AT399817B

AT399817B - Intravenös verabreichbare wässrige sulfametrollösung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: AT399817B
Application number: AT0210793A
Authority: AT
Original assignee: Hafslund Nycomed Pharma
Priority date: 1993-10-20
Filing date: 1993-10-20
Publication date: 1995-07-25
Also published as: ATA210793A

Description

AT 399 817 B

Die vorliegende Erfindung betrifft eine intravenös verabreichbare, wäßrige Lösung des Sulfonamids 3-Methoxy-4-(4’-benzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol (Sulfametrol) und des Sulfonamidpotentiators 2,4-Diami-no-5-(3',4\5’-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim), die einen pH-Wert im Bereich von 6,4-7,2 besitzt, auf übliche Weise sterilisiert werden kann und sich durch eine gute Lagerstabilität auszeichnet.

Es ist bekannt, daß die in der Therapie gut eingeführten Kombinationen von Sulfonamiden mit dem Sulfonamidpotentiator Trimethoprim bei der Überführung in parenteral verträgliche Lösungen große Schwierigkeiten bereiten. Diese waren vor allem darauf zurückzuführen, daß die für solche Kombinationen eingesetzten Sulfonamide, wie unter anderem das Sulfametrol im alkalischen Milieu, z. B. im Falle des Sulfametrols bei pH-Werten von 7,4 und höher, zwar gut wasserlösliche Salze, z. B. Na-Salze, bilden, die schwache Base Trimethoprim aber im alkalischen Bereich bereits als freie Base vorliegt und in dieser Form in Wasser nicht löslich ist Im sauren Bereich geht hingegen das Trimethoprim unter Bildung von Säureadditionssalzen in Lösung, die in Frage kommenden Sulfonamide sind jedoch bei den dazu erforderlichen pH-Werten in Wasser nicht löslich. Es stand daher nur der Ausweg offen, für einen der beiden Bestandteile der Kombination zur Erzielung einer Lösung ein organisches Lösungsmittel einzusetzen (AT-PS 270.869·, DE-A 2 400 218).

Aus der AT-PS 351 166 sind gut verträgliche, intravenös verabreichbare, wäßrige Lösungen aus Sulfametrol und Trimethoprim mit einem pH-Wert von 7,4 bekannt geworden, in denen das Sulfametrol als Salz mit einem starken Gegenelektrolyten, insbesondere NaOH, eingesetzt wird, während das Trimethoprim durch Zugabe von Zuckeralkoholen, wie Sorbit, Xylit oder Mannit oder von reduzierenden Zuckern, wie Fructose oder Glucose, als Lösungsvermittler in Lösung gebracht wird.

Eine Ausführungsform dieser Lösungen mit einem pH-Wert von 7,4 und mit dem Zuckeralkohol Sorbit als Lösungsvermittler fand in der Praxis verbreitete Anwendung.

Durch die Situation, daß Zuckeralkohole und Fructose in manchen Ländern in parenteral zu verabreichenden Lösungen nicht mehr eingesetzt werden dürfen, wodurch auch der Einsatz dieser Stoffe als Lösungsvermittler betroffen ist, und durch die Schwierigkeit, die das Sterilisieren von Lösungen mit Trimethoprim und Glucose bereitet, stellte sich die Aufgabe, für Trimethoprim einen neuen, physiologisch tragbaren Lösungsvermittler zu finden, der die Bereitung wäßriger, leicht alkalisch reagierender, das Sulfametrol als Alkalisalz gelöst enthaltender Lösungen der Kombination Sulfametrol-Trimethoprim ermöglicht.

