ES2263183T3 - Una composicion de gel a base de nitroimidazol. - Google Patents

Una composicion de gel a base de nitroimidazol.

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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION VISCOSA DE HIDROGEL, DESTINADA A SU USO EN UN TRATAMIENTO TOPICO DE UNA AFECCION DE LA PIEL QUE IMPLICA UNA PIEL SECA O INFLAMADA, QUE COMPRENDE UN MEDICAMENTO ANTIMICROBIANO A BASE DE NITROIMIDAZOL, UN GLICOL DE ALQUILENO MEZCLABLE CON EL AGUA, UN AGENTE DE GELIFICACION DE CELULOSA HIDROXIALQUILADA Y QUE SE TAPONA PARA DARLE UN PH FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A SU PROCEDIMIENTO DE FABRICACION.

Description

Una composición de gel a base de nitroimidazol.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas viscosas, tipo gel o crema para ser aplicadas sobre la piel, preferiblemente para ser utilizadas en tratamientos tópicos de la piel que no tolera la exposición a preparaciones acuosas de pH no-fisiológicos o de excesivo hipo- o hipertonicidad. La invención también se refiere a una técnica de preparación de dichas composiciones.
Los derivados de imidazol antimicrobialmente activos, tales como los compuestos de nitroimidazol, metronidazol y tinidizol, pueden utilizarse en el tratamiento tópico de ciertas enfermedades dermatológicas, incluyendo la rosácea y el eczema, en los cuales, la piel se seca o se inflama, o está predispuesta a secarse o inflamarse al ser expuesta a medios acuosos. La piel seca o inflamada es altamente intolerante a la exposición a fórmulas de base agua con un pH fuera del rango fisiológicamente aceptable, de aproximadamente pH 5-6, o que ejercen una presión osmótica fisiológicamente incompatible. Por consiguiente, las composiciones acuosas tópicamente aplicadas con un pH inapropiadamente alto o bajo, o que pueda ejercer una presión osmótica incompatible, no solo tienen el potencial de causar irritación y picadura, sino que su uso puede en realidad empeorar los síntomas de una enfermedad.
Este problema puede solucionarse con algunos agentes activos, empleando fórmulas de base aceite. Sin embargo, muchos derivados de imidazol antimicrobialmente activos son substancialmente insolubles en tales vehículos no-polares y por tanto, no pueden formularse de esta manera.
Una composición conocida de gel de metronidazol con base acuosa incluye ácido láctico tanto como humectante como para aumentar la solubilidad del metronidazol. Sin embargo, la presencia del ácido láctico en esta fórmula hace que éste tenga un pH bajo y que sea propenso a causar un grado inaceptable de irritación a la piel seca, sensible o inflamada por enfermedad.
Otras fórmulas tópicas conocidas de metronidazol incluyen polímeros reticulados de ácido acrílico, vendido bajo la marca registrada de CARBOPOL, como agentes espesantes. Aunque es posible utilizar dichos espesantes para preparar geles con un pH en el rango de 5-6, si no se tiene gran cuidado durante la fabricación de las fórmulas empleando dichos materiales, pueden formar aglomeraciones que son insolubles, debido a la formación de una capa impermeable al agua alrededor del interior de la aglomeración, y que no se puede reducir o disolver una vez formado. En estas circunstancias, la hidratación de la resina será incompleta y puede resultar en fluctuaciones amplias de pH en el producto final. Además, las resinas de ácido poliacrilico son sensibles a las sales y cationes y no son estables en la presencia de aproximadamente más del 0,1% de sales altamente ionizables, particularmente aquellas con cationes. multivalentes, como por ejemplo, sales de calcio, magnesio, hierro y aluminio. Por consiguiente, no solo es dificil fabricar dichas formulas sistemáticamente dentro de un rango aceptable (estrecho) de pH, sino que también puede ser imposible incluir en el mismo una cantidad suficiente de material iónico para conseguir un pH ideal, mitigar la variación de pH inducida por aglomeración, o conseguir una presión osmótica compatible con la piel.
