DE2504615B2 - Verfahren zur herstellung eines geles mit einem gehalt an beta-methason- 17-benzoat bzw. fluocinolonacetonid und neomycin - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines geles mit einem gehalt an beta-methason- 17-benzoat bzw. fluocinolonacetonid und neomycinInfo
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Description
.15
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Gels, das jö-Methason-17-benzoat bzw. Fluocinolonacetonid
als topisch aktive Steroide sowie Neomycinals antimikrobielles Mittel enthält.
Die Verwendung topisch aktiver Steroide zur Behandlung lokaler entzündlicher Zustände ist in der
Therapie allgemein gebräuchlich. In der Regel wird das jeweilige Steroid in einer zur Applikation auf die
entzündete Stelle geeigneten Grundlage suspendiert oder gelöst. In Fällen, in denen die Entzündung von
bakteriellen Infektionen begleitet ist, wird zur gleichzeitigen Bekämpfung der bakteriellen Infektionen mit
dem Steroid ein topisch aktives antimikrobielles Mittel kombiniert. Solche Zubereitungen sind beispielsweise
in Form von Cremes, Salben, Lotionen und Schäumen in B.Helwig, Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1972,
Seiten 811, 815 und 1199 beschrieben.
Bei dem jS-Methason-17-benzoat handelt es sich um
ein neu entwickeltes topisch aktives Steroid. Die Herstellung dieser Verbindung ist in der GB-PS 11 91 965,
in dem japanischen Patent 9 83 947, in dem schwedischen Patent 3 30 538, in dem südafrikanischen
Patent 6 81 303 und in dem französischen Arzneimittelpatent
M-8027 beschrieben.
Zur Verabreichung dieser Verbindung und um eine do
maximale topische Wirkung des Steroids zu gewährleisten, wurde eine neue Salbengrundlage entwickelt.
Diese bildet den Gegenstand der GB-PS 13 16 556, der
japanischen Patentanmeldung 19 022/72, der DT-OS 22 07 294 und der US-PS 37 49 773. f»5
Kurz gesagt enthält die Gelgrundlage Äthanol und Propylenglykol und ist durch Zusatz eines mit einem
Amin neutralisierten Carboxyvinylpolymeren geliert worden. Diese Gelgrundlage bildet mit dem Steroid ein
klares Gel. Es wird topisch appliziert und ermöglicht eine maximale Absorption des Steroids. Wenn jedoch
in eine solche das Steroid enthaltende Grundlage ein antimikrobielles Mittel, wie Neomycinsulfat, eingearbeitet
werden soll, bildet sich ein koagulierter Niederschlag. Dies ist offensichtlich unzweckmäßig.
Darüber hinaus zeigte sich bei einem Test der mikrobiologischen Wirksamkeit mittels der Standarda.«arschalenmethode,
daß kein Neomycinsulfat zur Gewährleistung der gewünschten antimikrobiellen Aktivität
verfügbar war.
Es wurde nun ein verfahren zur Herstellung eines stabilen jtf-topischaktiven Steorid- und Neomycinsulfat-Gels
zur topischen Anwendung gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) 0,025 Gew.-"« ^-Methason-17-ben/oat bzw. Fluocinolonacetonid
in 15 Gew.-% Äthanol und 35 Gew.-% Propylenglykol löst,
b) die erhaltene alkoholische Lösung des Steroids mit 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose versetzt,
c) in Wasser 0,35% Neomycinbase in Form von 0,5 Gew.-% Neomycinsulfat in einer Lösung mit
1 Gew.-% Polyäthylenglykol 4000 und 40 Gew.-0,,
Wasser auflöst und die erhaltene Lösung zu dem sleoridhaltigen Gemisch zusetzt,
d) so viel Natriumchlorid zusetzt, daß das Neomycinsulfat in dem Gemisch in Lösung geht, und
schließlich
e) den pH-Wert des erhaltenen Gemischs auf 4,0 bis 5,0 einstellt.
Der pH-Wert der Zubereitung kann z. B. mit Salzsäure auf 4,0 bis 5 eingestellt werden.
Als Gelbildner wird im Rahmen des Verfahrens 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose verwendet.
Das Neomycin wird in der Sulfatform zum Einsatz gebracht, wobei so viel Neomycinsulfat verwendet
wird, daß die Neomycinkonzentration in. der fertigen Zubereitung etwa 0,35 Gew.-% beträgt.
Zur Verbesserung der Konsistenz der fertigen Zubereitung
kann (können) der Grundlage ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000
(PEG 4000), zweckrnäßigerweise in einer Menge von 1-2 Gew.-%, oder ein anderes, dem Pharmazeuten bekanntes
Versteifungümittel einverleibt werden.
