solvolyse des Produkts in Aceton
mit 3,24 ml Diäthylamin nach der in Herstellungsverfahren beschriebenen Arbeitsweise erhielt man das Titel-iyß-Carbonsäure-17od-propionat
in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs, solvatisiert mit Äthylacetat; \, 238,5 nm (£ 16 450),
homogen bei Dünnschichtchroraatographie auf Siliciumdioxid
in Chloroform-Aceton-Essigsäure (7:2:1).
309885/1434
Chlormethyl-9
οί-
-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17 06 -propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Lösung von 570 mg 9oC-Fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17oC-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
(die 0,7 Mol Äthylacetat enthielt) in 1,4 ml trockenem Dimethylformamid wurde gerührt und mit 0,208 ml Triäthylamin und 0,415 ml
Chlormethyljodid versetzt. Es würde weiter 21 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, bevor weitere Mengen von 0,208 ml Triäthylamin und 0,415 ml Chlormethyljodid zugesetzt wurden.
Nach v/eiteren 5 Stunden wurden gleiche Teile der Reagentien zugesetzt und das Produkt wurde nach v/eiteren 2,5 Stunden
isoliert. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5,8 ml Äthylacetat-Äther (1:1) behandelt und filtriert. Das FiItrat wurde mit
Äthylacetat verdünnt und mit Wasser, 5%igem wässrigen Natriumbicarbonat
und anschliessend erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man durch Verdampfen des Lösungsmit'tels
einen cremefarbenen Schaum von 323 mg.-Durch Dünnschichtchromatographie des Gemisch auf Siliciumdioxid und
Umkristallisieren des Hauptprodukts (197 mg) aus Äther und aus Aceton erhielt man den Titel~Chlormethyl-17ß-carboxylatester
in Form von farblosen Kristallen (180 mg), F 2'Π-213°
(Zersetzung), JoLlx. + 35° (c = 1,05, Dioxan), ?..mav 236 nm
* υ max.
(έ 15.850).
Analyse (C25H326
berechnet C 62,2; H 6,7; Cl 7,3% gefunden C 62,4; H 6,6; Cl' 7,255
Das geringere Produkt (76 mg), das aus Aceton umkristallisiert
wurde, ergab 59 mg farblose Nadeln, Λ- 236 nm (<£ 31 800).
Es erwies sich durchsein infrarot- und protonenmagnetisches Resonanzspektrus als 1',1«-Bis(9od-?luor-11ß-hydroxy-1cßmethyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carbonyloxy)nethan.
■3 09885/U34
Jodmethyl-9 p^-Fluor-11 ß-hydroxy-16ß-me.thyl-3-oxo-*17c/ -propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Lösung von 500 mg eines Gemischs, dais 79/6 Chi ο r methyl-9 oC ·
f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17oi. -propionyloxyandrosta-1
,4-dien-17ß-carboxylat und 21% des entsprechenden Bis-(androstan-17ß-carbonyloxy)methans
in 16 ml Aceton enthielt, wurde mit 1,23 g Natriumiodid bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt.
Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit Wasser unter Bildung von 521 mg eines gelben, amorphen
Feststoffs behandelt. Durch präparative Dünnschichtchromatographie in Chloroform-Aceton (40:1) an Siliciumdioxid erhielt
man 4θ4 mg eines Hauptprodukts, das aus Aceton-Ather unter
Bildung von 271 mg fast weisser Kristalle kristallisierte; es war ein Acetonsolvat des Titel-Jodmethyl-17ß-carboxylats vom
F 158-160° (Zersetzung). /oi/D + 20° (c = 1,04, Dioxan),
^max. 236'5 1^1 (£ 16 1OO)·
Analyse C25H32FIO^
Analyse C25H32FIO^
berechnet C 52,5; H 5,7; I 21,5$ gefunden C 52,2; H 5,6; I 21,O^
Fluorraethyl-9od -fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-1
propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Lösung von 400 mg eines. Gemischs, das 79^ Chlormethyl-9oL-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17oC
-propionyloxyandrosta-1 ,4-dlen-17ß-carboxylat und 21^ des entsprechenden
Bis-(androstan-17ß-carbonyloxy)methans in 4,7 ml trockenem Acetonitril enthielt, wurde mit 0,735 g Silbermonofluorid behandelt und die Mischung wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt
. Festes Material wurde durch Filtration durch 'Kieselgur
309885/14 34 bad original
entfernt und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die
Waschlösungen wurden mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu
370 mg eines Schaums verdampft. Durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid in Chloroform erhielt man 278 mg des
Hauptprodukts in Form eines Schaums, das durch Umkristallisieren, aus Aceton-Petroläther (Kp.60-80 ) unter Bildung von
180 mg des Titel- ELuormethyl-17>ß-carboxylats in Form farbloser
Kristalle gereinigt wurde; /od/D + 34° (c = 0,96, Dioxan),
λ max.- 237'5 1^ (^ 15 580)·
Analyse C25H32F2°6
Analyse C25H32F2°6
berechnet C 64,4; H 6,9; F 8,1% gefunden C 64,0; H 6,9; F 7,9% J
2' -Fluoräthyl-906-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo
propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Lösung von 178 mg 2t-Methansulfonyloxyäthy.l-9o6-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17oL
-propionyloxyiandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
in 7 ml Aceton wurde mit 478 mg Natriumiodid während 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung
wurde auf ein geringes Volumen konzentriert und mit Wasser unter Bildung eines cremefarbenen Feststoffs verdünnt.
Durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid in Chloroform erhielt man 157 mg des rohen 2'-Jodäthyl-17ßcarboxylats
in Form eines weissen kristallinen Feststoffs. Das Produkt wurde in 1,5 ml 'trockenem Acetonitril mit 237 mg
Silbermonofluorid eine Stunde bei 50 behandelt und anschliessend wurde die Mischung 2-3 Tage gekühlt. Die Reaktionsmischung
wurde durch Kieselgur filtriert, das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die
Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 111 mg eines' farblosen Schaums verdampft.
309885/1434
Durch Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid in Chloroform erhielt man 65 mg des Hauptprodukts, das aus Äther unter
Bildung von 42 mg des Titel-2·-Fluoräthyl-17ß-carboxylats in
Form von farblosen Kristallen vom F 167-169° kristallisierte; /WD + 32° (c = 0,43, Dioxan), ^max# 237,5 nm (i 16 070).
Analyse C25H34F2O6
berechnet C 65,0; H 7,1; F 7,9%
gefunden C 64,8; H 7,2; F 7,7%
Chlormethyl-9// -chlor-11 ß-*hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17
öl
-propiQnyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Mischung von 311,5 mg Natrium-9o6-chlor-11ß-hydroxy-i6ßmethyl-3-oxo-17o6
-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
und 0,23 ml Chlormethyljodid in 1,0 ml Hexamethylphosphoramid
wurde bei Raumtemperatur 70 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat verdünnt und mit V/asser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung
und nochmals mit Vfasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde entfernt.
Der erhaltene Sohaum (302 mg) wurde zweimal aus Aceton unter Bildung des Titel-Chlormethyl-17ß-carboxylats in Form farbloser
Kristalle vom F 210-218° (Zersetzung) kristallisiert; /^/D + 61° (c = 0,93, Dioxan), *max>
237,5 nm ( £ 15 300). Analyse C25H32Cl2Og
berechnet C 60,1; H 6,5; Cl 14,2% gefunden C 59,9,'- H 6,4; Cl 14,0%
30988B/U34
Chlormethyl-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-1
Toi,
-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Natrium-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17^<£- -propionyloxyandrosta-1,4-dien-i7ß-carboxylat
(hergestellt aus 336 mg der freien Säure und methanolischem Natriumhydroxid) und 0,35 ml Chlormethyl
jodid in 1,2 ml Hexamethylphosphoramid wurden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde v/ie in Beispiel
5 beschrieben isoliert. Durch Reinigung· durch Siliciumoxid-Chromatographie und Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther
erhielt man 99 mg des Titel-Chlormethylesters vom F 191-194°; /°CJB + 35° (c = 1,09, Dioxan), /Lmax 242 nm ( £ 15 000).
Analyse CO(-H-^C10,-
άο j j ο
άο j j ο
berechnet C 64,6; H 7,2; Cl 7,-6% gefunden C 64,4; H 7,1; Cl 7,5%
11 ß ;i7 &- "Di::iydroxy-1 Goc -methyl-3-oxoandrosta-i,,4-dien-17ßcarbonsäure
.
