CH649923A5 - Topisch verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend anti-inflammatorische steroide. - Google Patents

Topisch verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend anti-inflammatorische steroide. Download PDF

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CH649923A5
CH649923A5 CH6355/81A CH635581A CH649923A5 CH 649923 A5 CH649923 A5 CH 649923A5 CH 6355/81 A CH6355/81 A CH 6355/81A CH 635581 A CH635581 A CH 635581A CH 649923 A5 CH649923 A5 CH 649923A5
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Description

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend anti-inflammatorische Steroide.
Anti-inflammatorische Steroide, wie Clobetasol-17-propionat, werden üblicherweise für die topische Anwendung in Lösung in verhältnismässig polaren Lösungsmitteln, wie Propylenglykol, formuliert, welches im Falle von Salben in weissem, weichem Paraffin dispergiert werden kann. Solche Formulierungen ermöglichen ein gewisses Eindringen des aktiven Steroids in die Haut, um einen topischen, anti-
2
inflammatorischen Effekt auszuüben. Es wird als besonders wichtig angesehen, dass das Steroid jedoch nicht so vollständig absorbiert wird, dass es eine systemische Wirkung ausüben kann, welche leicht zu den verschiedenen unerwünsch-s ten Nebenwirkungen, wie Cortisolabnahme oder -aufhe-bung, führen könnte, welche bei anti-inflammatorischen Steroiden beobachtet werden.
Die Verwendung von Isopropyl- und Butyladipaten sowie von Äthyllactat und Äthanol als Träger für die topische io Formulierung von Triamcinolonacetonid und dessen Dicu-marylester wird in einem Artikel von Altmeyer und Zaun in Arch. Derm. Forsch. 1974,248, 387-390, beschrieben. Die Wirkungen dieser Träger auf die vasokonstriktorischen Eigenschaften der Verbindungen werden diskutiert und es wird i5 geschlossen, dass die Basis, in der ein Corticosteroid verabreicht wird, in hohem Masse seine Durchdringungsgeschwindigkeit, Stärke und Dauer der topischen, anti-inflammatori-schen Aktivität bestimmt. Es ist jedoch keine Diskussion über die möglichen Gefahren von erhöhtem Eindringen bei 20 erhöhter systemischer Absorption vorhanden. So weit dies bestimmt werden konnte, waren die Lösungen des betreffenden Triamcinolonacetonids gesättigt oder sogar übersättigt, was, wie vermutet wird, dazu beigetragen haben würde, die Freisetzung des Steroids in die wässrigen Körperflüssigkei-25 ten zu maximieren.
Es wurde nun gefunden, dass die durch anti-inflammatorische Steroide bei topischer Verabreichung erzeugten systemischen Nebenwirkungen bedeutend herabgesetzt werden können, wenn diese in Lösung in gewissen Ölen angewandt 30 werden, vorausgesetzt, dass der Grad der Unsättigung des Steroids in dem Öl verhältnismässig hoch ist, dass jedoch der lokale anti-inflammatorische Effekt und die klinische Wirksamkeit der Steroide nicht entsprechend reduziert werden. Infolgedessen ist es möglich, etwa dieselbe Menge des Ste-35 roids anzuwenden, um denselben lokalen anti-inflammatori-schen Effekt zu erzielen, jedoch demgemäss die unerwünschten systemischen Wirkungen zu vermindern.
Die erfindungsgemässen Formulierungen umfassen ein anti-inflammatorisches Steroid, das in einer flüssigen, öligen 40 Phase, wie weiter unten definiert, gelöst ist. Es wurde festgestellt, dass die Menge der flüssigen, öligen Phase in Bezug auf die Menge des Steroids und die Löslichkeit des Steroids in der flüssigen, öligen Phase besonders wichtig sind: die Lösung des Steroids in der flüssigen, öligen Phase der Zusam-45 mensetzung soll nicht mehr als ein Drittel gesättigt bei 25 °C sein, d.h. einen Grad von Ungesättigtheit bei 25 °C von mindestens 3 haben. Dies bedeutet, dass die Menge der vorhandenen flüssigen, öligen Phase ausreichend sein soll, um bei 25 °C wenigstens das Dreifache der Menge des Steroids, das so tatsächlich vorhanden ist, aufzulösen.