Bull-Pharm.Sci., Assiut University, Vol, 13, pp 181-194 y Drug Dev. Ind. Pharm., 13(8), 1483-1493 describen composiciones de gel que comprenden un nitroimidazol y un polisacárido.
La WO-A-9320817 describe composiciones de gel que comprenden un nitroimidazol, un disolvente y un espesante.
Un objeto de la presente invención es ofrecer una composición viscosa que sea útil en el tratamiento tópico de la piel altamente sensible con agentes activos solubles en agua, como por ejemplo el metronidazol, que es menos propenso a irritar la piel inflamada o sensible y que se puede fabricar más fácilmente y de forma más simplificada que dichos productos conocidos.
En un primer aspecto, la presente invención ofrece una técnica para la preparación de una composición viscosa de hidrogel, para ser utilizada en el tratamiento tópico de una condición cutánea relacionada con piel seca o inflamada y que incluye un agente farmacéuticamente activo, un polisacárido, un disolvente orgánico miscible en agua y agua., que comprende los pasos de suspender el polisacárido en el disolvente orgánico miscible en agua y mezclar la suspensión de polisacárido resultante en un medio acuoso, hidratando por tanto el polisacárido y formando una composición viscosa de hidrogel y añadiendo el agente farmacéuticamente activo, en el cual, el agente farmacéuticamente activo es un medicamento de nitroimidazol antimicrobialmente activo, el disolvente orgánico miscible en agua es un alquilenglicol miscible en agua, y la composición es tamponada para tener un pH dentro del rango de 4,5-6,5. El polisacárido, actúa preferiblemente como agente gelificante o espesante. Una ventaja de este aspecto de la invención, es que facilita el vaciado del polisacárido y las consecuentes fluctuaciones amplias de pH en el producto final, que debe ser evitado y por tanto permite conseguir el objeto anteriormente indicado de la invención.
Preferiblemente, el medio acuoso comprende una disolución acuosa, previamente formada del medicamento de nitroimidazol. Alternativamente o adicionalmente, el agente activo puede mezclarse con el disolvente orgánico miscible en agua antes de mezclar la suspensión con el medio acuoso. En este procedimiento alternativo, el agente activo puede suspenderse o disolverse en el disolvente orgánico miscible en agua, y se mezcla preferiblemente en el mismo antes de suspender el polisacárido en el mismo.
El agente activo puede disolverse en agua a una temperatura de 15-50°C, 25-40ºC y preferiblemente, 35-40°C (para suministrar el medio acuoso), y la suspensión del polisacárido puede estar a una temperatura de 4-30°C, preferiblemente 15-25°C, ó 4-15°C, preferiblemente 10-15°C, inmediatamente antes de mezclarse con el medio acuoso. Es preferible que el polisacárido sea insoluble o substancialmente insoluble en el disolvente orgánico.
En una forma de ejecución del primer aspecto de la invención, el polisacárido es preferiblemente un ester no-iónico de celulosa, un eter, un hidroxieter, o un hidroxi-ester, o un derivado de almidón no-iónico. El polisacárido puede ser metil, etil, o ester de propilcelulosa, eter, hidroxieter o hidroxiester. Preferiblemente el polisacárido es una hidroxialquilcelulosa.
Según un segundo aspecto de la presente invención, se ofrece una composición viscosa de hidrogel para utilizar en un tratamiento tópico de una condición cutánea que implica piel seca o inflamada, comprendiendo un medicamento de nitroimidazolantimicrobialmente activo, un alquilenglicol miscible en agua, un agente gelificante de hidroxialquilcelulosa y agua, tamponado para tener un pH dentro del rango de 45-6,5 en el cual, el alquilenglicol miscible en agua es glicerol, dipropilenglicol, propilenglicol, gutilenglicol, pentileno glicol o hexilenglicol, y preferiblemente, propilenglicol. Preferiblemente, la composición tiene una viscosidad dentro del rango de 10 Pa.s (10.000 cps) y más preferiblemente de 50 a 200 Pa.s (50.000 a 200.000 cps).