Eine Lösun'g von 2,0 g 16 cx.-Methylprednisolon -ir 36 ml Dioxan
wurde mit einer Lösung von 3,56 g Perjodsäure in 5,4 ml Wasser behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Miscnung im Vakuum konzentriert
und Wasser wurde langsam zugesetzt, wobei sich 2,06 g eines Feststoffes bildeten. Ein Teil von 156 mg wurde aus
Methanol umkristallisiert, wobei man 120 mg der Titel-I7ß-Carbonsäure
in Form von weissen Kristallen vom F 246-258° (Zersetzung) erhielt; fuj-r, + 46° (c = 0,88, Dioxan), ^
242 nm {c 14 450).
Analyse C21H28O^
Analyse C21H28O^
berechnet C 70,0; H 7,8%
gefunden C 69,65; H 7,7%
30988B/U34
11ß-Hydroxy-16»£-methyl--3-oxo-17o^ -propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
Durch Behandeln von 1,9 g 11 ß, 17 Ot-Dihydr oxy-16 ö£-methyl-3-oxoandrosta-1
^-dien-^ß-carbonsäure mit 1,9 ml Propionylchlorid, gefolgt von einer Solvolyse des erhaltenen Produkts mit Diäthylamin
nach der in Herstellung 7 beschriebenen Methode erhielt
man kristallines 11ß-Hydroxy-16ä£-methyl-3-oxo-1 l^c- -propionyloxyandrosta-1
,4-dien-17ß-carbonsäure-acetonsolvat vom F 161-163°;
C0^JΏ + 17° ( c = 0,47, Dioxan), ^max 2^1»5 nm
Ώ + 17 ( c = 0,47, Dioxan), ^max.
(■<£ 16 100).
Analyse
berechnet C 68,0; H 8,2%
gefunden C 67,7; H 7,9.
gefunden C 67,7; H 7,9.
Chlormethyl-11 ß-hydroxy-16 o6-methyl-3-oxo-1
7<X
-propionyloxyandrosta-1 ,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Lösung von 416 mg 11ß-Hydroxy-16 <*-methyl-3-oxo-17otpropionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
in 0,1 n-methanolisehern Natriumhydroxid wurde verdampft und über Phosphorpentoxid
in Vakuum getrocknet. Das erhaltene Natriumsalz wurde mit 0,43 ml Chlormethyljodid in 1,48 ml Hexamethylphosphoramid
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser,
Natriumbicarbonatlösung und anschliessend Wasser gewaschen.
Durch Verdampfen der getrockneten organischen Phase erhielt man einen teilweise kristallinen Schaum, der aus Aceton umkristallisiert
wurde, wobei man 257 mg farblose Kristalle des lTitel-Chlormethyl-17ß-carboxylats erhielt; /"o^7D + 29°
309885/1434
,Cc = 1|15_, Dioxan), /lmaXt 242,5 nm (I 15 350)
Analyse C25H33ClO6
berechnet C 64,6; H 7,15; Cl 7,6% gefunden C 64,1; H 7,05; Cl 7,4
Chlormethyl-9 & -fluor-11 ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17 & -propionyloxyandrosta-1 ',4-dien-17ß-carT3Oxylat
-.
739 mg Natrium-9 <* -fluor-11 ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17 OL -propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
(hergestellt aus 784 mg der freien Säure und methanolischem Natriumhydroxid durch Ausfällen mit Äther) und 0,59 ml Chlormethyljodid in
1,95 ml Hexamethylphosphoramid wurden 3 3/4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Produkt wurde isoliert wie in Beispiel 5 beschrieben und durch ümkristallisation aus Aceton
gereinigt, wobei man das Titel-Chlormethyl-17ß-carboxylat in Form eines weissen kristallinen Feststoffs vom F 220,5-223°
(Zersetzung) erhielt; ß^Jts " 68° (c = 0,93» Dioxan), /t
υ max ·
237 nm (C 15 500).
Analyse C25H5
Analyse C25H5
berechnet'; C 62,4; H 6,3; Cl 7,4% gefunden ! C 62,0; H 6,3; Cl 7,2
Fluormethyl-9 0^ -fluor-11ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17°^-pro·
pionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
260 mg Chlormethyl-9od-fluor-11ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-17o^-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat,
480 mg Silbermonofluorid und 4,1 ml Acetonitril wurden 7 Tage bei
309885/1434
Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde wie in Beispiel 3
beschrieben isoliert, wobei man 251 mg eines farblosen kristallinen
Feststoffs, den Titel-Fluormethylester erhielt. Durch Umkristallisation aus Aceton erhielt man 1 57 mg farblose
Kristalle vom F 211-214°; /~<*7D - 77° (c = 0,95, Dioxan),
(Et0H) 237 nm' ( I 16 000)
Chlorate thyl-9 <* -fluor-11 ß-hydroxy-1
6°£
-methyl-3-oxo-i 7 <*- -propionyloxyandrosta- 1,4-dien-17ß-carboxylat
Durch Umsetzung von 757 mg Natrium-90^-fluor-11ß-hydroxy-16°cmethyl-3-oxo-17
^-propionyloxyandrost-i, 4-dien-17ß-carboxylat
(hergestellt aus 860 mg der freien Säure) mit 0,58 ml Chlormethyljodid
in 2,0 ml Hexamethylphosphoramid während drei Stunden bei Raumtemperatur nach der in Beispiel 5 beschriebenen
Arbeitsweise und Umkristallisation aus Aceton erhielt man den Titel-Chlormethylester vom F 232-234° (Zersetzung), /<*7D +21°
(c = 0,98, Dioxan), /L v 237 nm (έ 15 400).
max ·
Analyse C25H,
berechnet , C 62,2; H 6,7; Cl 7,396 gefunden C 62,0; H 6,9; Cl 7,25
Fluormethyl-9 a£ -fluor-11 ß-hydroxy-16 c*—methyl-3-oxo-17 cxL-propionyloxyandrosta-114-c
288 mg Chlormethyl-9 <* -fluor-11 ß-hydroxy-1*6 °<~-methyl-3-oxo-17oC-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
wurden mit 530 mg Silbermonofluorid in 4,5 ml trockenem Acetonitril nach
-309885/U34
-. 23 -
der in Beispiel 3 "beschriebenen Methode unter Bildung des
Titel-Fluormethylesters umgesetzt. Durch Kristallisation aus Aceton erhielt man 182 mg farblose Kristalle der Titelverbindung
vom F 225-232°; [^J-Q + 16° (c = 1,05, Dioxan), i
(EtOH) 237 -nm {ί 15- 700). ' : .
Fluormethyl-9 α^-chlor-11ß-hydroxy-16ß-methy~L-3-oxo^-17o6-pro~
pionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat '
476 mg Chlormethyl-9 t^.-chlor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17o6
-propionyloxyandrosta-1,4-dien-i7ß-carboxylat -wurden mit
850 mg Silbermonofluorid in 7»25 ml Acetonitril nach der in
Beispiel 3 beschriebenen Methode umgesetzt. Durch präparat!ve
DünnschichtChromatographie des Produkts an Siliciumdioxid in
Chloroform-Cyclohexan (3:1) erhielt man den Titel-Fluormethylester,der
aus Aceton unter Bildung von 117 mg farbloser.Kri-'
stalle kristallisierte. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 98 mg farblose Kristalle vom F 218-221° (Zersetzung)
;[U-Jx. + 64° (c = 1,0, Dioxan), X _v (EtOH) 237 nm
15 650)
Chlormethyl-11ß-hydroxy-3-oxo-17 ^-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carboxylat
1,53 g Natrium-11ß-hydroxy-3-oxo-17c>6-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carboxylat
(erhalten aus 1,7g der freien Säure und methanolischem
Natriumhydroxid) wurden mit 1,3 ml Chlormethyljodid
in 4,29 ml Hexamethylphosphoramid 3 Stunden bei Raumtemperatur
nach der in Beispiel 5 beschriebenen Methode unter Bildung von
30988B/U34
1,58 g des Titel-Chlormethyl-^ß-carboxylats behandelt. Durch
Umkristallisation aus Aceton erhielt man 905**g fast weisse
kristalle vom F 194-198° (Zersetzung)'. Eine zweite Umkristallisation
aus Aceton ergab eine reinere Probe vom F 204,5-206 ;
+ 67° (c = 1,01, Dioxan), ^-max.'(EtOH) 240 mn (£ 15 600)
Chlormethyl-9
oi
-f luor-16ß-methyl-3, 11 -dioxo-1
1^
-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Lösung von 966 mg Chlormethyl-9U -fluor-11ß-hydroxy-16ßmethyl-3-oxo-17oo-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
in 17,5 ml Aceton wurde gerührt und bei Raumtemperatur mit Jones-Reagens (eine Lösung von 267 g Chromtrioxid in einer Mischung
von 230 ml konzentrierterSchwefelsäure und 400 ml Wasser,
mit. Wasser auf einen Liter ergänzt - 8n-w.r.t.Sauerstoff-)
(0,87 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und
nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, anschliessend getrocknet (MgSOi) und unter vermindertem
Druck zu 937 mg eines farblosen Schaums verdampft. Durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid
erhielt man 879 mg des Hauptprodukts, von dem ein Teil von 400 mg aus Aceton unter Bildung von 224 mg des farblosen Titel-11-Ketons
vom F 162-166° (Kofier) kristallisierte; [ocj^ 47,5°
(c = 0,97, Dioxan), X mav 234,5 nm (£ 15 300)
-Fluor-11 ß-hydroxy-1
7&-
-isobutyryloxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
Eine Suspension von 1,68 g 9oL-Fluor-11ß,17oC -dihydroxy-16-
309885/U34
methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß--carbonsäure und 0,714 g
kaliumcarbonat in 9 ml Aceton wurde mit 0,8'46 ml Isobuttersäureanhydrid
behandelt und die Mischung wurde am Dampfbad 2 3/4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Weitere 0,1 ml Xsobuttersäureanhydrid
wurden zugesetzt und nach weiterem 3/4stündigem Erwärmen unter Rückfluss wurde das Produkt isoliert. Die Mischung
wurde gekühlt, mit 25 ml Wasser behandelt und mit 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt
wurde mit Äthylacetat extrahiert, die vereinten Extrakte wur-.
