DE2747631A1 - Neue salbe - Google Patents

Neue salbe

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DE2747631A1 DE19772747631 DE2747631A DE2747631A1 DE 2747631 A1 DE2747631 A1 DE 2747631A1 DE 19772747631 DE19772747631 DE 19772747631 DE 2747631 A DE2747631 A DE 2747631A DE 2747631 A1 DE2747631 A1 DE 2747631A1
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    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters

Description

September 9, 1977
2124-FTE-l
IK/sl
r-it.M-.« - η. -·;ϊ'·'ο
üi.-lng. Sdiö'iwo-rf Πι ';·}. Ui Μ:·, 3 Cii
Dr. ILts Pi;! Ί.τη A!ek von rv.r&r Dipl.-Ghcm. (yea Ke'^er · Γφ: -lnp Selling
Köln 1, Deidimaniihaus
SCHERICO LTD.
in Luzern, Schvreiz
NEUE SALEE
809817/0959
September 9, 1977 2124-FTE-2
Diese Erfindung bezieht sich auf eine topische Salbe für das Auftragen von 17-Mono-und 17,21-Piestern von Betamethason. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf eine neue Salbengrundlage für 17-Mono-und 17,21-Diester von Bet amethason.
Die Verwendung von topischen Salben als Träger für Steroide, insbesondere Steroide mit anti-inf laminat or ischer Aktivität,
isti !bekannt. Das Problem, das· »beim Herstellen
einer nützlichen Zubereitung gelost werden muss, besteht darin, das vollständige Einbringen des Steroids im Träger mit der Leichtigkeit und Vollständigkeit der Abgabe des Steroids aus dem Träger und durch die behandelte Haut abzustimmen.
Es ist beobachtet worden, dass topische Steroide, die in Trägern eingebracht worden sind, die auf Oel-in-Wasser oder Wasser-in-Oel Emulsionen basieren, von der Haut nicht absorbiert worden sind, da das Steroid« 1 in einem solchen
System unlöslich ist. Eine andere Möglichkeit besteht darin, ein wasserlösliches Steroid zu verwenden, das in der wässerigen Phase der Oel-in-Wasser oder Wasser-in-Oel Emulsion löslich ist. Der Nachteil eines solchen Systems be-
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September 9, 1977 2124-FTE-3
iK/si
steht darin, dass das Steroid für eine optimale Absorption durch die Haut zu gut im Träger löslich ist.
Bevorzugte Salbengrundlagen sind ölige Grundlagen, die eine abschliessende Schichte auf der Haut bilden, wodurch die Befeuchtung der Haut durch eine Ansammlung von Schweiss an der Berührungsfläche von Haut und Salbe herbeigeführt wird. Befeuchtung ist vorteilhaft, da dadurch Geschmeidigkeit von trockener Haut wieder hergestellt wird. Die Verwendung von solchen Salbengrundlagen für topische Steroide zeigt jedoch die gleichen Nachteile bezüglich der Absorbierbarkeit wie die Salbengrundlagen des Emulsionstyps. Salbengrundlagen dieser Art werden zunehmend unbeliebt, da sie schmierig und auf Grund ihrer mangelhaften Wasserwaschbarkeit schwer von Haut und Kleidern entfernbar sind.
Eine gute Art, die Auflösung von topischen Steroiden zu erreichen, wobei gute Absorption erhalten wird, besteht darin, das Steroid in einer pharmazeutischen Dosisform vollständig aufzulösen, wobei jedoch das Steroid ein optimales Verhältnis seines lipophilen Wertes zum lipophoben Wert haben muss, um eine gute Absorption durch die Haut zu ermöglichen. Zur Zeit wird versucht dieses optimale Verhältnis von
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iK/si Z/4/bJl
lipophilem zu lipophobem Wert zu erreichen, indem man das wasserunlösliche Steroid vor oder nach dem Einbringen in die Oel-in-Wasser oder Wasser-in-Oel Emulsion oder ölige Grundlage mikronisiert. Der Wassergehalt solcher Träger macht jedoch im allgemeinen diese Salben weniger wirksam in Bezug auf das Abgeben des Steroids an die Haut des Patienten. Eine gute Dispersion des Steroids in öligen Trägern ergibt ebenfalls eine unbefriedigende Absorption.