Debido a que puede fabricarse utilizando procesos tales como los indicados en el primer aspecto de la invención, que permiten la prevención de aglomeraciones, una ventaja de las composiciones según éste aspecto de la invención, es que se puede producir sistemáticamente y dentro de un rango estrecho de pH aceptable.
Preferiblemente, la composición se prepara o es capaz de prepararse mediante una técnica según el primer aspecto de la invención.
Al contrario de composiciones anteriores, las composiciones, según el segundo aspecto de la invención son, y los preparados según el primer aspecto pueden ser, tamponados, por ejemplo, mediante la inclusión en los mismos de tampones iónicos tales como tampones convencionales débiles de ácido/sal. De ésta forma, es fácil asegurarse de que dichas composiciones tengan un pH dentro de un rango de pH fisiológicamente aceptable, y de que cualquier otra tendencia que pudieran tener en relación a la variación de pH de aglomeración inducida o dispersión de pH durante el almacenamiento, y después de la aplicación sobre la piel, es mitigado o reducido por debajo de un límite aceptable.
Por consiguiente, en formas de ejecución de todos los aspectos de la invención, se seleccionan agentes tampón adecuados, de modo que, el pH, y en algunas formas de ejecuciones, la presión osmótica ejercida por la composición, sean fisiológicamente aceptables, no solo en el momento de aplicarse sobre la piel, sino preferiblemente durante un periodo suficiente de tiempo después, para prevenir irritación por la dispersión del pH (o presión osmótica) una vez aplicada sobre la piel.
Los tampones adecuados incluyen sistemas de ácido/acetato acético, ácido/citrato hidroclórico, citro-fosfato, fosfato, sal tampón fosfato y ácido/citrato acético. Los agentes tampones preferidos son ácido cítrico y un citrato, preferiblemente citrato sódico, y en formas de ejecuciones preferidas, la composición inventiva tiene un pH dentro del rango de 4,5-6,5, preferiblemente dentro del rango de 5-6 y más preferiblemente de aproximadamente 5,5. En formas de ejecuciones preferidas del primer aspecto de la invención, los agentes tampones están incluidos en el medio acuoso antes de mezclar el agente espesante de polisacárido suspendido con dicha solución.
Preferiblemente la técnica, según el primer aspecto de la invención, se emplea para preparar una composición según el segundo aspecto de la invención.
El agente gelificante hidroxialquilcelulosa puede ser hidroximetil, hidroxietil o hidroxipropilcelulosa. Este agente preferido es hidroxietilcelulosa.
Se prefiere que el agente gelificante hidroxialquilcelulosa sea insoluble o substancialmente insoluble en alquilenglicol miscible en agua (cuando sea substancialmente puro). Los alquilenglicoles apropiados incluyen glicerol, dipropilenglicol, polietilenglicol, propileno carbonato, propilenglicol, butilenglicol, pentileno glicol, y hexilenglicol. El alquilenglicol preferido es el propilenglicol.
Es preferible que el medicamento de nitroimidazol sea el único agente farmacéuticamente activo utilizado en las técnicas y las composiciones según la invención. El metronida7ol o tiidazol son los medicamentos de nitroimidazol preferidos, siendo el más preferido, el metronidazol.
Formas de ejecuciones preferidas de la invención tienen una viscosidad dentro del rango de 10 Pa.s (10.000 cps) y preferiblemente de 50 a 200 Pa.s (50.000 a 200.000 cps).
Preferiblemente, las composiciones según, o preparadas por, la invención se utilizan en el tratamiento de condiciones cutáneas que implican piel seca o inflamada, incluyendo rosácea, eczema y condiciones que implican infecciones que responden a derivados de imidazol antimicrobialmente activos tales como el metronidazol. Este último incluye esas condiciones que son causadas o empeoradas por organismos que responden a derivados de imidazol antimicrobialmente activos, que incluyen tumores fungosos infectados y úlceras cutáneas benignas.