Gemäss der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, umfassend ein anti-inflammatori-sches Steroid, das bei topischer Anwendung aktiv ist, gelöst in einer flüssigen, öligen Phase, welche wenigstens ein Öl ent-55 hält, das eine Viskosität von weniger als 10 5 m2/s besitzt, und wobei das Steroid eine Löslichkeit von wenigstens 0,5 Gew.-% bei 25 °C aufweist, wobei der Grad der Ungesättigtheit des Steroids in der flüssigen, öligen Phase der Zusammensetzung bei 25 °C wenigstens 3 beträgt.
60 Beispiele für Steroide, welche vorteilhaft bei diesem Typ von Formulierung verwendet werden, sind Beclomethason-17,21-dipropionat, Betamethason-17-valerat, Betametha-son-17,21-dipropionat, Clobetasol-17-propionat, Clobeta-son-17-butyrat und Chlormethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-l lß-65 hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carboxy-lat.
Formulierungen, welche Betamethason-17-valerat, Beclomethason-17,21-dipropionat und Clobetasol-17-propio-
nat enthalten, sind bevorzugt. Formulierungen, enthaltend Clobetasol-17-propionat, sind besonders bevorzugt, da sich herausstellte, dass das Auftreten von dermaler Atrophie bei gesunden Freiwilligen entscheidend vermindert war, wenn diese Formulierung verwendet wurde.
Geeignete Öle zur Einbeziehung als Lösungsmittel für die Steroide umfassen Ester von mono- und dibasischen, aliphatischen Säuren, wie Ester mit beispielsweise 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Butyl- und Isopropylester von Adi-pin-, Laurin-, Palmitin- und Myristinsäuren. Dibutyladipat ist besonders nützlich. Mischungen der obigen Ester können ebenfalls verwendet werden.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können eine Mischung des Lösungsmittelöls mit einem oder mehreren Ölen, worin das Steroid löslich ist, enthalten und/oder ein oder mehrere Öle, worin das Steroid im wesentlichen unlöslich ist, wie Kohlenwasserstofföle, z.B. flüssiges Paraffin. Das flüssige Paraffin kann entweder die Standardart von verhältnismässig viskoser Art (Viskosität etwa 10~4 m2/s) sein, oder kann vorteilhafter ein leichtes Paraffin mit viel niedrigerer Viskosität, beispielsweise etwa 0,7 • 10"5 m2/s, sein. Die Verwendung von derart leicht flüssigem Paraffin verbessert das Eindringen der flüssigen, öligen Phase in die Haut.
Es sei erwähnt, dass, wenn das hauptsächliche Lösungs-mittelöl, wie Dibutyladipat, in Mischung mit einem Nicht-Lösungsmittelöl, wie einem Kohlenwasserstoff, vorhanden ist, die Löslichkeit des Steroids in der flüssigen, öligen Phase nicht eine lineare Funktion der Konzentration des Lösungsmittelöls in der Mischung ist. Die Löslichkeit des ausgewählten aktiven Steroids in irgendeiner Mischung von Lösungsmittel- und Nicht-Lösungsmittelölen kann leicht durch einen Versuch bestimmt werden.
Die folgenden Tabellen erläutern typische Löslichkeits-werte bei 25 °C von verschiedenen Steroiden in verschiedenen Mischungen von Lösungsmitteln.
Tabelle I
Gemisch: Dibutyladipat + flüssiges Paraffin
% Dibutyladipat in Mischung % Löslichkeit von Clobetasol-
17-propionat in Mischung
25
0,025
28
0,07
36
0,22
50
0,45
65
0,65
75
1,2
85
1,5
100
1,9
Tabelle!!
Gemisch A: Dibutyladipat + Isopropylmyristat Gemisch B: Dibutyladipat + flüssiges Paraffin
% Dibutyladipat in % Löslichkeit von Clobetason-
Mischung (A oder B) 17-butyrat in Mischung
A B
0 0,65 0,02
10 0,70
20 1,02 0,08
30 1,6 0,15
40 2,1 0,45
50 2,55 0,8
60 2,95 2,0
70 3,5 2,75
649 923
Tabelle III
Gemisch: Diisopropyladipat + flüssiges Paraffin % Löslichkeit in Mischung von:
% Diisopropyladipat Clobetason- Clobetasol-17-
in Mischung 17-butyrat propionat
25 0,15 0,095
50 2,45 0,75
65 2,85 1,25
75 2,95 1,45
85 4,4 2,1
100 7,0 3,0
Die Tabelle IV zeigt die Löslichkeit von Betamethason-17-valerat bei 25 °C in zwei Lösungsmittelölen:
Tabelle IV
Lösungsmittelöl % Löslichkeit von Betametha-
son-17-valerat
Dibutyladipat 0,9
Diisopropyladipat 1,4 '
Der Grad der Ungesättigtheit scheint besonders wichtig zu sein in Bezug auf die Abwesenheit von systemischen Nebenwirkungen, und während er wenigstens 3 sein soll, ist es für den Grad der Unsättigung nicht notwendig, dass er etwa 5,0 überschreitet, obwohl höhere Werte nicht nachteilig sind.
