NL8301900A - Farmaceutische preparaten. - Google Patents

Description

V.0.4861

Farmaceutische preparaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat dat als aktieve ingrediënt het β-stimulerende middel salbutamol bevat.

Salbutamol [ (g1 -tert-butylarainomethy 1) -4-hydroxy-m-xyleen-a*,a^-5 diol)] en zijn fysiologisch aanvaardbare zouten worden beschreven in het Britse octrooischrift No.1200886. Daarin wordt verwezen naar farmaceutische preparaten die salbutamol bevatten en er worden vaste en vloeibare preparaten voor oraal en intraveneus gebruik beschreven.

Vloeibare preparaten van salbutamol en/of een fysiologisch aan-10 vaardbaar zout daarvan zijn bij voorkeur op waterbasis en voor oraal gebruik bevatten de preparaten sucrose of sorbitol dat zowel als zoetstof alsook als verdikkingsmiddel dienst doet.

Dergelijke farmaceutische preparaten zijn met succes op de markt gebracht. Het is echter bekend dat de aanwezigheid van een stof zoals su-15 crose, of sorbitol of glycerol in waterige preparaten van salbutamol of ene fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan verbonden is met een versnelde achteruitgang van de stabiliteit van het salbutamol in het preparaat.

Thans is verrassenderwijze gevonden dat de stabiliteit van salbutamol in waterige preparaten significant kan worden verbeterd door de 20 aanwezigheid van een cellulosederivaat dat in water een colloldale dispersie vormt.

De onderhavige uitvinding verschaft derhalve een verbeterd farmaceutisch preparaat dat een waterige dispersie omvat van een of meerdere cellulosederivaten/ welke salbutamol en/of een of meerdere van zijn 25 fysiologisch aanvaardbare zouten bevat.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm vein de uitvinding, wordt het farmaceutisch preparaat samengesteld als een vloeibaar preparaat dat geschikt is voor orale toediening, waarin het cellulosederivaat op voordelige wijze als verdikkingsmiddel wordt toegepast.

30 Geschikte cellulosederivaten zijn die welke een optisch transpa rante of opalescente dispersie in water vormen, bij voorkeur een optisch transparante colloldale dispersie.

Geprefereerde cellulosederivaten omvatten non-ionogene derivaten zoals alkyl en/of hydroxyalkyl—ethers van cellulose, in het bijzonder 'VjÉHOfc __ - 8301900 -2-

» Λ V

C^alkyl en/of hydroxy C^alkylethers van cellulose bijvoorbeeld ethylcellulose, methylcellulose, ethylmethylcellulose, hydroxymethyl-cellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxy-ethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose en hydroxyethylethyl-5 cellulose.

Geschikte ionogene cellulosederivaten omvatten carboxymethyl-cellulose en zouten daarvan zoals de calcium of natriumzouten.

Bijzonder geprefereerde cellulosederivaten zijn hydroxyethylcellulose en meet in het bijzonder hydroxypropylmethylcellulose.

10 Een geprefereerd salbutamolzout voor toepassing in het farmaceu tisch preparaat volgens de uitvinding is het sulfaat.

De totale hoeveelheid dispergeerbare cellulosederivaten die in het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding aanwezig is, is zodanig dat de resulterende colloldale dispersie de gewenste toegenomen 15 stabiliteit heeft en een viscositeit heeft, die geschikt is voor de beoogde toedieningswijze. Bij voorkeur bevat het farmaceutisch preparaat ten minste 0,1% w/v van de cellulosederivaten.

Voor vloeibare preparaten, die geschikt zijn voor orale toediening, zal de totale hoeveelheid cellulosederivaten primair worden be-20 paald door de eis dat een oplossing wordt verkregen met een viscositeit die geschikt is voor orale toediening, bij voorkeur in het gebied van 5-10.000 centipoise, meer bij voorkeur in het gebied van 10 tot 100 centipoise.

De concentratie van het salbutamol of zijn zouten in de samen-25 stelling kan worden ingesteld op een passende waarde voor het gebruik waarvoor de samenstelling vereist is en/of de eisen van de patient. Voor oraal gebruik is de concentratie bijvoorbeeld geschikt equivalent aan 1 mg tot 4 mg bij voorkeur 2 mg salbutamol, uitgedrukt als salbutamol vrije base, per 5 ml van de vloeistof.

30 Bij voorkeur ligt de pH van het farmaceutische preparaat in het gebied van 2,5 tot 7, meer in het bijzonder 3,5, en dit wordt op geschikte wijze gerealiseerd door het gebruik van een buffer. Voor orale preparaten is een natriumcitraat/citroenzuurbuffer een geschikte buffer.

Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan ook een 35 antimicrobieel conserveringsmiddel bevatten, bijvoorbeeld benzoëzuur of een zout daarvan, dat het zuur in situ vormt, of een methyl, ethyl, 8301900 -3- propyl of butylhydroxybenzoaat. Voor oraal gebruik bevat het preparaat bij voorkeur ook een smaakstof, een zoetstof zoals saccharinenatrium of natriumcyclamaat en/of een kleurstof.

Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan worden 5 bereid door een of meer cellulosederivaten in water te dispergeren en vervolgens toevoegen van of mengen met het salbutamol of fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, geschikt opgelost in water, samen met eventuele optionele componenten van het preparaat.

Illustratieve voorbeelden van samenstellingen (uitgedrukt als 10 een 5 ml dosis voor orale toediening) volgens de uitvinding zijn als volgt:

Voorbeeld I

Salbutamolsulfaat 2,40 mg

Hydroxyethylcellulose 15 (Natrosol 250H) 22,5 mg

Gedestilleerd water tot 5 ml

Om de samenstelling te bereiden wordt het hydroxyethylcellulose in water gedispergeerd en vervolgens gemengd met een oplossing van salbutamolsulfaat in water.

20 Voorbeeld II

Salbutamolsulfaat 2,40 mg

Natriumcitraatdihydraat 9,60 mg

Citroenzuurmonohydraat 15,15 mg

Natrosol 250Ξ 15,0 mg 25 Gedestilleerd water tot 5,0 ml

Om de samenstelling te bereiden werd het hydroxyethylcellulose in water gedispergeerd, en daarna gemengd met een oplossing van salbutamol en de bufferzouten in water.

Voorbeeld III

30 Salbutamolsulfaat 2,40 mg

Natriumcitraatdihydraat 9,60 mg

Citroenzuur monohydraat 15,25 mg

Hydroxypropyl methylcellulose viscositeittype 4000 22,5 mg 35 Gedestilleerd water tot 5 ml 8301900 i s -4-

Voorbeeld IV

Salbutamolsulfaat B.P. 2,40 mg

Natriumcitraat B.P. 7,5 mg

Citroenzuur monohydraat B.P. 25,0 mg 5 Hydroxypropyl methylcellulose (viscositeit type 4000) 22,5 mg

Natriumbenzoaat B.P. 10,0 mg

Saccharinenatrium B.P. 2,5 mg

Smaakstof qS

Gezuiverd water tot ' 5 ml 10 Om de samenstellingen volgens de voorbeelden III en IV te berei den wordt het hydroxypropylmethylcellulose gedispergeerd in heet water, gekoeld en daarna gemengd met een waterige oplossing, die het salbuta-molsulfaat en de andere componenten van de samenstelling bevat.

8301900

Claims (12)

1. Farmaceutisch preparaat, omvattende een waterige dispersie van een of meer cellulosederivaten, welke salbutamol en/of een of meerdere van zijn fysiologisch aanvaardbare zouten bevat.

2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, welke een of 5 meerdere cellulosederivaten omvat in een totale hoeveelheid van ten minste 0,1% w/v.

3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2, waarin het cellulosederivaat een alkyl en/of hydroxyalkylether is.

4. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2, waarin het 10 cellulosederivaat gekozen is uit ethylcellulose, methylcellulose, ethyl- methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxy-propylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellu-lose, hydroxyethylethylcellulose, carboxymethylcellulose en zouten van • carboxymethylcellulose. . .15

5. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 4, waarin het cel lulosederivaat hydroxypropylmethylcellulose is.

6: Farmaceutisch preparaat volgens een of meer van de conclu sies 1-5, dat is samengesteld als een vloeibaar preparaat dat geschikt is voor orale toediening.

7. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 6, dat een of meer dere cellulosederivaten bevat in zodanige totale hoeveelheid dat een vloeibaar preparaat wordt verkregen met een viscositeit in het gebied van 5-10.000 centipoise.

8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, waarin de vis-25 cositeit in het gebied van 10 tot 100 centipoise ligt.

9. Farmaceutisch preparaat volgens een of meer van de conclusies 6-8 dat salbutamol en/of een of meerdere van zijn fysiologisch aanvaardbare zouten bevat in een concentratie van 1 mg tot 4 mg uitgedrukt als salbutamolvrije base per 5 ml vloeistof.

10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9, waarin de concentratie 2 mg is, uitgedrukt als salbutamolvrije base per 5 ml vloeistof. 8301900 -6- v Ή

11. Farmaceutisch preparaat volgens een of meer van de conclusies 1-10, met een pH van 3,5.

12. Farmaceutisch preparaat, in hoofdzaak zoals hierin beschreven onder verwijzing naar de specifieke voorbeelden. 8301900