Im Rahmen von diesbezüglichen Untersuchungen konnte gefunden werden, daß verschiedene a-Hydroxymonocarbonsäuren- und -dicarbonsäuren sowie die Aminosäuren L-Serin und L-Threonin lösungsvermittelnde Eigenschaften für Trimethoprim im leicht alkalischen Milieu von pH 7,5 und mehr entfalten. Die damit erzeugten klaren Lösungen erwiesen sich aber nur als metastabil, nach für die Praxis zu kurzen Lagerzeiten konnte ein Auskristallisieren von Trimethoprim registriert werden. Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, daß derartige Lösungen in einem sehr beschränkten, schwach sauren bis neutralen pH-Bereich, nämlich jenem von 6,4 bis 7,2, stabil sind und weder Fällungen oder Kristallisation von Sulfametrol, noch von Trimethoprim, zu verzeichnen sind, wenn als Lösungsvermittler Äpfelsäure, Serin oder Threonin oder Gemische dieser Säuren dienen. Wird dieser pH-Bereich verlassen, werden nur metastabile Lösungen erhalten, die bei pH-Werten über 7,2 Ausfällungen von Trimethoprim, unter 6,4 solche von Sulfametrol, aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach eine intravenös verabreichbare, wäßrige Lösung des als Salz vorliegenden Sulfonamids Sulfametrol und von Trimethoprim, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie als Lösungsvermittler für das Trimethoprim Äpfelsäure, L-Serin und/oder L-Threonin, zusammen mit einer starken, physiologisch tolerierbaren, mit dem Sulfonamid und der Äpfelsäure wasserlösliche Salze bildenden Base in einer der vorliegenden Menge des Sulfonamids äquimolaren Menge sowie in einer Menge von etwa 2 Mol pro Mol vorliegender Äpfelsäure enthält, wobei der pH-Wert der Lösung auf den Bereich 6,4-7,2 eingestellt ist. Während man gemäß bisheriger Übung in erster Linie bestrebt war, der Lösung genügend Alkali einzuverleiben, um sicher zu stellen, daß pro Mol Sulfametrol mindestens 1 Mol an der starken Gegenbase zur Verfüguncj stand und daher ein deutlich im alkalischen Bereich liegender pH-Wert bevorzugt wurde, wird gemäß vorliegender Erfindung maximal ein pH-Wert von 7,2 toleriert. Bevorzugt ist sogar, daß der pH-Wert den Neutralpunkt nicht überschreitet sondern vielmehr im schwach sauren Bereich bleibt. Der vorzugsweise einzustellende pH-Wert liegt bei 6,5-7,0.

Unter den lösungsvermittelnd wirkenden Säuren gemäß vorliegender Erfindung ist dabei der Äpfelsäure der Vorzug zu geben, da bei dieser Ausführungsform der erfindungsgemäßen Lösung nicht nur jene Menge an Gegenbase, vorzugsweise NaOH, zugegen ist, die der vorhandenen Menge an Sulfonamid äquivalent ist. Es bedarf vielmehr überdies einer weiteren Menge an Gegenbase, die etwa der vorliegenden Menge an Äpfelsäure äquivalent ist. Da hierbei im Vordergrund steht, daß die pH-Grenze von 7,2, vorzugsweise 7,0, 2 ΑΤ 399 817 Β nicht überschritten werden darf, bedeutet dies, daß die Menge der Gegenbase gegenüber der Äpfeisäure im geringen Unterschuß zu bleiben hat.

Daß dabei trotzdem keine Instabilität des Salzes des Sulfametrols bei diesem leicht sauren pH, die durch einen Alkalientzug durch die Äpfelsäure zutage treten würde, auftritt, ist darauf zurückzuführen, daß die zweite Dissoziationsstufe der Äpfelsäure mit einer Dissoziationskonstante von 1,39 χ 10-5 schwächer als die zweite Dissoziationsstufe von Sulfametrol (Dissoziationskonstante 1,6 χ 10“5) ist und das vorliegende Salz der Äpfelsäure auch dann, wenn seine zweite Stufe nicht voll neutralisiert ist, eine Alkalireserve für das Sulfametrol darstelit, die der Lösung Stabilität verleiht.

Dieser Effekt wird bei Säuren mit stärkerer zweiter Dissoziationsstufe nicht erzielt. Die Folge wäre dann ein Alkalientzug beim Sulfametrol und eine damit verbundene Instabilität, die man nach bisheriger Lehrmeinung durch einen stärker alkalischen pH-Wert der Lösung vermieden hat, der jedoch zu Instabilitäten beim Trimethoprim führt.