Die Konzentrationen der aktiven Steroide in den Formulierungen gemäss der Erfindung sind zweckmässig im Bereich von 0,02% bis 0,5%, z.B. 0,05 bis 0,25 Gew.-%, obgleich höhere Prozentsätze, z.B. bis zu 1,5%, angewandt werden können. Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen 0,05 bis 0,50 Gew.-% des aktiven Steroids.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können beispielsweise die Form von Salben oder Cremes haben. In den Salben wird festes Wachs in üblicher Weise anwesend sein. Eine solche Salbe kann beispielsweise 55 bis 90 Gew.-% der flüssigen Phase und 10 bis 45% festes Wachs enthalten, gewöhnlich 65 bis 80 Gew.-% flüssige Phase und 20 bis 35 Gew.-% festes Wachs. Cremeformulierungen werden normalerweise Emulsionen sein, meistens Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, enthaltend 10 bis 80%, üblicherweise 20 bis 60 Gew.-%, der Ölphase. Solche Cremes können auch emulgierende Mittel enthalten, welche oberflächenaktive Mittel oder emulgierende Wachse sein können, beispielsweise Cetostearylalkohol, Cetomacrogol 1000 oder selbst-emulgierendes Monostearin, sowie Konservierungsmittel, Puffermittel, Stabilisatoren usw.
Die vorhergehenden Formulierungen für topische Anwendung auf die Haut können zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen an Menschen und Tieren, beispielsweise Ekzem, verwendet werden, welche normalerweise auf die Corticosteoridtherapie ansprechen, und auch von weniger ansprechbaren Bedingungen, wie Psoriasis bei Menschen. Die Präparate können durch eine oder mehrere Applikationen pro Tag auf die befallene Fläche aufgebracht werden; über Hautflächen können oft Okklusiv-Verbände mit Vorteil verwendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649 923
Beispiel 1
Salbe
% Gew./Gew.
Clobetasol-17-propionat Dibutyladipat
Mikrokristallines Wachs 140/145 Flüssiges Paraffin BP
0,05 25,00 30,00 auf 100,00
Cetostearylalkohol
Selbstemulgierendes Monostearin
Natriumeitrat
Zitronensäure
Chlorkresol
Wasser
Beispiel 6
7,0
2,0
0,05
0,05
0,1
auf 100,0
10
Die Salbenformulierung in Beispiel 1 enthält 0,07% Clobetasol-17-propionat in ihrer flüssigen, öligen Phase (Dibutyladipat + flüssiges Paraffin). Wie aus den Löslichkeitswer-ten in der obigen Tabelle I ersichtlich ist, erfordert die Auflösung dieses Spiegels von Clobetasol-17-propionat 28% Dibutyladipat in der flüssigen, öligen Phase. Die flüssige, ölige Phase enthält tatsächlich etwa 36% Dibutyladipat, was, wie in Tabelle I angegeben ist, ausreicht, um 0,22% Clobetasol-17-propionat zu lösen, d.h. mehr als die dreifache Menge des Steroids, die in der Formulierung tatsächlich vorhanden ist. In ähnlicher Weise können die Formulierungen der Beispiele 2 bis 10 aus den in den Tabellen angegebenen Löslichkeits-werten erreicht werden, oder sonst können die Werte durch ein Experiment bestimmt werden.
Salbe
% Gew./Gew.
Betamethason-17-valerat Dibutyladipat
Mikrokristallines Wachs 140/145
Bienenwachs flüssiges Paraffin
Beispiel 7
0,12 60 20 10
auf 100
Salbe
% Gew./Gew.
Beispiel 2
Beclomethason-17,21 -dipropionat Dibutyladipat 25 Mikrokristallines Wachs 140/145 Flüssiges Paraffin
0,025 37,5 30
auf 100
Salbe
% Gew./Gew.
Beispiel 8
Clobetasol-17-propionat Dibutyladipat Bienénwachs Isobutylmyristat
0,05 40 15
auf 100
30
Cremeartige Salbe
% Gew./Gew.
