DE1467749A1 - Verfahren zur Herstellung von stabilen Tetracyclinpraeparaten - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von stabilen Tetraeyclinpräparaten

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer und wertvoller Formulierungen von Tetracyclinantibiotika. Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von für gewisse pharmazeutische Zwecke geeigneten Lösungen gewisser Tetracyclinantibiotika, die durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden können:

-r OH

ν· -

OH

worin das Antibiotikum Tetracyclin .darstellt, wenn R₁ » H₁, E₂ = OH und R^ = H ist, Ghlortetracyelin, wenn R.. = 01, R₂

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GH, und R₃ = H ist, Desmethy !tetracyclin, wenn R..j = R₂ = R₃ = H ist und Desmethylchlortetracyclin, wenn R^ = Cl, R₂ = H und R~ = H ist. Es wurde gefunden, dass diese vier besonderen Tetracycline in den erfindungsgemässen Lösungen stabil sind» Jedoch ist Osytetracyelin -, (worin in der obigen Formel R₁ = H, R₂ = CH3 und R^ = OH darstellt) nicht stabil« Es ist jedoch anzunehmen, dass einige Tetracycline, die nicht untersucht wurden, ebenfalls in diesen Lösungen stabil und andere nicht stabil sind β Die Stabilität jedes besonderen Tetracyclinantibiotikums ist nicht vorhersagbar und daher muss sie durch den Versuch bestimmt werden. Die erfindungsgemässen Lösungen zeigen eine bemerkenswerte physikalische und chemische Stabilität bei praktisch neutralem pH. Sie enthalten ein lösliches Calciumsalz und das Tetracyclinantibiotikum, das in einem mehrwertigen Alkoholträger in Gegenwart grosser Mengen von Harnstoff gelöst ist und können bis zu 15°/<> Wasser ohne nachteilige Beeinflussung der Stabilität des Tetracyclinantibiotikums enthalten_o Die erfindungsgemässen lösungen sind vorgefertigt, d.h. sie werden für die pharmazeutische Verabreichung als Lösungen zubereitet und müssen nicht vor der Verwendung zubereitet werden.

Es ist bekannt, dass Lösungen von Tetracyclinantibiotika in Wasser und mehrwertigen Alkoholen instabil sind. Bei einem alkalischen pH-Wert werden die entsprechenden Isotetracycline gebildet, in sauren jbsxäk Medien werden Anhydrotetracycline gebildet» Bei etwa neutralen Bedingungen ergibt eine Epimerisierung die Bildung von 4-Epitetracyclines Diese verschiedenen Abbauprodukte sind

8 0 9,81 1/1 09 8 _

im allgemeinen inaktiv oder nur teilweise aktiv ο Daher waren Zubereitungen dieser Antibiotika in solchen einfachen Lösungen nicht durchführbar. Wegen des Problems der Instabilität wurden diese Antibiotika bisher als ^suspensionen oder in festen Dosierungsformen, wie beispielsweise Pulvern, in den Handel gebracht, die mit Wasser vor der Verwendung zubereitet werden mussten= Diese Dosierungsformen sind zwar ausreichend, jedoch sind sie manchmal recht unbequem herzustellen und es fehlt ihnen auch die pharmazeutische Zweckmässigkeit. Lösungen von metallischen Komplexen dieser Antibiotika in mehrwertigen Aikoholträgern wurden vorgeschlagen, jedoch war keine davon für die orale oder topische Verwendung zufriedenstellend, da Geschmack, pH und andere physikalische Faktoren ihre pharmazeutische Verwendbarkeit beschränkten .

