DE2504615B2 - Verfahren zur herstellung eines geles mit einem gehalt an beta-methason- 17-benzoat bzw. fluocinolonacetonid und neomycin - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Gels, das jö-Methason-17-benzoat bzw. Fluocinolonacetonid als topisch aktive Steroide sowie Neomycinals antimikrobielles Mittel enthält.

Die Verwendung topisch aktiver Steroide zur Behandlung lokaler entzündlicher Zustände ist in der Therapie allgemein gebräuchlich. In der Regel wird das jeweilige Steroid in einer zur Applikation auf die entzündete Stelle geeigneten Grundlage suspendiert oder gelöst. In Fällen, in denen die Entzündung von bakteriellen Infektionen begleitet ist, wird zur gleichzeitigen Bekämpfung der bakteriellen Infektionen mit dem Steroid ein topisch aktives antimikrobielles Mittel kombiniert. Solche Zubereitungen sind beispielsweise in Form von Cremes, Salben, Lotionen und Schäumen in B.Helwig, Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1972, Seiten 811, 815 und 1199 beschrieben.

Bei dem jS-Methason-17-benzoat handelt es sich um ein neu entwickeltes topisch aktives Steroid. Die Herstellung dieser Verbindung ist in der GB-PS 11 91 965, in dem japanischen Patent 9 83 947, in dem schwedischen Patent 3 30 538, in dem südafrikanischen Patent 6 81 303 und in dem französischen Arzneimittelpatent M-8027 beschrieben.

Zur Verabreichung dieser Verbindung und um eine do maximale topische Wirkung des Steroids zu gewährleisten, wurde eine neue Salbengrundlage entwickelt. Diese bildet den Gegenstand der GB-PS 13 16 556, der japanischen Patentanmeldung 19 022/72, der DT-OS 22 07 294 und der US-PS 37 49 773. f»₅

Kurz gesagt enthält die Gelgrundlage Äthanol und Propylenglykol und ist durch Zusatz eines mit einem Amin neutralisierten Carboxyvinylpolymeren geliert worden. Diese Gelgrundlage bildet mit dem Steroid ein klares Gel. Es wird topisch appliziert und ermöglicht eine maximale Absorption des Steroids. Wenn jedoch in eine solche das Steroid enthaltende Grundlage ein antimikrobielles Mittel, wie Neomycinsulfat, eingearbeitet werden soll, bildet sich ein koagulierter Niederschlag. Dies ist offensichtlich unzweckmäßig. Darüber hinaus zeigte sich bei einem Test der mikrobiologischen Wirksamkeit mittels der Standarda.«arschalenmethode, daß kein Neomycinsulfat zur Gewährleistung der gewünschten antimikrobiellen Aktivität verfügbar war.

Es wurde nun ein verfahren zur Herstellung eines stabilen jtf-topischaktiven Steorid- und Neomycinsulfat-Gels zur topischen Anwendung gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) 0,025 Gew.-"« ^-Methason-17-ben/oat bzw. Fluocinolonacetonid in 15 Gew.-% Äthanol und 35 Gew.-% Propylenglykol löst,

b) die erhaltene alkoholische Lösung des Steroids mit 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose versetzt,

c) in Wasser 0,35% Neomycinbase in Form von 0,5 Gew.-% Neomycinsulfat in einer Lösung mit 1 Gew.-% Polyäthylenglykol 4000 und 40 Gew.-⁰,, Wasser auflöst und die erhaltene Lösung zu dem sleoridhaltigen Gemisch zusetzt,

d) so viel Natriumchlorid zusetzt, daß das Neomycinsulfat in dem Gemisch in Lösung geht, und schließlich

e) den pH-Wert des erhaltenen Gemischs auf 4,0 bis 5,0 einstellt.

Der pH-Wert der Zubereitung kann z. B. mit Salzsäure auf 4,0 bis 5 eingestellt werden.

Als Gelbildner wird im Rahmen des Verfahrens 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose verwendet. Das Neomycin wird in der Sulfatform zum Einsatz gebracht, wobei so viel Neomycinsulfat verwendet wird, daß die Neomycinkonzentration in. der fertigen Zubereitung etwa 0,35 Gew.-% beträgt.