Wenn die in der geschilderten Weise hergestellte Zubereitung auf ihre Wirksamkeit hin getestet wird,
bleibt nicht nur das Neomycin aktiv, sondern es ist auch das Steroid vollständig verfügbar.
Zur Verhinderung einer Oxidation kann der Zubereitung eine geringe Menge, z. B. 0,1 Gew.-%, eines geeigneten
Antioxidationsmittels. /. B. von Natriumbisulfit, einverleibt werden. Weiterhin können in die Zubereitung
gegebenenfalls Chelatbildner eingearbeitet werden.
Das in oben beschriebener Weise erhältliche Gel ist praktisch klar und besitzt eine im wesentlichen klare
Konsistenz. Es zeichnet sich weiterhin dadurch aus, daß es eigenkonservierende Eigenschaften besitzt. Somit
ist es nicht erforderlich, der Zubereitung übliche Konservierungsmittel, wie Parabene, zuzusetzen.
Das folgende Herstellungsbeispiel soll die Erfindung näher veranschaulichen, wobei die Mengenverhältnisse
in etwa den obenstehenden prozentualen Angaben entsprechen.
Folgende Bestandteile:
Bestandteile
1000.00 Ncomycinsullat verglichen. Das angewandte Teslverfahrcn
bestand aus der Agarschalenmethode unter
Verwendung von Streptococcus aureus (ATCC 6538P) als Teslorganismus. Hierbei wurden folgende Ergebnisse
erhalten.
0,025 I./i-Methason-17-benzoat 0,2625g*)
0,35 2. Neomycinsulfat (US- 5,00g
0,35 2. Neomycinsulfat (US- 5,00g
Pharmakopoe), nach
Wirkungstest einzustellen
oder etwa
3. Hydroxypropylmethyl- 15,00g
cellulose
cellulose
4. Propylenglykol 350,0Og
(US-Pharmakopoe)
(US-Pharmakopoe)
5. Alkohol (US-Pharma- 166,67 g**)
kopoe)
kopoe)
6. Polyäthylenglykol mit 10,00g
einem Molekulargewicht
einem Molekulargewicht
von 4000 (US-Pharmakopoe)
7. Dinalriumedetat 1,00 g
(US-Pharmakopoe)
(US-Pharmakopoe)
8. Natriumbisulfit 1,00 g
(US-Pharmakopoe)
(US-Pharmakopoe)
9. Natriumchlorid 10,00 g
(US-Pharmakopoe)
(US-Pharmakopoe)
körnig
10. Chlorwasserstoffsäure 3,00ml
0,1 η so viel wie nötig
0,1 η so viel wie nötig
oder etwa
11. Destilliertes Wasser 1000,00g
(US-Pharmakopoe)
(US-Pharmakopoe)
soviel wie nötig bis
*) 5%iger Überschuß /um Ausgleich von Vcrarbeituiigsverlusten.
**) 1 l%iger Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitungsverlusten.
/.Übereilung
Zone der
Inhibierung
Inhibierung
(mm)*)
Ncomycinllasc
Zone der Inhibierung
(mcg/ml) (mm)*
| Zubereitung | 8,6 3500 | 8,0 |
| von Beispiel 1 | ||
| Placebo | keine Zone 3000 | 7,8 |
| 2500 | 7,4 | |
| 2000 | 7,1 | |
| 1000 | 6,7 | |
| 500 | 5,9 | |
| 250 | 5,2 | |
| 125 | 4,2 | |
| 60 | 3,0 | |
| 30 | 2,6 | |
| 15 | 2,3 | |
| 10 | 2,1 |
40
wurden zu einer 0,025 Gew.-%j3-Methason-17-benzoat
enthaltenden Zubereitung verarbeitet.
Das Gel wurde durch Auflösen des jS-Methason-17-benzoats
in dem Alkohol und Propylenglykol unter Verwendung eines geeigneten Mischgerätes gelöst. Zu
dem erhaltenen Gel wurde die Hydroxypropylmethylcellulose zugegeben. Dann wurde das Ganze
gemischt, bis die Methylcellulose feucht geworden war.