Lösungen von '^'etracyclinen werden al;, wirklich stabil sowohl in physikalischer als auch in chemischer Hinsicht betrachtet, wenn klare Lösungen in therapeutischen Mengen ohne irgendeinen merklichen Verlust au Aktivität gebildet werden, und wenn die Aktivität rait der Zeit nicht zerstört wird ₀ Ausserdem sollte das Antibiotikum aus einer Lösung während einer längeren Lagerung bei Zimmertemperaturen nicht ausfallen.,

wurde nun gefunden, dass Lösungen von physiologisch brauchbaren mehrwertigen Alkoholen, welche a) das ^'etracyelinantibiotikum in therapeutischen Mengen, b) eine physiologisch brauchbare lösliche Quelle für Galciumionen in einem molaren Verhältnis von

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-.. · praktisch 2s 1 O ^q]Ji ami on en zu l'etracyclinantibiotikum und

c) Mengen an Harnstoff im Bereich von etwa 15 "bis 25 Gew.-Teilen ' je Volumen enthalten, physikalisch und chemisch stabile Lösungen bei praktisch neutralem pH-Wert ergeben» Erforderlichenfalls können die endgültigen Lösungen auf einen neutralen pH-Wert

und

unter Verwendung von GrlaBä&uf&t »alomelelektroden als pH-Anzeigegerät eingestellt werden.

Die Peststellung, dass die Epimerisierung oder ein anderer Abbau nicht in merklichem Ausmaß entweder anfangs oder bei längerer Lagerung stattfindet, war überraschend« Bei Zimmertemperaturen blieben die erfindungsgemässen Lösungen sowohl physikalisch als » auch chemisch für mehr als ein Jahr stabil»

Dir wesentliche Unterschied zwischen den erfindungsgemässen Lösun*- gen und den instabilen Lösungen, die bisher bekannt waren, liegt in der grossen lienge an Harnstoff, welche verwendet wird, um fc die letraeyelinlööungen stabiler zumachen. Harnstoff ist ein übliches und in weitem Umfang verwendetes pharmazeutisches Adjuvant. Aus diesem Grund wurde es in Teträcyolineystemen, die hler beschrieben sind» in kleinen Mengen verwendet und als unwirksam id^uztätgu Wenn jedoch Hefiptoff bei Konzentrationen von 15 bit 25 Gew.~*eilen/Yolumeneinh*it verwendet wird, macht es nicht nur dae Antibiotikum stabil, sondern verleiht dir ?ormu- ' - j iterung such di» gewünschte Sleganε und Zweckmäsßigkeii:· Wenn '' _ ·Β beiispielei»ei»e in er a Ie η Präparaten verwendet wird, eo «irkt • es ö»ia unangenehmen, trennenden öeßchmack entgegen der äuroh

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die mehrwertigen Alkoholverdünnungsmittel bewirkt wird» Wenn es

Ohren
in Xxogexitropfen verwendet wird, dann wirkt es zusätzlich zu seiner stabilisierenden Wirkung auch gewebeheilungsfordernd.

Es wurde festgestellt, dass lediglich lösliche Oalciumionen erfindungsgemäss wirksam sind» wie beispielsweise öaloi'umchlorid, -acetat, -lactat, -lactobionat, -lävulinat, -ascorbat und andere physiologisch brauchbare lösliche öalciumsalze, tiberra-Bchenderweise waren andere lösliche Salze von Erdalkalimetallionen bei der vorliegenden Erfindung nicht brauchbar. Unlösliche Pormen von Caesium, wie beispielsweise Oacliumhydröxyd, -sulfit, -sulfat, r-gluconat und -eitrat und dergl. wirken nicht. Konzentrationen an Antibiotikum im Bereich von etwa 5 bis 125 mg/ml bleiben sowohl physikalisch als auch chemisch in der erfindungsgemässen lösung stabil. Etwa 25 mg des Antibiotikums/ml ist die bevorzugte Konzentration für eine orale Verabreichung. Die Konzentration an Harnstoff für di.e orale Verabreichung liegt vorzugsweise an der oberen Grenae des kritischen Bereiches, d.h.

, . Öhren

bei etwa 25 Gew.-#/Vol_e Bei Präparaten für die «Kplheilkunde reichen etwa 15$ Harnstoffe für die Stabilität aus.