Zur Verbesserung der Konsistenz der fertigen Zubereitung kann (können) der Grundlage ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 (PEG 4000), zweckrnäßigerweise in einer Menge von 1-2 Gew.-%, oder ein anderes, dem Pharmazeuten bekanntes Versteifungümittel einverleibt werden.

Wenn die in der geschilderten Weise hergestellte Zubereitung auf ihre Wirksamkeit hin getestet wird, bleibt nicht nur das Neomycin aktiv, sondern es ist auch das Steroid vollständig verfügbar.

Zur Verhinderung einer Oxidation kann der Zubereitung eine geringe Menge, z. B. 0,1 Gew.-%, eines geeigneten Antioxidationsmittels. /. B. von Natriumbisulfit, einverleibt werden. Weiterhin können in die Zubereitung gegebenenfalls Chelatbildner eingearbeitet werden.

Das in oben beschriebener Weise erhältliche Gel ist praktisch klar und besitzt eine im wesentlichen klare Konsistenz. Es zeichnet sich weiterhin dadurch aus, daß es eigenkonservierende Eigenschaften besitzt. Somit ist es nicht erforderlich, der Zubereitung übliche Konservierungsmittel, wie Parabene, zuzusetzen.

Das folgende Herstellungsbeispiel soll die Erfindung näher veranschaulichen, wobei die Mengenverhältnisse in etwa den obenstehenden prozentualen Angaben entsprechen.

Beispiel

Folgende Bestandteile:

Bestandteile

1000.00 Ncomycinsullat verglichen. Das angewandte Teslverfahrcn bestand aus der Agarschalenmethode unter Verwendung von Streptococcus aureus (ATCC 6538P) als Teslorganismus. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten.

0,025 I./i-Methason-17-benzoat 0,2625g*)
0,35 2. Neomycinsulfat (US- 5,00g

Pharmakopoe), nach

Wirkungstest einzustellen

oder etwa

3. Hydroxypropylmethyl- 15,00g
cellulose

4. Propylenglykol 350,0Og
(US-Pharmakopoe)

5. Alkohol (US-Pharma- 166,67 g**)
kopoe)

6. Polyäthylenglykol mit 10,00g
einem Molekulargewicht

von 4000 (US-Pharmakopoe)

7. Dinalriumedetat 1,00 g
(US-Pharmakopoe)

8. Natriumbisulfit 1,00 g
(US-Pharmakopoe)

9. Natriumchlorid 10,00 g
(US-Pharmakopoe)

körnig

10. Chlorwasserstoffsäure 3,00ml
0,1 η so viel wie nötig

oder etwa

11. Destilliertes Wasser 1000,00g
(US-Pharmakopoe)

soviel wie nötig bis

*) 5%iger Überschuß /um Ausgleich von Vcrarbeituiigsverlusten.

**) 1 l%iger Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitungsverlusten.

/.Übereilung

Zone der
Inhibierung

(mm)*)

Ncomycinllasc

Zone der Inhibierung

(mcg/ml) (mm)*

Zubereitung	8,6 3500	8,0
von Beispiel 1
Placebo	keine Zone 3000	7,8
	2500	7,4
	2000	7,1
	1000	6,7
	500	5,9
	250	5,2
	125	4,2
	60	3,0
	30	2,6
	15	2,3
	10	2,1

40

wurden zu einer 0,025 Gew.-%j3-Methason-17-benzoat enthaltenden Zubereitung verarbeitet.

Das Gel wurde durch Auflösen des jS-Methason-17-benzoats in dem Alkohol und Propylenglykol unter Verwendung eines geeigneten Mischgerätes gelöst. Zu dem erhaltenen Gel wurde die Hydroxypropylmethylcellulose zugegeben. Dann wurde das Ganze gemischt, bis die Methylcellulose feucht geworden war.

In einem getrennten Gefäß wurde das Neomycinsulfat mit dem Polyäthylenglykol 4000, dem Dinatriumedetat und Natriumsulfat sowie etwa 400 g Wasser gemischt. Nachdem alles in Lösung gegangen war, wurde die erhaltene Lösung ^u der jß-Methason-17-benzoatlösung zugesetzt. Weiterhin wurde das Natriumchlorid in etwa 40 g Wasser gelöst und dem vorher zubereiteten Gemisch einverleibt. Unter Mischen wurde der pH-Wert der Zubereitung mit Chlorwasserstoffsäure auf etwa 4,0 bis 5,0 eingestellt, worauf das Ganze mit Wasser auf 1000 g aufgefüllt wurde. Hierbei wurde ein klares Gel mit 0,025 Gew.-%/J-Methason- do 17-benzoat und 0,35 Gew.-% Neomycin erhalten.