In einem getrennten Gefäß wurde das Neomycinsulfat mit dem Polyäthylenglykol 4000, dem Dinatriumedetat
und Natriumsulfat sowie etwa 400 g Wasser gemischt. Nachdem alles in Lösung gegangen war,
wurde die erhaltene Lösung ^u der jß-Methason-17-benzoatlösung
zugesetzt. Weiterhin wurde das Natriumchlorid in etwa 40 g Wasser gelöst und dem vorher
zubereiteten Gemisch einverleibt. Unter Mischen wurde der pH-Wert der Zubereitung mit Chlorwasserstoffsäure
auf etwa 4,0 bis 5,0 eingestellt, worauf das Ganze mit Wasser auf 1000 g aufgefüllt wurde. Hierbei
wurde ein klares Gel mit 0,025 Gew.-%/J-Methason- do
17-benzoat und 0,35 Gew.-% Neomycin erhalten.
Der obige Ansatz wurde wiederholt, wobei anstelle des^-Methason-17-benzoats Fluocinolonacetonid verwendet
wurde. Auch hier wurde ein klares Gel erhalten.
Testverfahren:
Die biologische Aktivität des gemäß Beispiel 1 herumtollten Gels wurde mit einer wäßrigen Lösung von
*) Durchschnitt aus zwei Versuchen.
Das bei dem Test verwendete Placebo enthielt sämtliche sonstigen Bestandteile mit Ausnahme von Neomycin
und jÖ-Methason-17-benzoaL Die Ergebnisse
der Tabelle zeigen, daß nach der Durchführung des Verfahrer.s gemäß der Erfindung das Neomycinsulfat
seine antimikrobielle Aktivität behalten hatte. Dies ergibt sich daiaus, daß die Zone der Inhibierung
in etwa genauso groß war wie die Zone der Inhibierung bei Verwendung einer wäßrigen Neomycinsulfatlösung.
Nachweiß der Aktivität des j3-Methason-17-benzoats
im Gel
Zur Veranschaulichung der klinischen Wirksamkeit der Zubereitung wurde mit 10 normalen Erwachsenen
ein Doppelblindversuch durchgerührt. Die zwei mit A und B bezeichneten Zubereitungen wurden willkürlich
auf die volaren Seiten der Vorderarme von 10 Patienten appliziert, wobei von jeder Zubereitung
bei jedem Patienten drei Applikationen vorgenommen wurden.
Die \nne wurden dann 20 Std. lang abgedeckt. 1 Std. und 8 Std. nach Entfernung der Abdeckung
wurden dann die betreffenden Stellen begutachtet.
Ein Weißwerden der betreffenden Stellen, d. h. eine Gefäßverengung. wurde als positiv angesehen, d. h. es
hatte eine Absorption des Steroids stattgefunden. Die bei dem Dopnelblindversuch erreichten Ergebnisse
sind folgende:
Gesamtzahl der
Applikationen
Applikationen
Anzahl mit positivem Bleichwerden
SId.
8 Std.
Gel Λ
Gel B
Gel B
30
30
23 19
27 24
Zusammenfassung:
Nach 20 Std. zeigten von den Patienten, denen die
Zubereitung A apllizierl worden war:
23 eine positive Reaktion, 7 eine negative Reaktion 27 eine positive Reaktion,
3 eine negative Reaktion.
Nach 20 Std. zeigten von den Patienten, die Zubereitung B appliziert worden war:
19 eine positive Reaktion, 11 eine negative Reaktion,
24 eine positive Reaktion, (ι eine negative Reaktion.
Die Zubereitung Λ enthielt ./Mvlethason-17-hen/.oal
in einer bekannten Gelgrundlage, die Zubereitung war gemäß Beispiel I hergestellt worden.
Die Ergebnisse zeigen klar und deutlich, daU durch
bei denen io den Ncomyciiv.usai/ das Steroid weder inaktiviert
noch die Absorption des Steroids gestört worden war.
Claims (1)
- Palentanspruch:Verfahren zur Herstellung eines stabilenjS-Methason-17-benzoat- und Neomycinsulfat-Gcls zur topischen Anwendung,dadurch gekennzeichnet, daß mana) 0,025 Gew.-% jS-Methason-17-benzoat bzw. Fluocinolonacetonid in 15 Gew.-% Äthanol und 35 Gew.-% Propylenglykol löst,b) die erhaltene alkoholische Lösung des Steroids mit 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose versetzt, isc) in Wasser 0,35% Neomycinbase in Form von 0,5 Gew.-% Neomycinsulfat in einer Lösung mit 1 Gew.-% Polyäthylenglykol 4000 und 40 Gew.-% Wasser auflöst und die erhaltene Lösung zu dem steroidhalligen Gemisch zu- :o setzt,d) so viel Natriumchlorid zusetzt, daß das Neomycinsulfat in dem Gemisch in Lösung geht, und schließliche) den pH-Wert des erhaltenen Gemischs auf etwa 4,0 bis 5,0 einstellt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46025474A | 1974-04-11 | 1974-04-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
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