DE3319356C2 - Wäßrige Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff Salbutamol und/oder ein oder mehrere physiologisch annehmbare Salze davon - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das als Wirkstoff das β-Stimulans Salbutamol enthält.

Salbutamol [(α¹-tert.-Butylaminomethyl)-4-hydroxy-m-xylol­ α¹,a³-diol)] und die physiologisch annehmbaren Salze davon werden in der GB-PS 1 200 886 beschrieben. Dort werden auch Arzneimittel erwähnt, die Salbutamol enthalten. Auch werden feste und flüssige Zubereitungen für die orale und intrave­ nöse Verabreichung genannt.

Flüssige Zubereitungen von Salbutamol und/oder physiologisch annehmbaren Salzen davon sind zweckmäßigerweise auf Wasser­ basis aufgebaut. Für die orale Verabreichung enthalten die Zubereitungen Saccharose oder Sorbit, welches sowohl als Süßstoff als auch als Verdickungsmittel wirkt.

Solche Arzneimittel sind erfolgreich vertrieben worden. Es ist jedoch bekannt, daß die Anwesenheit von Substanzen, wie Saccharose oder Sorbit oder Glycerin, in wäßrigen Mischun­ gen von Salbutamol oder physiologisch annehmbaren Salzen davon zu einer beschleunigten Verschlechterung der Stabili­ tät des Salbutamols in dem Arzneimittel führt.

Aus der DE-OS 23 62 123 sind pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an einem sympathomimetischen Amin oder einem pharmakologisch unbedenklichen Salz davon bekannt, die auch in flüssiger Form als Sirup, Emulsion, Suspension oder Tropfen verabreicht werden können. Für die Herstellung der­ artiger flüssiger Zubereitungen wird als konkreter Zusatz Natriumcarboxymethylcellulose in wäßriger Phase genannt. Ferner wird als Wirkstoff Salbutamol genannt. Es ist außer­ dem bekannt, z. B. Celluloseether generell als Stabilisie­ rungsmittel für Dispersionen und Emulsionen einzusetzen (Römpps Chemie-Lexikon, 8. Auflage, Stuttgart, Band 1 (1979), Seiten 628-629, Stichwort Celluloseether). Diese be­ kannten Arzneimittelzubereitungen besitzen jedoch eine unge­ nügende Stabilität.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Stabilität des Salbutamols in wäßrigen Formulierungen durch die Anwe­ senheit eines Cellulosederivats, das in Wasser eine kolloi­ dale Dispersion bildet, signifikant erhöht wird.

Durch die Erfindung wird daher ein verbessertes Arzneimit­ tel zur Verfügung gestellt, das eine wäßrige Dispersion ei­ nes oder mehrerer Cellulosederivate umfaßt, welche Salbuta­ mol und ein oder mehrere physiologisch annehmbare Salze da­ von enthält.

Gegenstand der Erfindung ist eine wäßrige Arzneimittelzube­ reitung, enthaltend als Wirkstoff Salbutamol und/oder ein oder mehrere physiologisch annehmbare Salze davon und einen Stabilisator, die dadurch gekennzeichnet ist, daß der Stabi­ lisator für die wäßrige Dispersion aus der Gruppe Ethylcel­ lulose, Methylcellulose, Ethylmethylcellulose, Hydroxy­ methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellu­ lose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellu­ lose und Hydroxyethylethylcellulose ausgewählt ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Arzneimittel als flüssige Zubereitung formuliert, die für die orale Verabreichung geeignet ist, wobei das Cellu­ losederivat vorteilhaft als Verdickungsmittel verwendet worden ist.

Geeignete Cellulosederivate sind die oben aufgeführten. Die­ se ergeben eine optisch transparente oder opaleszierende Dispersion in Wasser, vorzugsweise eine optisch transparente kolloidale Dispersion.

Besonders bevorzugte Cellulosederivate sind Hydroxyethyl­ cellulose und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose.

Ein bevorzugtes Salz von Salbutamol zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel ist das Sulfat.

Die Gesamtmenge der dispergierbaren Cellulosederivate, die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten sind, ist so, daß die resultierende kolloidale Dispersion die gewünsch­ te erhöhte Stabilität aufweist und eine geeignete Viskosi­ tät für die vorgeschlagene Verabreichungsmethode besitzt. Vorzugsweise enthält das Arzneimittel mindestens 0,1% (Ge­ wicht/Volumen) der Cellulosederivate.

Für flüssige Zubereitungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, bestimmt sich die Gesamtmenge der Cellulose­ derivate hauptsächlich durch das Erfordernis, eine Lösung mit einer für die orale Verabreichung geeigneten Viskosität zu erhalten. Die Viskosität liegt vorzugsweise im Bereich von 5 bis 10 000 cps, mehr bevorzugt 10 bis 100 cps.