den anschliessend mit Wasser gewaschen und das Steroid wurde mit 5% Natriumbicarbonat extrahiert. Die vereinten alkalischen
Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, anschliessend mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Steroid mit Äthylacetat
reextrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, anschliessend getrocknet (MgSO^) und unter vermindertem
Druck zu 1,70 g eines farblosen kristallinen Feststoffs verdampft. Ein Teil von 51 mg wurde aus Aceton unter
Bildung von 35 mg farbloser Kristalle der Titelverbindung vom F 184-191° (Zersetzung) umkristallisiert; /ö^7D - 89,6°
(c = 0,44, Dioxan), /t _ 237 nm (6 15 400).
max.
.Herstellungsverfahren 4
Natrium-9
cL
-fluor-11ß-hydroxy-17 o^-isobutyryloxy-16-methylen-3-oxo-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Lösung von 1,7 g 9QC-Fluor-11ß-hydroxy-17&C -isobutyryloxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
in 8 ml Methanol wurde gerührt und mit 1,9 ml 2m-methanolischem Natriumhydroxid versetzt, um eine Lösung mit einem pH-Wert von etwa
zu ergeben. Die Lösung wurde mit 200 ml Äther verdünnt und 1 1-/2 Stunden gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration
gesammelt und mit Äther unter Bildung von 1,62 g des Titel-Natriumsalzes
gewaschen; V mov 1600 cm" in Nujol.
max ·
,309885/1434
Chlormethyl-9 *- -fluor-11 ß-hydroxy-1 7 Q^ -isobutyryloxy-i 6-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Suspension von 1Λ6 g Natriuin-9o£-fluor-11 ß-hydroxy-1 lot -isobutyryloxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
in 4,1 ml Hexamethylphosphoramid wurde mit 1,28 ml Chlormethyljodid
etwa 4 Stundön gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit
Äthylacetat und Äther verdünnt, nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung, Na"triumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen,
anschliessend getrocknet (MgSO^) und unter vermindertem
Druck zu 1,51 g eines weissen kristallinen Feststoffs verdampft. Durch Umkristallisation aus Äther,, der eine geringe Menge Aceton
enthielt, erhielt man 977 mg farblose Kristalle; ein Teil von 400 mg wurde weiter umkristallisiert, wobei man 264 mg des
Titel-Chlormethylesters als Äthersolvat vom F 142-147° (Erweichung
> 100°) erhielt; '[UJ-Q - 60,3° (c = 0,97, Dioxan),
^- max. 237 nm ( £ 15 600).
Fluormethyl-9
*L-f
luor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17o6-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Lösung von 121 mg Chlormethyl-9oc-fluor-11ß-hydroxy-16ßmethyl-3-oxo-17
a-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat
(die ein wenig, <£. 5%, des entsprechenden Bis-(androstan-17ßcarbonyloxy)methans
enthielt) in 1,4 ml trockenem Acetonitril wurde gerührt und mit 182 mg Silberdifluorid versetzt. Es wurde
weitere 2 Tage gerührt und die Mischung wurde anschliessend mit Äthylacetat verdünnt; durch Kieselgur filtriert und das FiI-trat
wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO^) und zu 122 mg eines weissen Schaums verdampft,
309885/1434
der einer präparativen DünnschichtChromatographie an Siliciumdioxid
in Chloroform-Aceton (10:1) unterzogen wurde, wobei
man 100 mg des Titel-Fluormethylesters in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs vom F 192-195°» Erweichen bei 183°,
erhielt; foLj^ + 35,5° (c = 1,02, Dioxan).
Di chlorine thyl-9o6 -f luor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17o6-pro~
pionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat -
Eine Mischung von 500 mg 9od-Fluor-11ß-hydroxy-16ß~methyl-3-oxo-17o6
-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure (solvatisiert
mit 0,75 Mol Äthylacetat) und 440 mg Phenyl(bromdichlormethyl)quecksilber
in 20'ml Benzol wurde unter sauerstofffreiem Stickstoff -gerührt und 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt."
Die Mischung wurde abkühlen gelassen und 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt; man entfernte etwas kristallinen Feststoff
(246 mg) durch Filtration und es wurde mit etwas Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung, -anschliessend-mit. Wasser und nochmals
mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO*) und auf ein geringes
Volumen konzentriert. Eine weitere Menge von 49 mg kristallinem Feststoff wurde entnommen und die Mutterlaugen
wurden in Vakuum zu einer semikristallinen, gummiartigen Masse von 503 mg verdampft. Durch präparat!ve Dünnsohichtchromatographie
an Siliciumdioxid und zweimaliges Entwickeln mit Chloroform und anschliessend mit Chloroform-Aceton (10:1) erhielt
man das Hauptprodukt in'Form"eines blassgelben Schaums (216 mg).
Durch Kristallisation aus Äther, der Spuren von Aceton enthielt, erhielt man 76 mg der Titelverbindung in Form von farblosen
Kristallen vom F 156-160° (Zersetzung); föiJB + 33,8°' (c =
0,36, Dioxan), Tl 237 nm ( 6 15 210).
max.
309885/U34
17ot-Benzoyloxy-9 oc-fluor-11ß-hydroxy-15ß-methyl-5-oxoan(irosta-1^-dien-^ß-carbonsäure
Eine Lösung von 5,027 g 11ß,17e£-Dihydxo:xy-9o£-fluor-16ß^
methyl-3-oxoancirosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure und 4,65 ml
(3,38 g, 2,5 Äquivalente)Triäthylamin in 60 mg trockenem Methylenchlorid wurde unter 5° mit einer gekühlten Lösung von
3,9 ml (4,67 g, 2,5 Äquivalente) Benzoyl chlor id in 60 ml Methylenchlorid während 45 Minuten behandelt. Die Lösung wurde weitere
45 Minuten bei unter 5° gerührt, mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und anschliessend mit 3,5%iger Katriumbicarbonatlösung,
Wasser, 2n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^)', filtriert und unter Bildung von 9,04 g eines weissen
Schaums verdampft. Der Schaum wurde in 120 ml Aceton gelöst und mit 4,8 ml (3,4 g, 3,5 Äquivalente) Diäthylamin bei 22°
18 Stunden gerührt (ein Feststoff kristallisierte nach 2 Minuten und die Reaktion war nach vier Stunden im wesentlichen
vollständig). Die. Mischung wurde konzentriert und filtriert und der Feststoff .wurde mit Aceton gewaschen und eine Stunde
bei 23°/0,5 mm getrocknet, wobei man 7,4 g (100%, jedoch möglicherweise
solvatisiert) des Diäthylaminsalzes der Titelverbindung erhielt.
Das Salz wurde mit 120 ml Wasser gelöst und der pH-Wert wurde auf 2,0 eingestellt, wobei man einen Feststoff erhielt, der
mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid bei 22°/0,5 mm
getrocknet wurde, wobei man 5,666 g der 17<^ -Benzoyloxysäure
erhielt, die im Herstellungsverfahren 17 ohne Reinigung verwendet wurde. Eine Probe von 845 mg wurde aus Äthylacetat
kristallisiert und 18 Stunden bei 5O°/O,5 mm getrocknet, wobei
man 720 mg der 17*£ -Benzoyloxysäure, solvatisiert mit 0,25 Mol
Äthylacetat, in Form von weissen Prismen vom F 187-190° erhielt; fotj*2 + o,2° ( c = 1,01, Dioxan), /t^/^p + 3,3°
3 09885/U34
(c = 1,202, Me9SO), /L__„ 230,5 ran (S 25 800).