Um die Nachteile einer wasserenthaltenden Zubereitung zu vermeiden, wurde es früher für zweckmässig gehalten, ein Steroid mit einem gesättigten höheren Alkohol, einem Glykol und einem verträglichen Plastifizierungsmittel zu formulieren, um ein wasserfreies, wasserentfernbares Produkt zu ergeben (U.S. Patentschrift Nr. 3,952,930). Dieser Art einer Zubereitung fehlt jedoch die gute Absorbierbarkeit und abdeckende Eigenschaft, die durch eine ölige Zubereitung gegeben ist, da sie in flüssiger Form vorliegt und ebenfalls durch Wasser, z.B. den Schweiss, der sich auf der Haut des Patienten bildet, entfernt werden kann.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Salbe, die
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September 9, 1977 212H-FTE-5 2747631
IK/Sl 4. / H / UV I
die Absorbiertarkeit einer öligen Zubereitung mit verbesserter Waschbarkeit aufweist, wobei die Fettigkeit, die für die üblichen öligen Zubereitungen typisch ist, vermindert wird und die Wasserlöslichkeit einer Zubereitung auf Basis eines gesättigten höheren Alkohols erreicht wird. Diese Erfindung bezieht sich auf eine Emulsion eines nicht-wässerigen, wassermischbaren Lösungsmittels in OeI. Diese Zubereitung wirkt wie die Wasser-in-Oel Emulsionen des Standes der Technik, indem sie das nötige Verhältnis von lipophilen zu lipophoben Werten aufweist, das für die optimale Absorption des Steroids durch die Haut benötigt wird, aber den schädlichen Gehalt an V/asser solcher Emulsionen nicht aufweist. Da die Salbe dieser Erfindung eine ölige Grundlage enthält, behält sie die wünschenswerte Absorbierbarkeit und Wasserunlöslichkeit einer solchen konventionellen Salbengrundlage. Sie ist jedoch weniger fettig und daher kosmetisch ansprechender und besser wasserwaschbar, was durch die Verwendung des nicht-wässerigen, wassermischbaren Lösungsmittels in dem OeI und die Zugabe von Emulgierungsmitteln erreicht wird. Ferner wird überraschenderweise die Absorption des Steroids durch die Haut erhöht, was durch das verbesserte Verhältnis des lipophilen
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September 9, 1977
2124-FTE-6 27 A 76 31
IK/sl
zum lipophoben Wert der Zubereitung erreicht wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf topische Salben für die Behandlung von dermatologischen Störungen, die als aktiv® Ingrediers ein Steroid mit antiinflammatorischer Aktivität enthalten und auf Methoden für die Behandlung von dermatologischen Störungen an Menschen und Tieren durch das Aufbringen dieser Salben. Die anti-inflammatorischen Mittel, die hier beschrieben werden, sind für die topische Behandlung von Entzündungen und ähnlichen Zuständen, die auf anti-inflammatorische Mittel ansprechen, wertvoll. In diese Gruppe von Störungen fallen Störungen wie Psoriasis, Kontaktdermatitis, (Dermatitis venenata), atopische Dermatitis (Ekzeme bei Kindern, allergisch bedingte Dermatitis), Neurodermatitis (Liehen simplex chronicus), Liehen planus, Ekzeme (z.B. nummulare Ekzeme, Handekzeme, ekzematöse Dermatitis), Intertrigo, Dyshidrosis (pompholyx), seborrheische Dermatitis, abblätternde Dermatitis, Dermatitis Solaris, Stasis-Dermatitis und Pruritus, (z.B. Pruritus ani, Pruritus genitalis und Pruritus senilis).
Die Behandlung mit der erfindungsgemässen Salbe erfolgt
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meist, indem man die Salbe aufträgt und damit die betroffene Stelle vollständig bedeckt. Meist wird die Salbe zweimal täglich angewendet, obwohl eine ausreichende Therapie für manche Patienten durch weniger häufige Anwendung erreicht werden kann.