Die mehrwertigen Alkohole, die besonders zufriedenstellend bei der !Erfindung sind, sind Propylenglykol, Glyzerin und dl· flüssigen Polyäthylenglykole, Jedoch können auon andere physiologisch ·' brauchbare mehrwertige Alkohole in Betracht gezogen werden« -

TJm die Stabilität der erfindungsgemässen lösungen au gewährleis- \ ten, ist es oft notwendig_f öen pH-Wert tuch «wischen 6,5 und 7,5

mit einer geeigneten physiologisch "brauchbaren Base einzustellen» Eine organische Base, wie beispielsweise Monoäthanolamin oder Triäthanolamin wird bevorzugt. Wenn jedoch festgestellt wird, dass der pH-Wert der lösung praktisch neutral ist, ist -keine weitere Einstellung erforderlich. Um einen oxidativen Abbau zu verhindern, der in Lösungen von !Eetracyclinen üblich ist (Verfärbung und eine gewisser Verlust an Aktivität), wird ein geeignetes Antioxydans zu dem Präparat zugesetzt, beispielsweise ETatriumbisulfit, Monothiglyzerin und andere physiologisch brauchbare Antioxydatien oder Kombinationen davon. Im. allgemeinen werden weniger als Q des Antioxydans verwendet, und Oxydationsfcedingungen werden während der Herstellung und der Lagerung vermieden«

Die neuen erfindungsgemässen Zusammensetzungen werden durch Auflösung des löslichen Caoliumealzes und des Harnstoffes, erforderlichenfalls mit der berechneten Menge Base, um den pH-Wert ein» zustellen, in einer Menge des mehrwertigen Alkoholes hergestellte Manchmal ist Wärmeanwendung erforderlich, um die Lösung zu erleichtern» Das Antibiotikum wird vorzugsweise in amphoterer lorm zugesetzt} kann jedoch auch als Säureadditionssalz zugesetzt werden. Das Volumen wird endlich mit zusätzlichem Lösungsmittel auf die gewünschte Konzentration des Antibiotikums eingestellt» Bis zu 15$ dest.Wasser, Geschmacks- und Geruchsstoffe, Adjuvantia und andere verträgliche Medikamente kennen zugesetzt werden, bevor die Lösung auf das endgültige Volumen gebracht wird« Die Zugabe von handelsüblichen pharmazeutischen Adjuvantia, wie

beispielsweise Benzocain» iFatriumcyalabexylsulfornat» Geschmacks- .

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und Geruchsstoffen, Adrenocorticoiden, Vitaminen und dergl. be- einflusste die Stabilität dieser Lösungen nicht nachteilig.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht Lösungen, die chemisch und physikalisch stabil, klar, elegant und im allgemeinen bei pharmazeutischen Präparaten, wie beispielsweise oralen Syrups, OJffig*apräparaten und pädiatrisohen Tropfen sind.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

In etwa 50 ml warmem Propylenglykol (etwa 6O⁰G) wurden 1,53 g Gacliumchloriddihydrat und 25 g Harnstoff gelöst. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur vor der Zugabe von 1,0g Hatriumbisulfit abgekühlt, und dann wurden 2,65 g (schwacher Überschuss) neutrales Tetracyclin zugegeben. Einige Tropfen Triäthanolamin wurden züge- j geben, und die Lösung wurde mit Propylenglykol auf 100 ml gebracht. Der mittels GrIaBelektrode und ÜTalomelelektrode bestijamte pH-Wert betrug 7»0. Die anfängliche Konzentration der Lösung wurde zu 25*5 mg/ml Tetracyclingehalt als Hydrochloric bestimmt.

Eine zweite .Lösung wurde wie oben hergestellt, Jedoch, ohne B&rnstoff. Die anfängliche Untersuchung dieser Lösung zeigte eine Aktivität von 24,8 mg Tetracyclin als Hydrochlorid/ml und einen pH-Wert von 6,9·

Proben der obigen Lösungen wurden einer Stabilitätsuntersuchung unterworfen, deren Ergebnisse in Tabelle I angegeben sind.