Werden die Aminosäuren L-Serin und/oder L-Threonin als Lösungsvermittler eingesetzt, besteht zwar diese Alkalireserve nicht, die Gefahr eines Basenentzuges durch diese Lösungsvermittler ist aber ebenfalls nicht zu erwarten, da sie Ampholyte sind und zur Ionisation der Carboxylgruppe keiner Gegenbase bedürfen. In diesem Fall benötigt die Lösung nur die dem Sulfametrol äquimolare Menge an Gegenbase und einen geringen Überschuß an dieser Base zur Einstellung des pH-Wertes, je nachdem, wie dieser innerhalb des erfindungsgemäßen Bereiches gewählt wird.

Die lösungsvermittelnde Wirkung der drei erfindungsgemäß eingesetzten Säuren auf das Trimethoprim ist speziell im erfindungsgemäß gewählten pH-Bereich sehr ausgeprägt. Um sicher eine auch über längere Zeit lagerstabile Lösung zu erhalten, empfiehlt es sich, in dieser mindestens einen Gehalt von 100 Milliäquivalenten des Lösungsvermittlers pro Liter Lösung einzustellen, das sind bei Äpfelsäure 50 mmol/l, bei L-Serin und L-Threonin 100 mmol/l. Diese Konzentration stellt jedoch nur eine Mindestmenge dar, die ohne Probleme erhöht werden kann und auch soll, um optimale Ergebnisse zu erzielen. Eine Obergrenze ist im Falle des Einsatzes von Äpfelsäure, abgesehen von wirtschaftlichen Überlegungen, jedoch dadurch gegeben, daß der Gehalt an der als Gegenion eingesetzten starken Base in der Tagesdosis in physiologisch vertretbaren Grenzen bleiben muß. So ist z. B. der Tagesbedarf eines Patienten an Natrium 240 mmol, eine Menge, die aus physiologischen Gründen nicht wesentlich überschritten werden sollte, wodurch sich für den Einsatz der Äpfelsäure, wenn sie mit NaOH neutralisiert wird, eine Obergrenze ergibt. Da jedoch die lösungsvermittelnden Eigenschaften der Äpfeisäure bereits bei Konzentrationen knapp über der als zweckmäßig genannten Mindestkonzentration optimal sind, besteht in der Praxis keine Gefahr, daß eine Überschreitung der tolerierbaren Natriummenge eintreten könnte. Bei Kalium-Ion liegt die physiologisch tolerierbare Tagesdosis hingegen so tief, daß eine Verwendung von KOH allein als Gegenbase für Äpfelsäure nicht in Betracht zu ziehen ist.

In der Regel sollten 400 mmol Na-Ion pro Liter der erfindungsgemäßen Lösung nicht überschritten werden, um eine ausreichend rasche Infusionsgeschwindigkeit zu ermöglichen. Diese Menge entspricht dem Einsatz von etwa 190 mmol Äpfelsäure. Derartig hohe Mengen sind zur Erzielung eines optimalen Effektes jedoch gar nicht nötig. Die bevorzugte Menge an L-Äpfelsäure liegt bei 120-180 Milliäquivalenten bzw. 60-90 mmol/Liter, wobei der L-Äpfelsäure aus physiologischen Gründen der Vorzug zu geben ist.

Dienen hingegen die Aminosäuren Serin und/oder Threonin als Lösungsvermittler, ist die benötigte Menge an Gegenbase, wie schon oben gesagt, sehr viel geringer. Auch in diesem Fall hat sich zur Neutralisation, hier nur des Sulfametrols, NaOH sehr bewährt, es ist aber auch möglich, KOH allein einzusetzen, da die Konzentration des Sulfametrols pro Liter der Lösung in der Praxis so niedrig gehalten ist, daß eine Überschreitung der tolerierbaren Menge an Kalium-Ion nicht gegeben ist. Bei der bisher in der Praxis eingesetzten Lösung beträgt die Konzentration an Sulfametrol 11,17 mmol/ Liter, die des Trimethoprims 2,2 mmol/Liter.

