DE3319356A1 - Arzneimittel - Google Patents

Description

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BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das als Wirkstoff das ß-Stimulans Salbutamol enthält.

Salbutamol [ (α -tert.-Butylaminomethyl)-4-hydroxy-m-xylol-α ,α -diol)] und die physiologisch annehmbaren Salze davon werden in der GB-PS Ί 200 885 beschrieben. Dort werden auch Arzneimittel erwähnt, die Salbutamol enthalten. Auch werden feste und flüssige Zubereitungen für die orale und intravenöse Verabreichung genannt.

Flüssige Zubereitungen von Salbutamol und/oder physiologisch annehmbaren Salzen davon sind zweckmäßigerweise auf Wasserbasis aufgebaut. Für die orale Verabreichung enthalten die Zubereitungen Saccharose oder Sorbit, welches sowohl als Süßstoff als auch als Verdickungsmittel wirkt.

Solche Arzneimittel sind erfolgreich vertrieben worden. Es ist jedoch bekannt, daß die Anwesenheit von Substanzen, wie Saccharose oder Sorbit oder Glycerin, in wäßrigen Mischungen von Salbutamol oder physiologisch annehmbaren Salzen davon zu einer beschleunigten Verschlechterung der Stabilität des Salbutamols in dem Arzneimittel führt.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Stabilität des Salbutamols in wäßrigen Formulierungen durch die Anwesenheit eines Cellulosederivats, das in Wasser eine kolloidale Dispersion bildet, signifikant erhöht wird.

Durch die Erfindung wird daher ein verbessertes Arzneimittel zur Verfügung gestellt, das eine wäßrige Dispersion eines oder mehrerer Cellulosederivate umfaßt, welche Salbutamol und ein oder mehrere physiologisch annehmbare Salze davon enthält.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Arzneimittel als flüssige Zubereitung formuliert, die für die orale Verabreichung geeignet ist, wobei das Cellulosederivat vorteilhaft als Verdickungsmittel verwendet worden ist.

Geeignete Cellulosederivate sind solche, die eine optisch transparente oder opaleszierende Dispersion in Wasser, vorzugsweise eine optisch transparente kolloidale Dispersion, bilden.

Bevorzugte Cellulosederivate sind nichtionogene Derivate, wie Alkyl- und/oder Hydroxyalkylether von Cellulose, insbesondere C, .-Alkyl- und/oder Hydroxy-C, .-alkylether von Cellulose, wie zum Beispiel Ethylcellulose, MethyIceHulose, Ethylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropy!cellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethylethylcellulose.

Geeignete ionogene Cellulosederivate sind zum Beispiel Carboxymethylcellulose und Salze davon, wie die Calcium- oder Natriumsalze.

Besonders bevorzugte Cellulosederivate sind Hydroxyethylcellulose und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose.

Ein bevorzugtes Salz von Salbutamol zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel ist das Sulfat.

Die Gesamtmenge der dispergierbaren Cellulosederivate, die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten sind, ist so, daß die resultierende kolloidale Dispersion die gewünschte erhöhte Stabilität aufweist und eine geeignete Viskositat für die vorgeschlagene Verabreichungsmethode besitzt. Vorzugsweise enthält das Arzneimittel mindestens 0,1% (Gewicht/Volumen) der Cellulosederivate.

Für flüssige Zubereitungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, bestimmt sich die Gesamtmenge der Cellulosederivate hauptsächlich durch das Erfordernis, eine Lösung
mit einer für die orale Verabreichung geeigneten Viskosität zu erhalten. Die Viskosität liegt vorzugsweise im Bereich
von 5 bis 10 000 cps, mehr bevorzugt 10 bis 100 cps.

Die Konzentration des Salbutamols oder seiner Salze in der
Formulierung kann so eingestellt werden, daß sie dem Anwendungszweck und/oder den Erfordernissen des Patienten entspricht. So ist beispielsweise bei der oralen Verwendung
die Konzentration geeigneterweise 1 mg bis 4 mg, vorzugsweise 2 mg, Salbutamol, ausgedrückt als freie Salbutamolbase pro 5 ml der Flüsigkeit, äquivalent.

Vorzugsweise liegt der pH-Wert des Arzneimittels im Bereich von 2,5 bis 7, mehr bevorzugt 3,5, was geeigneterweise durch Verwendung eines Puffers erhalten wird. Für orale Zubereitungen sind geeignete Puffer zum Beispiel Natriumeitrat/Zitronensäure-Puffer.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann auch ein antimikrobielles Konservierungsmittel, wie Benzoesäure oder ein Salz davon, das die Säure in situ erzeugt, oder ein Methyl-,
" 25 Ethyl-, Propyl- oder Butylhydroxybenzoat enthalten. Für die orale Verwendung enthält das Arzneimittel vorzugsweise auch ein Aromatisierungsmittel, einen Süßstoff, wie Saccharinnatrium oder Natriumcyclamat, und/oder ein Färbemittel.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann dadurch hergestellt
werden, daß man ein oder mehrere Cellulosederivate in Wasser dispergiert und sodann das Salbutamol oder die physiologisch annehmbaren Salze davon, geeigneterweise in Wasser aufgelöst, zusammen mit irgendwelchen fakultativen Komponenten des Arzneimittels zusetzt.