Die Konzentration des Salbutamols oder seiner Salze in der Formulierung kann so eingestellt werden, daß sie dem Anwen­ dungszweck und/oder den Erfordernissen des Patienten ent­ spricht. So ist beispielsweise bei der oralen Verwendung die Konzentration geeigneterweise 1 mg bis 4 mg, vorzugs­ weise 2 mg, Salbutamol, ausgedrückt als freie Salbutamolba­ se pro 5 ml der Flüssigkeit, äquivalent.

Vorzugsweise liegt der pH-Wert des Arzneimittels im Bereich von 2,5 bis 7, mehr bevorzugt 3,5, was geeigneterweise durch Verwendung eines Puffers erhalten wird. Für orale Zuberei­ tungen sind geeignete Puffer zum Beispiel Natriumcitrat/Zi­ tronensäure-Puffer.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann auch ein antimikro­ bielles Konservierungsmittel, wie Benzoesäure oder ein Salz davon, das die Säure in situ erzeugt, oder ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylhydroxybenzoat enthalten. Für die orale Verwendung enthält das Arzneimittel vorzugsweise auch ein Aromatisierungsmittel, einen Süßstoff, wie Saccharinna­ trium oder Natriumcyclamat, und/oder ein Färbemittel.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann dadurch hergestellt werden, daß man ein oder mehrere Cellulosederivate in Wasser dispergiert und sodann das Salbutamol oder die physiologisch annehmbaren Salze davon, geeigneterweise in Wasser aufgelöst, zusammen mit irgendwelchen fakultativen Komponenten des Arz­ neimittels zusetzt.

Nachstehend werden Beispiele für geeignete Formulierungen (ausgedrückt als 5-ml-Dosis für die orale Verabreichung) angegeben:

Beispiel 1

Salbutamolsulfat|2,40 mg
Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250H)	22,5 mg
Destilliertes Wasser auf	5 ml

Zur Herstellung der Zubereitung wird die Hydroxyethylcellu­ lose in Wasser dispergiert und sodann mit einer Lösung von Salbutamolsulfat in Wasser vermischt.

Beispiel 2

Salbutamolsulfat|2,40 mg
Natriumcitratdihydrat	9,60 mg
Zitronensäuremonohydrat	15,15 mg
Natrosol 250H	15,0 mg
Destilliertes Wasser auf	5,0 ml

Zur Herstellung der Zubereitung wird die Hydroxyethylcellu­ lose in Wasser dispergiert und sodann mit einer Lösung von Salbutamol und der Puffersalze in Wasser vermischt.

Beispiel 3

Salbutamolsulfat|2,40 mg
Natriumcitratdihydrat	9,60 mg
Zitronensäuremonohydrat	15,25 mg
Hydroxypropylmethylcellulose vom Viskositätstyp 4000	22,5 mg
Destilliertes Wasser auf	5 ml

Beispiel 4

Salbutamolsulfat B.P.|2,40 mg
Natriumcitrat B.P.	7,5 mg
Zitronensäuremonohydrat B.P.	25,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (Viskositätstyp 4000)	22,5 mg
Natriumbenzoat B.P.	10,0 mg
Saccharinnatrium B.P.	2,5 mg
Aromatisierungsmittel	nach Belieben
Gereinigtes Wasser auf	5 ml

Zur Herstellung der Formulierungen der Beispiele 3 und 4 wird die Hydroxypropylmethylcellulose in heißem Wasser dis­ pergiert, das Gemisch wird abgekühlt und hierauf mit einer wäßrigen Lösung, die das Salbutamolsulfat und die anderen Komponenten der Zubereitung enthält, vermischt.

Claims (7)

1. Wäßrige Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirk­ stoff Salbutamol und/oder ein oder mehrere physiologisch an­ nehmbare Salze davon und einen Stabilisator, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der Stabilisator für die wäß­ rige Dispersion aus der Gruppe Ethylcellulose, Methylcellu­ lose, Ethylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxy­ ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethyl­ cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethyl­ ethylcellulose ausgewählt ist.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß es das Cellulosederivat oder die Cel­ lulosederivate in einer Gesamtmenge von mindestens 0,1% (Gewicht/Volumen) enthält.

3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als für die orale Ver­ abreichung geeignete flüssige Zubereitung formuliert ist.

4. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es das Cellu­ losederivat oder die Cellulosederivate in einer solchen Ge­ samtmenge enthält, daß die flüssige Zubereitung eine Visko­ sität im Bereich von 5 bis 10.000 cps aufweist.

5. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es Salbutamol und/oder ein oder mehrere physiologisch annehmbare Salze da­ von in einer Konzentration von 1 mg bis 4 mg, ausgedrückt als freie Salbutamolbase pro 5 ml der Flüssigkeit, enthält.

6. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es einen pH- Wert von 3,5 aufweist.

7. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1, 2, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als physiologisch annehmbares Salz von Salbutamol Salbutamolsul­ fat, als Stabilisator Hydroxypropylmethylcellulose enthält und als für die orale Verabreichung geeignete flüssige Zube­ reitung formuliert ist.