	Zimmertemperatur •(2 Monate)	als Hydrochlorid
Tabelle I	25,5- 25,5 24,8 16,0	420O (2 Monate)
Tetracyclinaktivität in .mg/ml		26,0 18,5 '
ursprüngliche Prüfung
25$ Harnstoff: kein Harnstoff

Das instabile Präparat ohne Harnstoff wurde verworfene Die Zusammensetzung mit Harnstoff blieb bei Zimmertemperatur über 1 Jahr stabil, (die Prüfung zeigte 25,2 mg/ml,Tetracyclin als Hydrochlorid). Die Lösung blieb auoh klar, und die Farbe blieb unverändert·

Beispiel 2

Proben wurden wie in Beispiel 1, mit und ohne Harnstoff, bei einer Konzentration von 50 mg/ml Tetracyclin als Hydrochloric hergestellt, und jede Probe wurde auf pH 6,5 und 7,5 mit Mönoäthanolamin eingestellt und einer Untersuchung der Stabilität im Autoklaven unterworfen» Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben» Di« Prüfung der lösungtn in beiden Fällen geigte 52 rag/ral Tetracyclin als Hydrochloric. . . . > _y , / ' "-.-' !·. T^belX» Il -₍ ,

^| fiarnitöff kein Harnstoff

12,5

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29»0 - j*. · ORIGINAL -INSPECtED

pH

tabelle II (IOrI;a.)

mg/ml 1 Std.

mg/ml 2 Std<

7,5 25$ Harnstoff kein Harnstoff

52,0 46,0

50,5 39,0

Beispiel 3

Präparate wurden wie in Beispiel 1 unter Verwendung von molaren Äquivalenten von Desmethyltetraeyclin baw« Chlortetraeyclin an- f atelle von Tetracyclin hergestellt. Die erhaltenen klaren Lösungen wurden Stabilitätaunterauchungen, wie in Tabelle III angegeben, unterworfen. Der pH-Wert betrug in Jedem lall 7»

	Tabelle III	anfänglich	Miorobioprüfung mg/ml Hydroehlorid	als
Stabilität		23,2 18,1	Zimmertemperatur 2 Monate 6 Monate	12 Monate
neutralen	von anderen Tetraoyclinen in praktisch-	25,1 25,6
			23,6 21,4 17,6 14,8	·-»
System +ΰΜΤ0-αυμΐ(Τι2-; ti.		25,3 29,9 17,2 17,8	23,0 12,0
25$ Harnstoff kein Harnstoff	Theorie
255έ Harnstoff kein Harnstoff
	25,0 25,0
25,0 25,0

^Besiaethyltetracyclin Öhlortetraoyolin

.- ίο -

" Beispiel 4

Ein oraler pharmazeutischer Syrup wurde wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und enthielt die folgenden Bestandteiles neutrales !Tetracyclin 2,83 g* Calciumcyelohexylsulfamat 4,04 g Harnstoff U.S.P 25,0 g ITatriumbisulf it reagenzrein 0,1 g P dest,Wasser 7,0 g Triäthanolamin 1»6 g roter Pruchtminzengeschmacksstoff 0,2 g mit Glyzerin U„S.P. auffüllen auf: 100,0 ml.

* entspricht 2,5 g Tetracyclinhydrochloride

Dieses klare orale Präparat mit einem pH-^wert von 7,0 wurde auf seine Stabilität bei Zimmertemperatur für 1 Jahr geprüft» Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse:

	' Tabelle	IV
		Tetracyclinaktivität ale Hydrochlorid mg/ml
Theorie		25,0
anfänglich		26,5
1 Monat bei	Zimmertemperatur	26,1
5 Monate "	1» ti	24,6
8 Monate "	Il Il	25,4
12 Monate ·'	Il Il	24,5

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Beispiel 5

Eine ßtaren tr op fen zubereitung von Tetracyclin'' wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, welche die folgenden Bestandteile enthielt»

Tetracyclinhydrochlorid 0,55 g

Benzocain 5,0 g

Harnstoff TJ.S.P. . 15,0 g ;

Oalciumlactat 0,513g

Hatriumbisulfit 0,1 g

deet.Y/asser 0,5 g

Triäthanolamin 0,36 g

mit Propylenglykol auffüllen aufs 100,0 ml.