Se prefiere que las composiciones según con, o preparadas por, la invención, ejerzan una presión osmótica fisiológicamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención ofrece el uso de una composición según con el segundo o tercer aspecto de la invención, o una composición preparada mediante una técnica según el primer aspecto de la invención, para la preparación de un medicamento a emplear en el tratamiento de una condición cutánea, que implica piel seca o inflamada, incluyendo la rosácea, eczema y condiciones que implican infecciones que responden a derivados de nitroimidazol antimicrobialmente activos, preferiblemente el metronidazol (incluyendo este último las condiciones que sean causadas o empeoradas por organismos que responden a derivados de imidazol antimicrobialmente activos). En otro aspecto, la invención comprende el uso de un medicamento de nitroimidazol para la preparación de un medicamento según el segundo o tercer aspecto de la invención, para utilizarse en el tratamiento de una condición cutánea que implica piel seca o inflamada, preferiblemente una de las condiciones anteriormente indicadas.
En aún otro aspecto adicional, la invención ofrece una técnica para tratar una condición cutánea que implica piel seca o inflamada, preferiblemente rosácea, eczema o una condición que implica una infección que responde a un medicamento de nitroimidazol antimicrobialmente activo, preferiblemente el metronidazol, comprendiendo la aplicación tópica de una composición, según el segundo o tercer aspecto de ésta invención, sobre la piel afectada por dicha condición.
Ejemplo 1
Los materiales empleados en este ejemplo se exponen en la siguiente tabla
Metronidazol 0,75%
Agua hasta 100%
Ácido cítrico Q.S }
} Para ofrecer pH 5,5
Citrato sódico Q.S }
Hidroxietilcelulosa 1,8%
Propilenglicol 5,0%
Ácido esteárico metil-p-benzóico 0,15%
Ácido esteárico propil-p-benzóico 0,05%
En un primer vaso, el metronidazol se disuelve en agua a una temperatura de 35-40°C y a continuación se añaden suficientes cantidades de agentes tampón, ácido cítrico y citrato sódico a la solución resultante, para ofrecer la composición final con un pH de 5.5. Preservativos convencionales (no tabulados anteriormente) pueden también incluirse en la disolución.
Se disuelven, en un vaso aparte, los preservativos de ácido esteárico metil-p-benzoicos y ácido esteárico propil-p-benzoicos en el propilenglicol y se añade la hidroxietilcelulosa a la disolución resultante para formar una suspensión. Dicha suspensión es a continuación enfriada a 10-15°C y posteriormente añadida al primer vaso que contiene la disolución de metronidazol acuosa tamponada, mientras que la última es vigorosamente agitada. La agitación continúa hasta que la hidroxietilcelulosa está totalmente hidratada. Una vez que la mezcla resultante se haya homogeneizado, se deja reposar durante un día y el gel resultante es a continuación empaquetado.
Ejemplo 2
En éste ejemplo se emplean los mismos materiales, con las mismas cantidades, que las empleadas en el Ejemplo 1 indicado anteriormente. Se disuelven cantidades suficientes de ácido cítrico y citrato sódico con la cantidad de agua requerida para ofrecer la composición final, con un pH de 5.5. Se pueden incluir en ésta disolución preservativos convencionales (no tabulados). En un vaso aparte, se disuelven el ácido esteárico metil-p-benzóico y el ácido esteárico propil-p-benzóico en el propilenglicol, y el metronidazol, seguido por la hidroxietilcelulosa, se añade a la disolución resultante para formar una suspensión. Esta suspensión es a continuación enfriada a 10-15°C y añadida a un segundo vaso que contiene la disolución acuosa cifro-tamponada, mientras que la última es vigorosamente agitada. Se continúa agitando hasta que la hidroxietilcelulosa está totalmente hidratada. Una vez que la mezcla resultante se haya homogeneizado se deja reposar durante un día y el gel resultante es a continuación empaquetado.