Der obige Ansatz wurde wiederholt, wobei anstelle des^-Methason-17-benzoats Fluocinolonacetonid verwendet wurde. Auch hier wurde ein klares Gel erhalten.

Testverfahren:

Die biologische Aktivität des gemäß Beispiel 1 herumtollten Gels wurde mit einer wäßrigen Lösung von *) Durchschnitt aus zwei Versuchen.

Das bei dem Test verwendete Placebo enthielt sämtliche sonstigen Bestandteile mit Ausnahme von Neomycin und jÖ-Methason-17-benzoaL Die Ergebnisse der Tabelle zeigen, daß nach der Durchführung des Verfahrer.s gemäß der Erfindung das Neomycinsulfat seine antimikrobielle Aktivität behalten hatte. Dies ergibt sich daiaus, daß die Zone der Inhibierung in etwa genauso groß war wie die Zone der Inhibierung bei Verwendung einer wäßrigen Neomycinsulfatlösung.

Nachweiß der Aktivität des j3-Methason-17-benzoats im Gel

Zur Veranschaulichung der klinischen Wirksamkeit der Zubereitung wurde mit 10 normalen Erwachsenen ein Doppelblindversuch durchgerührt. Die zwei mit A und B bezeichneten Zubereitungen wurden willkürlich auf die volaren Seiten der Vorderarme von 10 Patienten appliziert, wobei von jeder Zubereitung bei jedem Patienten drei Applikationen vorgenommen wurden.

Die \nne wurden dann 20 Std. lang abgedeckt. 1 Std. und 8 Std. nach Entfernung der Abdeckung wurden dann die betreffenden Stellen begutachtet.

Ein Weißwerden der betreffenden Stellen, d. h. eine Gefäßverengung. wurde als positiv angesehen, d. h. es hatte eine Absorption des Steroids stattgefunden. Die bei dem Dopnelblindversuch erreichten Ergebnisse sind folgende:

Gesamtzahl der
Applikationen

Anzahl mit positivem Bleichwerden

SId.

8 Std.

Gel Λ
Gel B

30 30

23 19

27 24

Zusammenfassung:

Nach 20 Std. zeigten von den Patienten, denen die Zubereitung A apllizierl worden war:

23 eine positive Reaktion, 7 eine negative Reaktion 27 eine positive Reaktion, 3 eine negative Reaktion.

Nach 20 Std. zeigten von den Patienten, die Zubereitung B appliziert worden war:

19 eine positive Reaktion, 11 eine negative Reaktion, 24 eine positive Reaktion, (ι eine negative Reaktion.

Die Zubereitung Λ enthielt ./Mvlethason-17-hen/.oal in einer bekannten Gelgrundlage, die Zubereitung war gemäß Beispiel I hergestellt worden.

Die Ergebnisse zeigen klar und deutlich, daU durch bei denen io den Ncomyciiv.usai/ das Steroid weder inaktiviert noch die Absorption des Steroids gestört worden war.

Claims (1)

1. Palentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines stabilenjS-Methason-17-benzoat- und Neomycinsulfat-Gcls zur topischen Anwendung,dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) 0,025 Gew.-% jS-Methason-17-benzoat bzw. Fluocinolonacetonid in 15 Gew.-% Äthanol und 35 Gew.-% Propylenglykol löst,

   b) die erhaltene alkoholische Lösung des Steroids mit 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose versetzt, is

   c) in Wasser 0,35% Neomycinbase in Form von 0,5 Gew.-% Neomycinsulfat in einer Lösung mit 1 Gew.-% Polyäthylenglykol 4000 und 40 Gew.-% Wasser auflöst und die erhaltene Lösung zu dem steroidhalligen Gemisch zu- :o setzt,

   d) so viel Natriumchlorid zusetzt, daß das Neomycinsulfat in dem Gemisch in Lösung geht, und schließlich

   e) den pH-Wert des erhaltenen Gemischs auf etwa 4,0 bis 5,0 einstellt.