Natrium-1
1^L
-benzoyloxy-9
oC-f
luor-11 ß-hydroxy -16ß-methyl-3-oxoandrosta-1 ,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Suspension von 4,406 g 11cL -Benzoyloxy-9 od-fluor-11 ßhydroxy-16ß-raethyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carbonsäure
(aus Beispiel 21) wurde mit Natriumhydroxid wie in Herstellungsverfahren
16 beschrieben unter Bildung von 4,284 g des Titel-Natriumsalzes umgesetzt.
Chlormethyl-1706 -benzoyloxy-9 QC-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxQandrasta-1,4-dien-17ß-carboxylat
4,223 g des Natriumsalzes (von Herstellungsverfahren 17") wurden
während 20 Minuten zu einer Lösung von 3,05 ml (7,38 g, 5 Äquivalente) Chlorjodmethan in 11 ml Hexamethylphosphoramid
bei- 22° gefügt. Die orangefarbene Mischung wurde etwa vier Stunden bei 22° gerührt (wobei sich fast das ganze Salz löste),
mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser, 3,5?6iger Natriumbicarbonatlösung,
verdünnter Natriurnthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und zu 4,288 g eines blassgelben
Schaums verdampft. Der Schaum (1,895 g) wurde aus Methanol kristallisiert, an einer Säule mit Siliciumdioxid chromatographiert
und aus Methanol:Aceton umkristallisiert, wobei man 1,045 g des Titel-Chlormethylesters in Form farbloser Prismen
vom F 209-216° erhielt; folj^2 + 18,5° (c = 1,019, Dioxan),
' 233 nm (I 27 000).
max.
-3098 85/143
Fluormethyl-170^ -benzoyloxy-9 <^-f luor-'l 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-11ß-carboxylät
Eine Mischung von 1,269 g Chlormethyl-17^ fluor-11
ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-.1,4-dien-17ßcarboxylat
und 2,125 g (7 Äquivalente) fein gemahlenes Silberfluorid wurde in 20 ml trockenem Acetonitril im Dunklen 5 Tage
bei 22° gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselgur filtriert und mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und unter Bildung von 1,272 g eines farblosen Schaums verdampft.
Durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid
erhielt man 1,044 g eines Schaums, der aus Aceton: Petroläther (Kp 60-80°) unter Bildung von 0,696 g des Titel-Fluormethylesters
in Form von farblosen Prismen vom F 233-245° kristallisiert wurde; [oCj^ + 12,2° (c = 1,021, Dioxan),
^ max. 232nm (ί 26 750).
Fluormethyl-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo--17o£ -propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Mischung von 196 mg Chlormethyl-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17od-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
und 373 mg Silbermonofluorid in 4 ml trockenem Acetonitril wurde 5 3/4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde anschliessend
mit Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert.; das Filtrat wurde mit V/asser gewaschen, anschliessend
getrocknet (MgSO^) und unter vermindertem Druck verdampft.
Der Rückstand (185 mg) wurde aus Aceton:Petroläther (Kp 60-80°)
unter Bildung des Titel-Fluormethyl-17ß-carboxylats vorn F ,
209-212° (Kofier) umkristallisiert; £olJO + 38° (c ,= 0,665,
Dioxan), (EtOH) 242 nm (6 15 100).
309885/H3A
Fluormethyl-Ί 1 ß-hydroxy-16al-
androsta-1,4-dieK~1.7l3-carbpxy.lat
Eine Mischung von 223 mg
3-oxo-17od -propionyloxyandrosta-i ,4-dieii-i7ß-6ar%öxylat und 397 mg Silbermonofluorid in 4 ml trockenem Acetonitril wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt* Weitere 297 mg" Silberfluörid wurden zugefügt und es wurde 7 Tage weiter geführt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat verdünnt, durch Kieselgur filtriert und das Filtrat wurde mit Wässer gewaschen und getrocknet (MgSOA); durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man das Produkt, welches laut Dünnschichtchrömatogramm eine beträchtliche Menge des Ausgangsmaterial enthielt.· Die Mischung wurde erneut mit 500 mg Silbermonofluorid und 4 ml Acetonitril 12 Tage bei Raumtemperatur behandelt, das Produkt würde reise-· liert wie vorstehend beschrieben und 5mal aus Methanol umkristallisiert,, wobei man 103 mg des Titel-Fluormethylesters vom F 223-225° erhielt; [OtJ^ + 15° (c = 1,0, Dioxan), ^ (EtOH# 2^42 tm (6 14 800).
3-oxo-17od -propionyloxyandrosta-i ,4-dieii-i7ß-6ar%öxylat und 397 mg Silbermonofluorid in 4 ml trockenem Acetonitril wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt* Weitere 297 mg" Silberfluörid wurden zugefügt und es wurde 7 Tage weiter geführt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat verdünnt, durch Kieselgur filtriert und das Filtrat wurde mit Wässer gewaschen und getrocknet (MgSOA); durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man das Produkt, welches laut Dünnschichtchrömatogramm eine beträchtliche Menge des Ausgangsmaterial enthielt.· Die Mischung wurde erneut mit 500 mg Silbermonofluorid und 4 ml Acetonitril 12 Tage bei Raumtemperatur behandelt, das Produkt würde reise-· liert wie vorstehend beschrieben und 5mal aus Methanol umkristallisiert,, wobei man 103 mg des Titel-Fluormethylesters vom F 223-225° erhielt; [OtJ^ + 15° (c = 1,0, Dioxan), ^ (EtOH# 2^42 tm (6 14 800).
Fluormethyl-1 'Tß-hydroxy-3-oxo-17<*- -pr opionyl oxyaadrost-4-en-17ß-carboxylat
Eine Mischung von 500 mg Chlormethyl-11ß-hydroxy-3-oxo-17o6-propionyloxyandrost-4-en-17ß-carboxylat
und 980 mg Silberinonofluorid in 8,3 ml trockenem Acetonitril wurde 7 Tage bei Raumtemperatur
gerührt und das Produkt (487 mg) wurde wie in Beispiel 22 beschrieben isoliert. Zwei Umkristallisationen aus·
Aceton ergaben 243 mg des Titel-BLuormethylesters in Form von
farblosen Kristallen vom F 188-191° (Köfler); /ό6/η + 58°
(c = 0,94, Dioxan), X-max>
(EtOH) 240 nm (<£ 15 770>.
3098 85/143 4
2'. 2', 2l-Trifluormethyl-SoC-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17»£ -prapionyloxyandrosta-i ,4-dien-17ß- carboxyl at
Eine gerülirte Mischung von 457 mg Natrium-9oC-fluor-1113-hydroxy-16ß-methyl-3-oxQ-17o<d.
-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
und 1,2 ml Hexamethylphosphoramid wurde mit
0,53 ml 2,2,2-Trifluoräth.ylGodid behandelt und es wurde weitere
4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,53 ml Trifluoräthyljodid
wurden zugesetzt und die Reaktion wurde weitere 13 Tage bei Raumtemperatur und anschliessend 8 1/2 Stunden bei
50° fortgeführt. Eine weitere Menge von 0,53 ml Trifluoräthyl-Qodid
wurde zugesetzt und es wurde weiter gerührt und 45 Stunden auf 50° erwärmt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat verdünnt,
mit 5?6iger wässriger Katriumbicarbonatlösung und anschliessend
mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und unter vermindertem Druck zu 238 mg eines semikristallinen Schaums
verdampft. Das Titel-^ifluoräthyl-17ß-carboxylat kristallisierte aus Aceton unter Bildung von farblosen Kristallen vom
F 224-228°, die bei 213° erweichten; foLj-Q + 36° (c = 0,19,
Dioxan), Ilm" (EtOH) 237 nm (f 15 550).