Das Präparat hatte einen pH-Wert von 7 und wurde auf seine Stabilität "bei Zimmertemperatur 1 Jahr lang und hei 42⁰G zwei Monate geprüft. Die Ergebnisse sind in !Tabelle V angegeben«,

	Tabelle	V	• 36
			,46
anfänglich		Tetracyolinaktivität ale HydBοohlorid ms/ml	,14
420O - 2 Monate		5
Zimmertemperatur -	2 Monate	5
5

W Il

- 4 ilonate

I.- ^{w H} -,6 Monate 5.

'■ " « «1g;:konate>; -^: -^;; 4»04

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l 0

~ 12 ~

• Beispiel 6

Ein Qhrentropfenpräparat wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von Desmethyltetracyclin hergestellt und enthielt die folgenden Bestandteile:

Desmethyltetracyclinhydrochlorid 0,55 g

Benzocain V,' .. . 5»0 g

■ Harnstoff U.SoPo 15,0 .g

Galciuralactat 0,516g

Natriumbisulfit . 0,1 g

dest.Wasser O,5g

Triethanolamin 0,33 g

mit Propylenglykol auffüllen auf:. 100,0 ml.

Das Präparat hatte einen pH-Wert von 7 und wurde auf seine Stabilität bei Zimmertemperatur 1 Jahr lang und bei 42⁰G zwei Monate geprüft. Die Ergebnisse waren wie folgts

Tabelle Vl

anfänglich
42⁰G - 2 Monate

Il H "

n it ir

it it κ

	Monate	Setracyelinaktivität als Hydrochlorid iiift/inl
	Monate	5,19
	Monate	4,76
- 2	Monate	5,05
- 4	4,94
- 6	5,02
-12	5,11

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,Beispiel 7

Ein ohjrentropfenpraparat wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von Desmetbylchlortetracyclin hergestelli; und enthielt die folgenden Bestandteiles

Desniethylchlortetracyclin-

hydrochlorid 0,525 g ^s

Triamcinolonacetonid 0,105 g

Benzocain 5,0 g . |

Harnstoff U«S*P. 15,0 g

GalöJiumlaotat 0,457 g

ITatriumbisulfit 0,2 g

destoWasser 0,5 g

Triäthanolaiüin 0,36 g

mit Brppylenglykol auffüllen auf: 100,0 ml

Die Stabilitätsuntersuchungen wurden bei Zimmertemperatur und bei 42⁰G 2 Monate lang durchgeführt .„ Di© Ergebnisse sind wie folgt j

Tabelle VII

	2	Monate	Tetraoyclinaktivität als Hydrochlorid rag/ml
anfänglich	4	Monate	5,02
420O - 2 Monate	6	Monate	5,54
Zimmertemperatur -		4,98
I! It »* ■»		4,72
» . H It _		5,11

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Claims (1)

1. -H-

   Patentansprüche

   n\ Verfahren zur Herstellung einer vorgefertigten klaren, physikalisch und chemisch stabilen, im wesentlichen neutralen Lösung eines letracyclinantibiotikuins der allgemeinen Formel:

   - OH OH'"

   - COHHr

   0 OH 0

   worin R* Wasserstoff oder Chlor und Hp V/asserstoff oder eine Methylgruppe darstelHafc, dadurch gekennzeichnet, dass eine therapeutische Menge des letracyclinantibiotikuuis, praktisch zwei Molä^tti^aieeie eines physiologisch verträglichen löslichen CaI-ciumsalzes je Mol Antibiotikum und etwa 15 bis 25 Gew.-^/VoI an Hajß&stoff in einem physiologisch verträglichen-mehrwertigen Alkoholträger gegpiWlrb werden β

   2, Verfahren nach .Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine physiologisch verträgliche Base zur Einstellung des pH-Wertes auf 6,5 bis 7|5 zugegeben wird.

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   3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Tetracyclin Desmethylchlortetracyclin verwendet wird_e

   4ο Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Tetracyclin Desmethyltetracyclin verwendet wirde

   5β Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet^, dass als Tetracyclin Ohlortetracyclin verwendet wird_D

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