Ejemplos 3-12
Se realizan composiciones adicionales utilizando los materiales y técnicas descritas en los Ejemplos 1 y 2, pero reemplazando el ácido cítrico y el citrato sódico por ácido acético y acetato sódico (ejemplos 3 y 4), ácido hidroclórico y citrato sódico (ejemplos 5 y 6), ortofosfato monoácido de sodio y ácido cítrico (ejemplos 7 y 8), ortofosfato monoácido de sodio y ortofosfato diácido de potasio (ejemplos 9 y 10), y ortofosfato monoácido de sodio, ortofosfato diácido de potasio y cloruro sódico (ejemplos 11 y 12), respectivamente.
Ejemplo 13
Doce pacientes padeciendo rosácea con eritema leve o severa y un mínimo de tres pústulas o pápulas sobre la cara, fueron tratados con 0,75% de gel metronidazol durante un periodo de tiempo de nueve semanas. Se aplicó tópicamente el gel metronidazol en base a dos veces diarias. En la novena semana, el recuento de pápula/pústula se redujo en un 50% o más en todos los pacientes, con un 100% de desaparición en el 75% de los pacientes. El grado de eritema mostrado por todos los pacientes en el grupo mejoró considerablemente, desde ser relativamente severo al comienzo, hasta ser relativamente leve al final del periodo de nueve semanas del ensayo.

Claims (29)

1. Una técnica para la preparación de una composición viscosa de hidrogel, para ser utilizada en el tratamiento tópico de una condición cutánea que implica piel seca o inflamada incluyendo un agente farmacéuticamente activo, un polisacárido, un disolvente orgánico miscible en agua y agua, comprendiendo los pasos de suspender el polisacárido en el disolvente orgánico miscible en agua y mezclando la suspensión del polisacárido resultante en un medio acuoso, hidratando por consiguiente, el polisacárido, y para formar una composición viscosa de hidrogel, y añadiendo el agente farmacéuticamente activo, en el cual, el agente farmacéuticamente activo es un medicamento nitroimidazol antimicrobialmente activo, el disolvente orgánico miscible en agua es un alquilenglicol miscible en agua y la composición es tamponada para obtener un pH dentro del rango de 4,5-6,5.
2. Una técnica según se reivindica en la Reivindicación 1, en la cual, el medicamento de nitroimidazol se disuelve en el medio acuoso, o se suspende o disuelve en el disolvente orgánico miscible en agua antes de mezclar dicha suspensión con dicho medio acuoso.
3. Una técnica según se reivindica en la Reivindicación 2, en la cual, el medicamento de nitroimidazol es suspendido o disuelto en el disolvente orgánico miscible en agua antes de suspender el polisacárido en el mismo.
4. Una técnica según se reivindica en la Reivindicación 2, en la cual, el medicamento de nitroimidazol se disuelve en el medio acuoso a una temperatura de 15-50°C, 25-40°C ó 35-40°C.
5. Una técnica según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en la cual, la suspensión de polisacárido está a una temperatura de 4-30°C, preferiblemente 15-25°C, ó 4-15°C, preferiblemente 10-15°C, inmediatamente antes de mezclarse con el medio acuoso.
6. Una técnica según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1-5, en la cual el medicamento de nitroimidazol es metronidazol o tinidazol y preferiblemente metronidazol.
7. Una técnica según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1-6, en la cual el tampón está incluido en el medio acuoso, preferiblemente antes de mezclar el polisacárido suspendido con dicho medio.
8. Una técnica según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, en la cual el tampón comprende sistemas tampón ácido/acetato acético, ácido/citrato hidroclórico, ácido/citrato cítrico, citro-fosfato, fosfato o sal tampón fosfato.
9. Una técnica según se reivindica en la Reivindicación 8, en la cual el sistema de tampón comprende ácido cítrico y un citrato, preferiblemente citrato sódico.