2', 2', 3!, 3'-Tetrafluorpropyl-9^--fluor-11ß'-hydroxy-16ßmethyl-3-oxo-1706 -propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Mischung von 457 mg Natrium-9oc -fluor-11ß-hydroxy-16ß-
methyl-3-oxo-17öL -propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
und 940 mg 1-Jod-2,2,3,3-tetrafluorpropan in 1,2 ml Hexamethylphosphoramid
wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 327 mg des Jodids wurden zugesetzt, es wurde weitere 3 Tage
gerührt und das Produkt wurde isoliert; die Mischung wurde mit Äthylacetat und Äther verdünnt, mit 5%igem Natriumbicarbonat
3 0 9 8 8 5/1434
zweimal und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet
(MgS(K) und unter vermindertem Druck zu 349.mg eines Schaums
verdampft. Das Produkt wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid in Chloroform-Aceton (10:1)
unterzogen und mit Äthylacetat eluiert, wobei man 226 mg der Hauptkomponente erhielt, die zweimal aus Aceton:Petroläther
(Kp 60-80°) unter Bildung von 130 mg des Titel-Tetrafluorpropyl-17ß-carboxylats
in Form von farblosen Kristallen vom
F 210-212° (Kofier) umkristallisiert; % (Äthanol) 238,5 nm
- max ·
(d 15 500)
Analyse: c 27^3^ 5^6 "
berechnet C 59,1; H 6,1%
gefunden C 59,3; H 6,1 ■-'
Fluormethyl-9oL-fluor-11ß-hydroxy-1
lot
-isobutyryloxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Mischung von 545 mg Chlormethyl-9ö6-fluor-:11ß-hydroxy-
17oL -isobutyryloxy-16-methylen-3-oxoandrosta-1', 4-dien-17ßcarboxylat
und 802 mg Silberdifluorid in 6,2 ml Acetonitril wurd.e 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde
mit Äthylacetat verdünnt und festes Material wurde durch Filtration durch..Kieselgur entfernt; das Filtrat wurde mit Wasser
gewaschen, getrocknet (MgSOi) und zu 516 mg eines Schaums verdampft.
Durch präparative Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid in Chloroform-Aceton (20:1), gefolgt von einer
Eluierung mit Äthylacetat erhielt man die Hauptkomponente in Form von farblosen Kristallen (400 mg), die zweimal aus Aceton
unter Bildung von 272 mg des Titel-Fluormethyl-17ß-carboxylats
vom .F 177-185° (Kofier) umkristallisiert wurden; "λ-- v (Äthanol)
, max.
237 nm (C 16 130).
309885/1434
Fluormethyl-9o£ -fluor-laß-methyl^tH-dioxo-^^ -propionyloxyandrosta-1^-dien-^ß-carboxylat
Eine Mischung von 481* mg Chlormethyl-9^-fluor-16ß-methyl-3,11-dioxo-17^-
-propionyloxyandrosta-1^-dien-^ß-carboxylat und
888 mg trockenem Silbermonofluorid in 7,5 ml Acetonitril wurde 25 Tage bei Raumtemperatur gerührt. 282 mg Silberdifluorid
wurden zugesetzt und es wurde weitere 8 Tage gerührt. Das DUnnschichtchromatogramm (Chloroform-Aceton-Cyclohexan, 4:1:7,
MuItientwicklung) zeigte anschliessend eine vollständige
Reaktion und das Produkt wurde nach der in Beispiel 27 beschriebenen
Arbeitsweise isoliert. Das Produkt (444 mg) wurde aus Aceton.unter Bildung von 353 mg des Titel-11-Ketofluormethylesters
in Form von farblosen Kristallen umkristallisiert; R = 0,71 (an Siliciumdioxid in Chloroform-Aceton, 4:1).
Bromäthyl-9o£-fluor-11ß-hydroxy-i6ß-methyl-3-oxo-17'X -propionyloxyandrosta-1 ,4-dien-17ß-carboxylat
Eine Lösung von 156 mg Jodmethyl-9oi- -*fluor~11ß-hydroxy~16ßmethyl-3-oxo-17<s6
-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat in 5 ml Aceton wurde mit 236 mg Lithiumbromid versetzt und
die Mischung wurde 12 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und mit 50 ml V/asser verdünnt.
Die erhaltene Ausfällung wurde nach 2stündigem Rühren gesammelt, anschliessend mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei
Raumtemperatur unter Bildung von 122 mg des Rohprodukts als fast weisser Feststoff getrocknet. Das NMR-Spektrum (DMSOd
und CDCl,) zeigte, dass das Material von dem Ausgangs-Jodmethylester
unterschiedlich war; man beobachtete AB-Quartetts, die
309885/1A3A
bei 4,08 und 4,17 (J^d 5 Hz) @.n DMSOd 7 zentriert waren "und -- "-bei
4,06 und 4,46 f (J m 4,5 Hz) (CDCl5). Die präparative
Dünnschichtehrbmatographie an. Siliciumdioxid in Chloroform-Aceton
(10:1), gefolgt von Eluieren mit Ätkylaeetat,· ergab
das Hauptprodukt in Form von farblosen Kristallen (91 mg)*
die aus Aceton-Petröläther (Kp'60-80 ) umkristailisiert wurden
unter Bildung von 86 mg des Titel-Brommethyl-17ß-carboxylats
vom F 160-171° (Zersetzung, Kofier), Rp 0,65 (an Siliciumdioxid,
Chloroform-Aceton, 4:1). ■ . . .
Herstellungsverfahren 7 ' ' '
-fluor-11 ß, 17^ -dihydroxy-16ß-methyl-'3-0x0-.
androsta-1,4-dien-17ß-carb6xylat
400 mg Natrium-904. -fluor-1 ißj
androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat (hergestellt aus der freien Säure und 2m-methanolischem Natriumhydroxid durch Ausfällen mit Äther) in 1,3 ml Hexamethy!phosphoramid wurde gerührt und mit 0,36 ml Chlormethyljodid versetzt. Es wurde weitere 3 Stunden 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt .und die Mischung wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser. 5%iger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum zu 443 mg eines kristallinen Feststoffs verdampft. Durch Anreiben mit Äther und Äthylacetat erhielt man 230 mg lösliches Material, welches der präparativen Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid in Chloroform-Aceton (40:1) unterzogen v/urde. Durch Umkristailisatiön aus Aceton-Äther und anschliessend1 aus "wässrigem Methanol erhielt man das Titel-1'7^'-Hydroxychlormethyl-17ß-carboxylat in Form farbloser Kristalle vom F 174-178° (Zersetzung), /t (Äthanol) 237,5 ran (C 15 400). " :
androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat (hergestellt aus der freien Säure und 2m-methanolischem Natriumhydroxid durch Ausfällen mit Äther) in 1,3 ml Hexamethy!phosphoramid wurde gerührt und mit 0,36 ml Chlormethyljodid versetzt. Es wurde weitere 3 Stunden 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt .und die Mischung wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser. 5%iger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum zu 443 mg eines kristallinen Feststoffs verdampft. Durch Anreiben mit Äther und Äthylacetat erhielt man 230 mg lösliches Material, welches der präparativen Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxid in Chloroform-Aceton (40:1) unterzogen v/urde. Durch Umkristailisatiön aus Aceton-Äther und anschliessend1 aus "wässrigem Methanol erhielt man das Titel-1'7^'-Hydroxychlormethyl-17ß-carboxylat in Form farbloser Kristalle vom F 174-178° (Zersetzung), /t (Äthanol) 237,5 ran (C 15 400). " :
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-J C-
Chlormethyl
-9oL
-fluor-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17 oi-propionyloxyandrosta-1 ^-dien-^ß-carboxylat
Eine gerührte Suspension von 100 mg Chlormethyl-lJcC-fluor-iiß,
17«*· -dihydroxy-i6ß-methyl-3-oxoandrosta-1 ^-dien-^ß-carboxylat
in 1,0 ml Propionsäure wurde bei Raumtemperatur mit 0,2 ml Trifluoressigsäureanhydrid und einer Lösung von trockener
Toluol-p-sulfonsäure in Chloroform (0,02 ml, Konzentration
0,12 g/ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 24 Minuten auf 75° erwärmt und anschliessend in 6,4 ml 3%ige wässrige
Natriumbicarbonatlösung gegossen und das Produkt.wurde mit
Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit 5% Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO/) und unter
vermindertem Druck zu 118 mg eines weissen halbkristallinen Schaums verdampft. Das Hauptprodukt in der Mischung zeigte
im Dünnschi chtchr omatogr amm an SiIi ciurodi oxid in Chloroform-Aceton
(4:1) die gleiche Mobilität (Rp 0,58) wie eine authentische
Probe des Titel-17öc -propionats.
. 309885/1434
Die folgenden Beispiele a) "bis g) erläutern die gemäß der Erfindung
hergestellten topischen Präparate. In diesen Beispielen kann der aktive Bestandteil jedes der hierzuvor beschriebenen
aktiven Steroide sein.
Beispiel a)
Salbe
Salbe
Aktiver Bestandteil 0,1 Gew.~#
flüssiges Paraffin B.P. 10,0 Gew.-$
weißes weiches Paraffin zur Ergänzung
auf 100 Gew.-Teile
Das Steroid wird mit ein wenig des flüssigen Paraffins in der Kugelmühle vermählen, bis'die Teilchengröße von 95 fi der Zahl
auf weniger als 5 ρ vermindert ist. Die Paste wird verdünnt und die Mühle mit dem restlichen flüssigen Paraffinwachs ausgespült.