Die erfindungsgemässe Salbe enthält eine für die Behandlung der genannten dermatologischen Störungen wirksame Menge eines dermatologisch annehmbaren 17-Mono-oder 17, 21-Diesters von Betamethason in einer Salbengrundlage auf der Basis eines nicht-wässerigen, wassermischbaren Lösungsmittels-in-Oel, wobei die Salbengrundlage 5-15 Gew.? eines nicht-wässerigen, wassermischbaren Lösungsmittels, das im Wesentlichen aus einem Glykol besteht, das aus der aus 1,2-Propylenglykol (1,2-Propandiol), Butylenglykol (1,3- und 2,3-Butandiol), Hexylenglykol (2-Methyl-2,4-pentandiol) und Mischungen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist, 1-3 Gew.? Propylenglykolmonostearat, 0-7 Gew.? weisses oder gelbes Wachs und 70-90 Gew.% Petrolatum enthält. Vorzugsweise besteht die erfindungsgemässe Salbengrundlage im Wesentlichen aus einem Glykol, das aus der aus 1,2-Propylenglykol, Butylenglykol, Hexylenglykol und Mischungen derselben
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bestehenden Gruppe ausgewählt ist, Propylenglykolmonostearat, weissem oder gelbem Wachs und Petrolatum. Darin dient das Propylenglykolinonostearat als primäres Emul-Qjerungsmittel, das weis se oder gelbe Wachs als sekundäres Emulgierungsmittel.
Die erfindungsgemässen Salben enthalten das Steroid in einer therapeutisch wirkungsvollen Menge, beispielsweise in einem Gehalt von 0,0005 bis 5 Gew.? der Zubereitung. Der Gehalt von 0,005 bis 0,5 Gew.% ist besonders geeignet, wobei der Bereich von 0,01 bis 0,2 Gew.? und insbesondere von 0,06 bis 0,13 Gew.* bevorzugt ist.
Die in den erfindungsgemässen Salbe verwendeten dermatologisch annehmbaren 17-Mono-und 17»21-Diester von Betamethason sind in den U.S. Patentschriften No. 3,312,590 und 3,529,060 beschrieben. Besonders bevorzugte Steroide sind Betamethason 17,21-dipropionat und Betamethason-17-valerat. Ein anderes bevorzugtes Steroid ist Betamethason-17-benzoat.
In den erfindungsgemässen Salben dient das Glykol oder eine Mischung von Glykolen als einziges Lösungsmittel der Betamet hasonester. Das Glykol und Steroid und deren Mengen-
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verhältnis wird so gewählt, dass die Konzentration des Steroids im Glykol bei oder im Wesentlichen bei dem Sättigungspunkt des Steroids in dem gewählten Glykol liegt. Propylene Glykol ist das bevorzugte Lösungsmittel.
Das primäre Emulgierungsmittel ist Propylenglykolmonostearat, ein verträgliches pharmazeutisch annehmbares Emulgierungsmittel. Vorzugsweise ist das in einer Menge von ungefähr 1 bis 2 Gew.% der Zubereitung enthalten. Das sekundäre Emulgierungsmittel, weisses oder gelbes Wachs, ist in einer Menge von bis zu 7 Gew.% enthalten. Das sekundäre Emulgierungsmittel muss nicht in der Zubereitung enthalten sein, es ist jedoch erwünscht, um eine Zubereitung mit einem geeigneten Schmelzpunkt zu erhalten. Eine Zubereitung, die ungefähr 6 Gew.iS weisses Wachs enthält, ist besonders geeignet, da eine derartige Salbe in wärmeren Gegenden verwendet werden kann. Weisses Wachs CUSP) wird gegenüber gelbem Wachs (NF) bevorzugt, da es ein ansehnlicheres Produkt ergibt, Die Wahl zwischen weissem und gelbem Wachs hat jedoch keinen Einfluss auf die erfindungsgemässen Eigenschaften der Salbe.