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Nachstehend werden Beispiele für geeignete Formulierungen (ausgedrückt als 5-ml-Dosis für die orale Verabreichung) angegeben:

Beispiel 1

Salbutamolsulfat 2,40 mg Hydroxyethylcellulose

(Natrosol 25OH) 22,5 mg

Destilliertes Wasser auf 5 ml

Zur Herstellung der Zubereitung wird die Hydroxyethylcellulose in Wasser dispergiert und sodann mit einer Lösung von Salbutamolsulfat in Wasser vermischt.

Beispiel 2

Salbutamolsulfat 2,40 mg

Natriumcitratdihydrat 9,60 mg

Zitronensäuremonohydrat 15,15 mg Natrosol 25OH 15,0 mg

Destilliertes Wasser auf 5,0 ml

Zur Herstellung der Zubereitung wird die Hydroxyethylcellulose in Wasser dispergiert und sodann mit einer Lösung von Salbutamol und der Puffersalze in Wasser vermischt.

Beispiel 3

Salbutamolsulfat 2,40 mg

Natriumcitratdihydrat 9,60 mg

Zitronensäuremonohydrat 15,25 mg

HydroxypropylmethyIce1lulose

vom Viskositätstyp 4000 22,5 mg

Destilliertes Wasser auf 5 ml

Beispiel 4

Salbutamolsulfat B.P. 2,40 mg

Natriumeitrat B.P. Zitronensäuremonohydrat B.P.

Hydroxypropylmethy!cellulose (Viskositätstyp 4000) Natriumbenzoat B.P.

Saccharinnatrium B.P. Aromatisierungsmitte1 Gereinigtes Wasser auf

Zur Herstellung der Formulierungen der Beispiele 3 und 4 wird die Hydroxypropylmethylcellulose in heißem Wasser dis-20 pergiert, das Gemisch wird abgekühlt und hierauf mit einer wäßrigen Lösung, die das Salbutamolsulfat und die anderen Komponenten der Zubereitung enthält, vermischt.

7,5	mg
25,0	mg
22,5	mg
10,0	mg
2,5	mg
nach	Belieben
5	ml

Claims (11)

RAUS & WEISERT PATENTANWÄLTE UND ZUGELASSENE VERTRETER VOR DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT DR. WALTER KRAUS Dl PL OMC H E WIKER ■ D R.-IN G. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEM IRMGARDSTRASSE 15 · D-SOOO MÜNCHEN 71 · TELEFON O 8 9/79 7O 77-79 7O 7 8 · TELEX Ο5-212156 koa' TELEGRAMM KRAUSPATENT 3809 WK/an GLAXO GROUP LIMITED London, England Arzneimittel PATENTANSPRÜCHE

1. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wäßrige Dispersion eines oder mehrerer Cellulosederivate darstellt, die Salbutamol und/oder ein oder mehrere physiologisch annehmbare Salze davon enthält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch g e. k e η η zeichnet, daß es das Cellulosederivat oder die Cellulosederivate in einer Gesamtmenge von mindestens 0,1% (Gewicht/Volumen) enthält.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß das Cellulosederivat ein Alkyl- und/oder HydroxyaIkylether ist.

4, Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e -

kenn ze ichne t , daß das Cellulosederivat aus der . Gruppe Ethylcellulose, Me thy!cellulose, EthylmethyIceHulose, Hydroxymethy!cellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hy d r oxy ρ ropy I-methylcellulose, Hydroxyethylethylcellulose, Carboxymethylcellulose und Salze von Carboxymethylcellulose ausgewählt ist.

5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Cellulosederivat Hydroxypropylmethylcellulose ist.

6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß es als für die orale Verabreichung geeignete flüssige Zubereitung formuliert ist.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es das Cellulosederivat oder die Cellulosederivate in einer solchen Gesamtmenge enthält, daß die flüssige Zubereitung eine Viskosität im Bereich von 5 bis 10 000 cps aufweist.

8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Viskosität im Bereich von 10 bis 100 cps liegt.

9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es Salbutamol und/ oder ein oder mehrere physiologisch annehmbare Salze davon in einer Konzentration von 1 mg bis 4 mg, ausgedrückt als freie Salbumatolbase pro 5 ml der Flüssigkeit, enthält.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration 2 mg, ausgedrückt als freie Salbutamolbase pro 5 ml Flüssigkeit, beträgt.

11. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß es einen pH-Wert von 3,5 aufweist.