Die Suspension wird vermischt und zu dem geschmolzenem farblosen weichen Paraffin bei 5O0C hinzugegeben. Es wird gerührt, bis die Hasse kalt ist, wobei man eine homogene Salbe
erhält. ,
mit V/asser mischbare Creme
Aktiver Bestandteil · 0„1 Gew.-$
Bienenwachs (weiß) ' 15,0 Gew.-$
Cetostearylalkohol B.P.C. - · 7,0 Gew.-^
Cetomacrogel 1000 B.P.C. 3,0 Gew.-$
flüssiges Paraffin B.P. 5,0 Gew.-cß>
Chlorkresol 0,1 Gew.-$ destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 100 Gew.-Teile
309885/1434
Das Steroid wird mit ein wenig flüssigem Paraffin, wie in Beispiel
a) beschrieben, in der Kugelmühle gemahlen. Die verfügbare Yiassernenge wird auf 1000C erwärmt und das Chlorkresol
wird zugefügt. Um zu lösen wird gerührt und danach auf 650C abgekühlt.
Das Bienenwachs, der Cetostearylalkohol und das Cetomacrogel
werden zusammen geschmolzen und bei 650C gehalten. Die Steroidsuspension wird zu dieser Mischung zugefügt, wobei man
das restliche flüssige Paraffin zum Ausspülen verwendet. Die steroid-ölige Phase.wird bei 600C zu der Chlorkresol-wäßrigen
Phase bei 65°C zugefügt und dann wird schnell gerührt, während die Emulsion ablcühlt, über den Gelierungspunkt 40 bis 450C abkühlt
Das Rühren wird bei geringerer Geschwindigkeit fortgesetzt, bis die Creme fest wird.
Beispiel c)
Lotion
Lotion
Aktiver Bestandteil 0,25 % Gew./Vol.
Lanbritolwachs* 0,93 ^ Gew./Vol.
Diäthylenglykolmonostearat 0,65 $ Gew./Vol.
Cetostearylalkohol B.P.C. 0,65 # Gew./Vol.
flüssiges Paraffin B.P.■ · 1,95 # Gew./Vol.
Glycerin . 5,0 $ Gew./Vol.
Isopropy!alkohol · 6,5 VoI-^
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,15 1° Gew./Vol.
destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 100 Volumina
* s= Lanbritolwachs ist ein nicht ionisches Y/achs zur Stabilisierung
von Emulsionen, bestehend aus einer Mischung von Fettalkoholen mit Polyäthylenglykoläthern von Eettalkoholen, erhältlich bei
Ronsheim Moore, London, W.C.1, England.
Das Steroid wird mit der Hälfte des G-lyeerins in der Kugelmühle*
gemahlen, wie in Beispiel a); der Isopropylalkohol wird zum
Verdünnen und zum ITachspülen verv/endet.
309885/U34
Das Lanbritolwachs, Diäthylenmonoglykolmonostearat, Cetosteraylalkohol
und das flüssige Paraffin werden zusammen geschmolzen
und "bei 600C gehalten. Die verfügbare Menge Wasser-und das restliche
Glycerin werden auf 950C erwärmt. Das Methyl-p-hydroxybenzoat
wird zugefügt und es wird gerührt "bis zur lösung. Es wird auf 650C abgekühlt. Die ölige Mischung von 6O0C wird zur
wäßrigen Phase von 650C gegeben und unter heftigem Rühren abkühlen
gelassen, bis die Emulsion bei 40 bis 450C geliert, danach
wird langsamer gerührt. Die gutgemischte Steroidsiispension wird langsam zu der Lotionbase hinzugefügt, man rührt, um eine homogene
Mischung zu erhalten. -
Pillen für aphtösen Ulcus.
Aktiver Bestandteil (mikrofein) t 0,25 mg
Lactose " 69,90 mg
Akacin 3,00 mg
Magnesiumstearat ■ 0,75 mg
Das Steroid, die Lactose und das Akacin werden getrennt durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,2*? nua (60-mesh)
B.S, geschickt. Die Pulver werden gemischt und mit 50 % Äthanol
in Wasser granuliert. Die Masse wird durch ein Sieb mit einer
lichten Haschenweite von 1,4 mm (12 mesh B.S) gesiebt und die
Körnchen werden bei 500C getrocknet.."Die getrockneten Körnchen
v/erden dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 nesh B.S.) gesiebt und zuvor durch ein Sieb mit
einer lichten Maschenweite. von 0,15 mn (100 mesh B.S.) geschicktes
Hagnesiunistearat wird beigemischt. Man preßt auf übliche
Weise auf Stanzen mit 0,553 cm Durchmesser (7/32 inch) und erhält Pillen die sich langsam im Kund lösen.
309885/ U3
Retentionsklistier
Aktiver Bestandteil (mikrofein) 0,0005 # Gew./Vol.
Tween 80 " ■ 0,05 $>
Gew./Vol.
Äthanol · 0,015 Vol.-5^
Methyl-p-hydroxy-benzoat · 0,08 $ Gev/./Vol.
Propyl-p-hydroxy-benzoat 0,02 $6 Gev/./Vol.
destilliertes Wasser bis zur Ergänzung auf 100 Volumina
Man erhitzt das benötigte Wasser auf 950C, fügt die Methyl- und
Propyl-p-hydroxy-benzoate hinzu und rührt bis zur Lösung« Man
kühlt die Träger auf Raumtemperatur ab. Das Steroid wird in Äthanol dispergiert und zu Tv/een 80 hinzugefügt; man erwärmt die
Mischung auf 50°C und rührt, bis das Steroid in Lösung ist. Man fügt die Steroidlösung zum Eräger hinzu, rührt heftig, um Ausfällung
zu vermeiden und vergrößert, falls erforderlich, da3
Volumen mit Wasser. Man verteilt das Klistier zur Selbstverabreichung in Plastikbeutel, z.B. PVC-Beutel oder in andere Behälter,
die für den Gebrauch geeignet sind.
Beispiel f) . " '
Augentropfen
Aktiver Bestandteil 0,025 % Gew./Vol.
Iween 80 2,5 $ Gew./Vol.
Äthanol 0,75 Vol.-^
Benzalkoniumchlorid 0,02 $ Gev/./Vol«
Phenyläthanol # . 0,25 Vol.~$
Natriumchlorid 0,60 # Gew./Vol.
Wasser zur Injektion zur Ergänzung auf 100 Volumina
Man löst das Natriumchlorid, BeoazalkoniuKchlorid und Phenyl«
äthanol in Y/acser zur Injektion. Man suspendiert das Steroid
in Alkohol und fügt es zu Iween 80 hinzu. Die Mischung wird aui1
500C erwärmt und gerührt bis zur Lösung. Die Steroidltfßung v/ird
zu dem Augentropfenträger unter heftigem Rühren zu-eiiü-1,°um
309885/143^ BAD ORKälNAL
eine klare Lösung zu erhalten. Die Masse wird durch Filtrieren über ein gesintertes Glasfilter sterilisiert und in sterile kleine
gutgefüllte neutrale Glasbehälter für Augentropfen verteilt.
Nasentropfen .
Aktiver Bestandteil 0,005 $ Gew./Vol.
!Dween 80 0,05 # Gew./Vol.
95#iger Alkohol ■ 0,15 f Vol. "
Me thy l-parab en (p-ilydroxy-benzoat) 0,04 fo Gew./Vol.
Propyl-para,ben (p-ilydroxy-benzoat) 0,02 j£ Gew./Vol. ..
Natriumchlorid 0,70 fo Gew./Vol.
destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 100 Volumina
Man löst das Natriumchlorid und die Parabene in destilliertem Wasser, das auf 950C erhitzt ist und läßt die Lösung abkühlen.
Man dispergiert das Steroid in Alkohol und fügt es Tween 80
hinzu. Die Mischung wird auf 500C erwärmt und gerührt, bis die
Lösung des Steroides erreicht ist. Man gibt die Steroidlösung
unter heftigem Rühren zum !Präger hinzu, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wird durch ein gesintertes Glasfilter
•filtriert, um sie von kleinsten Teilchen zu befreien und in kleine gutgefüllte Behälter verteilt. '
Das folgende Beispiel h veranschaulicht erfindungsgemäße Formulierungen
zur inneren Verabreichung. In dem Beispiel kann der verwendete aktive Bestandteil jedes der zuvor beschriebenen Steroide
sein.