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September 9, 1977 212H-FTE-1O
Die erfindungsgemässe Zubereitung kann auch neben den
genannten Bestandteilen übliche pharmazeutische Hilfsmittel, vorzugsweise nicht mehr als 10 Gew.%^enthalten. Diese Hilfsmittel können zugefügt werden,um die Konsistenz, Homogenität, Streichfähigkeit, Struktur und das Aussehen der Salbe zu verbessern.
Meist enthält die Salbe 80-90 Gew.% Petrolatum.
Die erfindungsgemässe Salbe wird in üblicher Weise hergestellt durch sorgfältiges Mischen der Bestandteile bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. Vorzugsweise wird das Steroid zuerst in den: Glyko!lösungsmittel aufgelöst, welches dann mit den übrigen Bestandteilen gemischt wird. Gewünschtenfalls kann als Zwischenstufe oder abschliessender Schritt beim Herstellungsverfahren mechanisches Rühren verwendet werden, um erhöhte Homogenität und verbesserte Struktur zu erreichen. Für dieses Verfahren geeignete Geräte sind bekannt und umfassen Wärmeaustauscher, Propellermischer, Kolloidmühlen, Walzenmühlen und dergleichen.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässen Zusammensetzungen:
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September 9, 1977 2124-PTE-Il
iK/si 27 A 7631
BEISPIEL 1 Betamethason-dipropionat enthaltende Salbe
mg/g
Betamethason -17,21-dipropionat 0,64 *
Propylenglykolmonostearat 20,00
Propylenglykol USP (1,2-Propylendiol) 100,00
weisses Wachs USP 60,00
weisses Petrolatum USP 819,36
* äquivalent zu 0,5 mg Betamethason
BEISPIEL 2 Betamethasonvalerat enthaltende Salbe
mg/g
Betamethason -17-valerat 1,275 *
Propylenglykol USP (1,2-Propylendiol) 60,00
Propylenglykolmonostearat 10,00
weisses Wachs USP oder gelbes Wachs NF 60,00 weisses Petrolatum USP q.s. 1,00 g
* äquivalent zu 1,05 mg Betamethason
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September 9, 1977 212H-FTE-12 97/7fi,-
.£ iK/si Ilk IbS \
Mittels Standarduntersuchungen für die Ermittlung des Wachstums von Escherichia coli, Candida albicans, Staphylococcus aureus, Aspergillis niger und Pseudomonas aeruginosa wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässen Salben selbstkonservierend sind. Daher muss in den meisten Fällen kein Konservierungsmittel zugesetzt werden.
Aus Untersuchungsergebnissen kann geschlossen werden, dass die erfindungsgemässen Salben in unerwarteter Weise bereits bekannten Trägern in der Verwendung für topische Steroide überlegen sind. Zum Beispiel haben erste Untersuchungen gezeigt, dass Betamethasondipropionat in dem erfindungsgemässen Träger grössere Aktivität zeigt als in einem bekannten Träger bei gleicher Konzentration. Diese Tatsache wird durch den folgenden Versuch bestätigt.
Die Salbe des obigen Beispiels 1 wurde in einer Untersuchung der Behandlung von Psoriasis mit einer herkömmlichen Betamethason-17,21-dipropionat-salbe bestehend aus 0,64 mg/g Betamethason-17,21-dipropionat, 50,0 mg/g Mineralöl und 9*19,36 mg/g weissem Petrolatum,verglichen. In dieser Untersuchung wurden Ίΐ unter chronischer,' hartnäckiger Psoriasis
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September 9, 1977 2124-FTE-13 IK/sl
leidende Patienten behandelt. Die eine Hälfte der Patienten wurde an der rechten Körperhälfte und die andere Hälfte der Patienten an der linken Körperhälfte mit der Salbe des Beispiels 1 behandelt. Eine dünne Schichte der Salben wurde zweimal täglich ohne Abschliessung auf Stellen, die vom Versuchsleiter ausgesucht wurden, aufgetragen. Diese Behandlung wurde während 2 V/ochen ausgeführt. Bei zwei Visiten nach der ersten Behandlung wurden die behandelten Stellen durch den Versuchsleiter überprüft und seine Meinung sowie die Meinung der Patienten wurde festgehalten. Die Versuchsergebnisse zeigen an, dass die Salbe nach Beispiel 1 wesentlich wirksamer (p £. 0,05) als die herkömmliche Salbe bei der Behandlung von chronischer, hartnäckiger Psoriasis ist. Die Grundlagen für diese Feststellung sind folgende:
1) Der Anteil der Ergebnisse, die für die Salbe des Beispiels 1 sprachen, war deutlich grosser (p^ 0,01) als der Anteil^ der für die herkömmliche Salbe sprach. Berücksichtigt wurde dabei der Grad der Erkrankung der behandelten Stellen, Erythema, Induration, Abschuppen, der Gesamteindruck bezüglich der Symptome, des Patienten allgemeine Meinung (p<L 0,02) und die allgemeine Meinung des
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2124-PTE-lH
IK/sl
Arztes.