10. Una técnica según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1-9, en la cual la composición tiene un pH preferiblemente dentro del rango de 5-6 y más preferiblemente de aproximadamente 5.5. 11. Una técnica según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1-10, en la cual el polisacárido es éster de celulosa no-iónico, eter, hidroxi-eter, o hidroxi-ester, o un derivado de almidón no-iónico.
12. Una técnica según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1-11, en la cual, el polisacárido es hidroxialquilcelulosa.
13. Una técnica según se reivindica en la Reivindicación 11, en la cual el polisacárido es un metil, etil o propil ester celulosa, eter, hidroxi-eter, o hidroxi-ester.
14. Una técnica según se reivindica en la Reivindicación 12, en la cual la hidroxialquilcelulosa es hidroximetil-, hidroxietil- o hidroxipropilcelulosa, preferiblemente hidroxietilcelulosa.
15. Una técnica según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1-14, en la cual el polisacárido es insoluble o substancialmente insoluble en el disolvente orgánico miscible en agua.
16. Una técnica según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1-15, en la cual el alquilenglicol miscible en agua es glicerol, dipropilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, pentileno glicol, o hexilenglicol y preferiblemente propilenglicol.
17. Una composición viscosa de hidrogel, para ser utilizada en el tratamiento tópico de una condición cutánea que implica piel seca o inflamada, comprendiendo un medicamento de nitroimidazol antimicrobialmente activo, un alquilenglicol miscible en agua, un agente gelificante de hidroxialquilcelulosa y agua, tamponado para tener un pH dentro del rango de 4,5-6,5 y en el cual el alquilenglicol miscible en agua es glicerol, dipropilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, pentileno glicol o hexilenglicol y preferiblemente propilenglicol.
18. Una composición según se reivindica en la Reivindicación 17, preparada mediante una técnica según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1-16.
19. Una composición según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 17 ó 18, carente de cualquier agente o agentes farmacéuticamente activos adicionales.
20. Una composición según se reivindica en la Reivindicación 19, en al cual el medicamento de nitroimidazol antimicrobialmente activo es el único agente farmacéuticamente activo.
21. Una composición según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 17-20, en la cual la hidroxialquilcelulosa es hidroximetil-, hidroxietil- o hidroxipropilcelulosa y preferiblemente hidroxietilcelulosa.
22. Una composición según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 17-21, en la cual el medicamento de nitroimidazol antimicrobialmente activo es metronidazol o tinidazol y preferiblemente metronidazol.
23. Una composición según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 17-22, que comprende adicionalmente un sistema de tampón, ácido/acetato acético, ácido/citrato hidroclórico, ácido/citrato cítrico, citro-fosfato, fosfato, o sal tampón fosfato.
24. Una composición según se reivindica en la Reivindicación 23 que comprende ácido cítrico y un citrato, preferiblemente curato sódico como agentes tampón.
25. Una composición según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 17-24, teniendo un pH preferiblemente dentro del rango de 5-6 y más preferiblemente, de aproximadamente 5-5.
26. Una composición según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 17-25, en la cual la condición cutánea es rosácea, eczema o implica una infección que responde al medicamento nitroimidazol antimicrobialmente activo, preferiblemente el metronidazol.
27. Una composición según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 17-26, en la cual el agente gelificante hidroxialquilcelulosa es insoluble o substancialmente insoluble en el alquilenglicol miscible en agua.
28. Una técnica según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 1-16, en la cual la composición es según cualquiera de las Reivindicaciones 1/-17.
29. El uso de una composición según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 17-27 para la preparación de un medicamento para tratar una condición cutánea que implica piel seca o inflamada, preferiblemente rosácea, eczema o una condición que implica una infección que responde a un medicamento de nitroimidazol antimicrobialmente activo, preferiblemente metronidazol.
30. El uso de un medicamento de nitroimidazol para la preparación de un medicamento según se reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 17-27 para el tratamiento de una condición cutánea que implica piel seca o inflamada, preferiblemente rosácea, eczema o una condición que implica una infección que responde a un medicamento de nitroimidazol antimicrobialmente activo, preferiblemente metronidazol.
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