Beispiel h) · ■ ·
Tabletten zur oralen Verabreichung
Aktiver Bestandteil 0,5 mg
Lactose 175,5 ing
Maisstärke (getrocknet) 20,0 mg
3098 85/143 4
Gelatine 2,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
Gesamtgewicht 200,0 mg
Eine Suspension von 300 mg des aktiven Bestandteils in 2 ml
V/asser, das 0,1 jS Iween 80 enthält, wurde 16 Stunden lang in
einem 10 ml ITylongefäß", das zu etwa 3/4 mit Steatitkugeln gefüllt
war, gemahlen, Ms 90 $ der Zahl der Teilchen einen Durchmesser
unter 10 Mikron hatten. Die Maisstärke und die Lactose wurden gemischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite
von 0,25 mm (60 mesh B.S.) gesiebt und mit einer 10bigen
Gelatinelösung, die die Suspension des aktiven Bestandteiles und die Waschflüssigkeit aus dem ITylongefäß enthielt, granuliert,
indem man durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,0 ram (16 mesh B.S.) siebte. Die Granulate wurden bei 400C über
Hacht getrocknet, durch ein Sieb mit einer lichten Masehenweite
von 0,84 mm (20 mesh B.S.) geschickt und mit Magnesiumstearat
gemischt und unter Verwendung einer Tablettiermaschine mit flachkantiger Stanze von 0,396 cm (5/32 inch) Durchmesser tablettiert.
Beispiel i)
Salbe
Salbe
2'-Fluoräthyl-ga-fluor-11ß-hydroxy-16ßmethyl-3-oxo-1
Toc-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17ß-carboxylat
0,25 Gew.-jS
Benzylalkohol 1,0 Gew.-$
weißes weiches Paraffin zur Ergänzung auf 100 Gew.-Teile
Das Steroid wird in dem Benzylalkohol gelöst. Diese Lösung wird zu dem geschmolzenen weißen weichen Paraffin bei 500C gefügt.
Es wird gerührt bis die Masse kalt ist, wobei sich eine homogene Salbe bildet.
309885/U34
Claims (58)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
— OCGR3
worin X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom darstellt;
R einej3-Hydro:cy-Gruppe, eine Oxo-Gruppe oder (wenn X ein
Chloratom ist) ein ß-Chloratom darstellt;
R- ein Wasserstoffatom, eine Methylen-Gruppe oder eine 06 'oder
ß-Methyl-Gruppe darstellt;
R ein Wasserstoffatom oder eine C, ^-Alkyl- oder Phenyl-Gruppe
darstellt;
R eine Methyl-Gruppe,, die durch mindestens ein Halogenatom
substituiert ist, eine Äthyl-Gruppe, die durch mindestens ein Fluor- und/oder Jodatom substituiert ist' oder eine Propyl-Gruppe
darstellt, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist und
eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.
309885/U34
2. Verbindlangen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R eine Methyl-Gruppe, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist oder eine Äthyl-Gruppe darstellt, die
durch mindestens ein Fluor- und/oder Jodatom substituiert ist.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R mindestens einen Fluor- und/oder Chloratomsubstituenten
enthält..-
4. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methyl-Gruppe, die
durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist, oder eine Fluoräthyl-Gruppe darstellt.
dadurch gekennzeichnet, dass R eine Alkyl-Gruppe mit 1
5. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass R ei bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
6. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R e
eine ß-Hydroxy-Gruppe darstellen.
■Z - A
dadurch gekennzeichnet, dass R eine Äthyl-Gruppe und R
7. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche,
ρ
dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methyl-Gruppe oder eine Methylen-Gruppe darstellt.
dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methyl-Gruppe oder eine Methylen-Gruppe darstellt.
8. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, dass ·eine Doppelbindung
bedeutet.
9. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Fluor- oder Wasserstoffatom
darstellt.
309885/U34
10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 "bis 5>
dadurch gekennzeichnet, dass R eine ß-Hydroxy-Gruppe, R ein Wasserstoff
atom, X ein Wasserstoff atom und ©ine Einfachbindung
darstellen.
11. Verbindungen geraäaa einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, dass X ein Fluoratom-, R eine ß-Hydroacy-
Gruppe, R eine Methylen-Gruppe und eine Doppelbindung
darstellen. ·
12. 2»-Fluoräthyl-9 U. -fluor-11 Ö-hydroxy-16ß-methyl-3-öxo-17«c pröpionyloxy-androsta-1
,^dien-ITB-carboxylat.
13. Chlormethyl-9 oL-tluor-11ß-hydroxy-16ß-raethyl-3-oxo-17 <propionyloxy-androsta-1^-
14. Chlormethyl-11ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17od-propionyloxy
androsta-1,4-dien-17ß-oarboxyrlat.
15. Fluormethyl-9pt-fluor-11ß-hydroxy-16ß-wethyl-3-oxo-17öO-propionyloxy-androsta-1j4-dien-17ß-carboxylat«
16» Fluormethyl-9 ot-chlor-110-hydroxy-16ß-iaethyl-3-oxo-17 et·
* propionyloxy-androsta-1 ^-
17. Fluormethyl-9o6-fluor-11 ß-hydroxy-16öi--methyl-3-oxo~17»€
propionyioxy-androeta-1,4-
18. Chlormethyl-906-fluor-11ß-hydroxy-16-methylen-3-oxo-1JaL
propionyloxy-androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat.
19. Fluormethyl-9oC-fluor-1 iß-
' propionyloxy-androsta-1,4-dien* ^ß-carboxylat.
20. Fluormethyl-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxo-17o6 -propionylß-xy
androsta-1,4-dien-17ß-carboxylat.
309885/U34
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dasa ein eine
entsprechende ^oO-Monoester-^ß-carbonsäure (oder ein
funktionelles Äquivalent davon) oder ein 17o£-Hydroxy-17ßcarboxylat
unter Bildung der gewünschten Verbindung der Fomei I verestert.
22. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass
ein Salz der i'/oC-Mqnoester-iyß-carbonsäure mit einer geeigneten
Halogenverbindung, die zur Einbringung der gewünschten Gruppe in die Verbindung der Formel I dient, um-
- gesetzt wird.
23. Verfahren gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass als Salz ein Alkalimetall- oder quaternäres Ammoniumsalz
verwendet wird.
24. Verfahren gemäss Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass
als Salz ein Lithium-, Natrium-, Kalium-, Triäthylammonium- oder Tetrabutylammonium-Salz verwendet wird.
25. Verfahren geraäss einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet,
dass das Salz mit einer Halogenverbindung
umgesetzt wird, die zusätzlich zu dem Halogenatom der resultierenden
R -Gruppe ein Jodatom enthält.
26. Verfahren gemüse Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass
«la Helogenverbindung Jodchlormethan, Jodtrifluorlthan
oder Jodtetrafluorpropan verwendet wird.
27. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittelmedium
durchgeführt wird.
28. Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass
die 17o6-Monoester-17ß-carbonsäure mit Aryl-(bromdichlor-
309885/1434
• methyl)-quecksilber unter Bildung einer Verbindung der Formel
I, worin R eine Chlormethyl-Gruppe darstellt, umgesetzt
wird. ·
29. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine
geeignete Halogenalkyl-17ß-carboxylat-Verbindung einer Halogenaustauschreaktion zum Ersatz des Halogensubstituenten
in der Halogenalkyl-Gruppe durch einen anderen Halogensübstituenten
unter Bildung einer Verbindung der Formel I unterzieht.
30. Verfahren gemäss Anspruch 29 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Methyl-, Äthyl- oder Propyl-Gruppe
darstellt, die durch ein Jodatom substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Chloralkyl-ITß-carboxylat-Verbindung
mit einem Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternären Ammoniumjodid umsetzt»
31. Verfahren gemäss Anspruch 29 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Methyl-, Äthyl- oder Propyl—
Gruppe substituiert durch ein Fluoratom darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Chloralkyl-
oder Jodalkyl-17ß-carboxylat-Verbindung mit Silbermonofluorid
oder -difluorid umsetzt.
32. Verfahren gemäss Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass
man als Ausgangsmaterial ein Chlor- oder Jod-methyl- oder -äthyl-17ß-carboxylat verwendet.
33. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine geeignete Sulfonyloxy-alkyl-iTß-carboxylat-Verbindung mit einem
Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder quaternären Ammoniumhalogenid unter Bildung einer Verbindung der Formel I umsetzt.
309885/1434
34. Verfahren gemäss Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass
man als SuIfonyloxy-alkyl-^ß-carboxylat-Verbindung eine
Mesyloxyalkyl-17ß-carboxylat-Verbindung verwendet.