2) Der mittlere Grad von Erythema, Induration, Abschuppen und der Gesamteindruck der Symptome war wesentlich geringer (p^ 0,05) für die Salbe nach Beispiel 1.
3) Die mittlere Reduktion des Grades der Erythema, Induration, Abschuppen und allgemeine Symptome war wesentlich günstiger bei der Salbe nach Beispiel 1.
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Claims (12)

September 9, 1977 21*24-FTE-15 IK/sl 274763Ί PATENTANSPRUECHE
1. Eine topische Salbe^ie eine für die Behandlung von dermatologischen Störungeni !wirksame Menge
eines dermatologisch annehmbaren 17-Mono-oder 17,21-Diesters von Betamethason in einer Salbengrundlage auf der Basis eines nicht-wässerigen, wassermischbaren Lösungsmittels-in-OeI, enthält, wobei die Salbengrundlage 5-15 Gew.? eines nicht-wässerigen, wassermischbaren Lösungsmittels, das im V/esentlichen aus einem Glykol besteht, das aus der aus 1,2-Propylenglykol, Butylenglykol, Hexylenglykol und Mischungen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist, 1-3 Gew.% Propylenglykolmonostearat, 0-7 Gew.% weisses oder gelbes Wachs und 70-90 Gew.% Petrolatum enthält.
2. Salbe nach Anspruch 1, deren Salbengrundlage im Wesentlichen aus einem Glykol, das aus der aus 1,2-Propylenglykol, Butylenglykol, Hexylenglykol und Mischungen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist, Propylenglykolmonostearat, weissem oder gelbem Wachs und Petrolatum besteht.
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September 9, 1977
2124-FTE- 16
3. Salbe nach Anspruch 1 oder 2, worin der Betamethasonester Betamethason-17-valerat ist.
4. Salbe nach Anspruch 1 oder 2, worin der Betamethasonester Betamethason-17,21-dipropionat ist.
5. Salbe nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Betamethasonester in einer Menge von 0,005 bis 5 Gev.% enthalten ist.
6. Salbe nach Anspruch 5, worin der Betamethasonester in einer Menge von 0,01 bis 0,2 Gew.5S enthalten ist.
7. Salbe nach Anspruch 5, worin der Betamethasonester in einer Menge von 0,06 bis 0,13 Gev.% enthalten ist.
8. Salbe nach einem der Ansprüche 1 bis 7> worin das Lösungsmittel 1,2-Propylenglykol ist.
9. Salbe nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das Glykol in einer solchen Menge enthalten ist, dass die Konzentration des Betamethasonesters in dem Glykol bei oder im Wesentlichen bei den Sättigungspunkt des Betametha-
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sonesters in dem Glykol liegt.
10. Salbe nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Wachs weisses Wachs ist.
11. Salbe nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin das Wachs in einer Menge von ungefähr 6 Gew. Ji enthalten ist.
12. Salbe nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin das Propylenglykolmonostearat in einer Menge von 1-2 Gew. Ji enthalten ist.
13· Salbe nach Anspruch 1, bestehend aus:
0,61J mg Betamethason-17,21-dipropionat, 20,0 mg Propylenglykolmonostearat,
100,0mg Propylenglykol USP,
60,0 mg weisses Wachs USP und
819,36 mg weisses Petrolatum ÜSP pro Gramm Salbe.
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609817/0959
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