Beispiel 3
Salbe
Clobetasol-17-propionat Dibutyladipat 35 Mikrokristallines Wachs 140/145 Bienenwachs Cetomacrogol 1000
Titandioxyd
% Gew./Gew. Ultrahelles flüssiges Paraffin
0,05 22,0 30,0 3,0 3,0 2,0
auf 100,0
Clobetason-17-butyrat Mikrokristallines Wachs 140/145 Dibutyladipat
Ultrahelles flüssiges Paraffin
Beispiel 4
0,1 40,0 25,0 auf 100,0
40
Beispiel 9
Salbe
% Gew./Gew.
Creme
% Gew./Gew.
45 Chlormethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-llß- 0,1 hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-l,4-dien-17ß-carboxylat
Dibutyladipat 84,9
Bienenwachs 15,0
Clobetasol-17-propionat Dibutyladipat
Mikrokristallines Wachs 140/145
Cetostearylalkohol
Cetomacrogol 1000
Natriumeitrat
Zitronensäure
Chlorkresol
Wasser
0,05 30,0 7,5 7,5 1,0 0,05 0,05 0,1
auf 100,0
Beispiel 10
Salbe
% Gew./Gew.
55
Betamethason-17,21 -dipropionat Bienenwachs
Mikrokristallines Wachs 140/145 Dibutyladipat
0,05 10,0 20,00 auf 100,0
Beispiel 5
Creme
% Gew./Gew.
Clobetasol-17-propionat
Dibutyladipat
Bienenwachs
0,05 50,0 7,0
Die zur Zubereitung der Formulierungen angewandte Methode ist folgendermassen: das Steroid wird in einem Teil oder dem ganzen Dibutyladipat gelöst. Die anderen Be-65 standteile werden bei 60 bis 70 °C zusammengemischt und die Steroidlösung zu der Mischung gegeben, welche dann gerührt und gekühlt wird, bis sie halb-fest ist.
s

Claims (14)

  1. 649 923
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein anti-inflammatorisches Steroid, das bei topischer Anwendung aktiv ist, gelöst in einer flüssigen, öligen Phase, enthaltend wenigstens ein Öl mit einer Viskosität von weniger als 10"5 m2/s, worin das Steroid eine Löslichkeit von wenigstens 0,5 Gew.-% bei 25 °C hat, wobei der Grad der Ungesättigtheit des Steroids in der flüssigen, öligen Phase der Zusammensetzung bei 25 °C wenigstens 3 ist.
  2. 2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das anti-inflammatorische Steroid ausgewählt ist aus Beclomethason-17,21-dipropionat, Betamethason-17-valerat, Betamethason-17,21-dipropionat, Clobetasol-17-propionat, Clobetason-17-butyrat und Chlormethyl-17a-acetoxy-9a-fluor-l 1 ß-hydroxy-16ß-methyl-3-oxoandrosta-
    1,4-dien-17 ß-carboxylat.
  3. 3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die flüssige, ölige Phase wenigstens ein 01, ausgewählt aus den Estern von mono- und dibasischen, aliphatischen Säuren enthält, wobei diese Ester 6 bis 18 Kohlenstoffatome haben.
  4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch
    3, worin die flüssige, ölige Phase wenigstens ein Öl, ausgewählt aus Butyl- und Isopropylestern von Adipin-, Laurin-, Palmitin- und Myristinsäuren, enthält.
  5. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch
    4, worin die flüssige, ölige Phase Dibutyladipat enthält.
  6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch
    5, enthaltend Clobetasol-17-propionat.
  7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, enthaltend Betamethason-17-valerat.
  8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, enthaltend Beclomethason-17,21-dipropionat.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die flüssige, ölige Phase weitere(s) Öl(e) enthält.
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 9, worin die flüssige, ölige Phase flüssiges Paraffin mit einer Viskosität von etwa 0,7 • 10"5 m2/s enthält.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Grad der Ungesättigtheit des Steroids im Bereich von 3,0 bis 5,0 liegt.
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Konzentration des Steroids von 0,02 bis 1,5 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt.
  13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche in Form einer Salbe oder Creme.
  14. 14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 13, enthaltend als zusätzliche Bestandteile Substanzen, ausgewählt aus festem Wachs, Emulgiermittel, Konservierungsmittel, Puffer und Stabilisatoren.
CH6355/81A 1980-10-06 1981-10-02 Topisch verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend anti-inflammatorische steroide. CH649923A5 (de)

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