Mesyloxyalkyl-17ß-carboxylat-Verbindung verwendet.
35·.- Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das 17o6-Hydroxy-17ß-carboxylat mit einer geeigneten Carbonsäure
umgesetzt wird.
36. Verfahren gemäss-Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass
die Umsetzung in Anwesenheit von Trifluoressigsäureanhydrid durchgeführt wird.
37. Verfahren gemäss Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet,
dass die Umsetzung in Anwesenheit eines sauren Katalysators^ durchgeführt wird.
38. Verfahren gemäss Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass als saurer Katalysator p-Toluolsolfonsaure oder Sulfosalicylsäure
verwendet wird»
39· Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass
das 17o£-Hydroxy-17ß-carboxylat unter Verwendung des Säureanhydrids
oder -chlorids einer geeigneten Carbonsäure verestert wird.
40. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R eine Oxo-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin
worin R eine Oxo-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin
1
R eine ß-Hydroxy-Gruppe darstellt, oxydiert.
R eine ß-Hydroxy-Gruppe darstellt, oxydiert.
41. Verfahren gemäss Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit Chromtrioxid durchgeführt wird.
42. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin zTZimzz e^ne Einfachbindung darstellt, dadurch gekoiin-
worin zTZimzz e^ne Einfachbindung darstellt, dadurch gekoiin-
309885/U34 BAD ORIGINAL
zeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel
. I, worin ZZZZZZI e^-ne Doppelbindung darstellt, unter Bildung
"™ 4
der gewünschten Δ -Verbindung teilweise reduziert.
der gewünschten Δ -Verbindung teilweise reduziert.
43. Verfahren gemäss Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass die teilweise Reduktion durch Hydrieren mit einem Palladiumkatalysator
durchgeführt wird.
44. Verfahren gemäss Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass
die teilweise Reduktion durch homogene Hydrierung unter Verwendung von Tris(tripheny!phosphin)rhodiumchlorid durchgeführt
wird.
45. Verfahren gemäss Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass die partielle Reduktion durch Austausch-Hydrierung mit
Cyclohexen in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators durchgeführt wird.
46. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt mindestens einer Verbindung der Formel I gemäss
Anspruch 1, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Excipienten.
47. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Anwendung bei der topischen Behandlung von Entzündungen, gekennzeichnet durch
den Gehalt von mindestens einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, zusammen mit einem topischen Vehikel für
diese Verbindung.
48. Zusammensetzung gemäss Anspruch 47 in ,Form von Lotionen,
Pudern, Tropfen, Sprays, Suppositorien, Retentionsklistieren,
kaubaren oder lutschbaren Tabletten oder Pellets, Aerosolen, Salben oder Cremen.
49. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 46 oder 47, dadurch
gekennzeichnet, dass sie 0,0001 bis 5 Gew% der Verbin-, 309885/U3 4
dung enthalten.
50. Zusammensetzungen gemäss Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet,
dass sie 0,001 bis 0,5 Gew?6 der Verbindung enthalten.
51. Zusammensetzungen.gemäss Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet,
dass sie 0,01 bis 0,25 Gew% der Verbindung enthalten.
52. Zusammensetzungen gemäss Anspruch 46, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1,
zusammen mit einem zur internen Verabreichung geeigneten Vehikel.
53. Zusammensetzungen gemäss Anspruch 52 in DosiSBinheitsform,
dadurch gekennzeichnet, dass die Dosiseinheitsform 0,05 bis 2,0 mg der Verbindung enthält.
54. Zusammensetzungen gemäss Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass jede Dosiseinheitsform 0,25 bis 1,0 mg der Verbindung
enthält.
55. Zusammensetzungen gemäss einem der Ansprüche 53 oder 54 in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln,
Ampullen oder. Fläschchen zur parenteralen Verabreichung, Suppositorien oder sterilen Tabletten- oder Pelletimplantaten.
56. Zusammensetzungen gemäss Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung in einem sterilen wässrigen oder
öligen Vehikel zur parenteralen Verabreichung gelöst oder dispergiert ist.
57. Zusammensetzungen gemäss einem der Ansprüche 52 bis 56, dadurch
gekennzeichnet, dass sie 0,01 bis 5,0% der Verbindung enthalten.
3 09885/U34
2536633
58. Zusammensetzungen gemäss einem der Ansprüche 46 bis 57,
dadurch gekennzeichnet, dass sie auch ein antimikrobielles Mittel.enthalten. ■ ·
30988B/-U3 4
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| SE (1) | SE396079B (de) |
| ZA (1) | ZA734896B (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2538595A1 (de) * | 1974-08-30 | 1976-03-11 | Glaxo Lab Ltd | Steroidverbindungen |
| DE2707336A1 (de) * | 1976-02-24 | 1977-08-25 | Ciba Geigy Ag | Neue androstadien-17-carbonsaeureester |
| DE3105307A1 (de) * | 1980-02-15 | 1981-12-10 | Glaxo Group Ltd., London | "androstan-carbothioate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen" |
| DE3126732A1 (de) * | 1980-07-10 | 1982-03-25 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo | Steroide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, enthaltend die steroide |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3943124A (en) * | 1970-12-17 | 1976-03-09 | Gordon Hanley Phillipps | Chemical compounds |
| US3989686A (en) * | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same |
| US4093721A (en) * | 1974-08-30 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof |
| DK118776A (da) * | 1975-03-21 | 1976-09-22 | Schering Ag | Pregnansyrederivater |
| IT1114534B (it) * | 1978-02-08 | 1986-01-27 | Glaxo Group Ltd | Steroide anti-infiammatorio della serie dell'androstano composizioni che lo contengono e procedimento per produrlo |
| US4188385A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| US4187301A (en) * | 1978-04-05 | 1980-02-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes |
| US4252729A (en) * | 1978-05-12 | 1981-02-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Steroids and process for their manufacture |
| US4710495A (en) * | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| US4996335A (en) * | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| CH649923A5 (de) * | 1980-10-06 | 1985-06-28 | Glaxo Group Ltd | Topisch verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend anti-inflammatorische steroide. |
| SE8306370D0 (sv) * | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
| IL78144A0 (en) * | 1985-04-04 | 1986-07-31 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| SE8501693D0 (sv) * | 1985-04-04 | 1985-04-04 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters |
| US4686214A (en) * | 1985-10-30 | 1987-08-11 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use |
| WO1989003390A1 (en) * | 1987-10-13 | 1989-04-20 | Bodor Nicholas S | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| US5981517A (en) * | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| GB0015876D0 (en) * | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| DZ3468A1 (fr) * | 2000-08-05 | 2002-02-14 | Glaxo Group Ltd | 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyle) oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyle-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-acide carbothioique s-fluoromethyle ester utilise comme agent anti inflammatoire |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| CN1302007C (zh) | 2001-04-30 | 2007-02-28 | 葛兰素集团有限公司 | 具有抗炎性的在17.α位上具有环酯基的雄甾烷的17.β.－硫代羧酸酯衍生物 |
| GB0125259D0 (en) * | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2003072592A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-09-04 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
| WO2003062259A2 (en) * | 2002-01-21 | 2003-07-31 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
| GB0202216D0 (en) * | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0225287D0 (en) * | 2002-10-30 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| CA2558941C (en) * | 2003-06-19 | 2012-05-15 | Nicholas S. Bodor | Enhancement of activity and/or duration of action of selected anti-inflammatory steroids |
| GB0316290D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20090124588A1 (en) * | 2005-01-10 | 2009-05-14 | Glaxo Group Limited | Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions |
| ATE517908T1 (de) * | 2005-01-10 | 2011-08-15 | Glaxo Group Ltd | Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| US20070245924A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Hofmann Michael A | Reduced abrasion of titanium dioxide pigments produced from the chloride process |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| US9290446B2 (en) | 2010-10-27 | 2016-03-22 | Hovione Inter Limited | Electrophilic reagents for monohalomethylation, their preparation and their uses |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| GB1384372A (en) * | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
-
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2538595A1 (de) * | 1974-08-30 | 1976-03-11 | Glaxo Lab Ltd | Steroidverbindungen |
| DE2707336A1 (de) * | 1976-02-24 | 1977-08-25 | Ciba Geigy Ag | Neue androstadien-17-carbonsaeureester |
| DE3105307A1 (de) * | 1980-02-15 | 1981-12-10 | Glaxo Group Ltd., London | "androstan-carbothioate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen" |
| DE3153379C2 (de) * | 1980-02-15 | 1992-11-19 | Glaxo Group Ltd., London, Gb | |
| DE3126732A1 (de) * | 1980-07-10 | 1982-03-25 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo | Steroide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, enthaltend die steroide |
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