Bei Einsatz dieser beiden Aminosäuren wäre also in Hinblick auf die zwangsläufig damit zu verabreichende Menge an Na- oder K-Ion eine obere Konzentrationsgrenze nicht gegeben. Es ist allerdings zu beachten, daß zu hohe Aufwandmengen an diesen beiden Aminosäuren, die aus technischen Gründen gar nicht erforderlich sind, zu Aminosäureimbalancen führen könnten, vor allem dann, wenn nur eine der beiden Aminosäuren allein eingesetzt wird. Es kann daher von Vorteil sein, diese Säuren im Gemisch, z. B' in einem Molverhältnis von Serin zu Threonin von 1 : 1 bis 2 :1 einzusetzen, wobei ein Molverhältnis von 2 :1 bevorzugt ist. Aus dem gleichen Grund kann es auch von Vorteil sein, eine der beiden Aminosäuren mit Äpfelsäure zu kombinieren, wodurch Aminosäureimbalancen nicht zu befürchten sind und auch die Natriumbelastung gegenüber dem Einsatz von Äpfelsäure allein vermindert werden kann.

Da Äpfelsäure, Serin und Threonin der gleichen Aufwandmenge an Milliäquivalenten bedürfen, bleibt diese unabhängig davon, ob Einzelsäuren oder Säuregemische eingesetzt werden, gleich. 3

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Aus physiologischen Gründen sollten die erfindungsgemäßen Lösungen, die ja intravenös verabreicht werden, etwa isoton sein, zumindest aber 2/3 der Isotonie besitzen. Bei Verwendung von Äpfelsäure als Lösungsvermittler werden bei Dosen, die deutlich über der Mindestdosis liegen, aufgrund der Notwendigkeit, äquivalente Mengen eines Gegenions einzusetzen, ohne Zutun bereits Lösungen erhalten, deren Osmplarität entspricht. Bei Dosen in der Nähe der Mindestdosis wird eine Osmolarität von etwa 200 mosmol/l jedoch nicht erreicht, sodaß der Zusatz osmotisch wirksamer, inerter Bestandteile angezeigt ist. Ebenso reicht die sich einstellende Osmolarität bei erfindungsgemäßen Lösungen, für deren Bereitung L-Serin und/oder L-Threonin dienen, nicht aus, um diese Lösungen unbedenklich intravenös verabreichen zu können. Als inerte Substanz zur Einstellung der Osmolarität hat sich vor allem Glycerin bewährt. Vor allem bei Lösungen, die die Amino-hydroxycarbonsäuren enthalten, kann die Osmolarität auch durch Zugabe von Kochsalz auf physiologisch vertretbare Werte eingestellt werden, da solche Lösungen keine hohe Belastung an Natrium besitzen. Bei Einsatz von Äpfelsäure als Lösungsvermittler ist bei Verwendung von Kochsalz zum Zweck der Einstellung der Osmolarität die Gesamt-Na-Belastung im Auge zu behalten.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung wird zunächst in einer etwas weniger als dem Endvolumen entsprechenden, vorgelegten Wassermenge das Monosalz des Sulfametrols mit einer starken, physiologisch tolerierbaren Base bereitet, der dann entweder Äpfelsäure, zusammen mit etwa der zweifach molaren Menge ebenfalls einer starken, physiologisch tolerierbaren Base oder aber L-Serin und/oder L-Threonin zugesetzt wird. In die resultierende, klare Lösung wird das Trimethoprim eingetragen. Eine Auflösung desselben ist schon bei Raumtemperatur möglich, zur Beschleunigung empfiehlt es sich jedoch, bei erhöhter Temperatur, die bis zu etwa 90* C betragen kann, zu arbeiten, wobei eine Temperatur von 70· C bis 80* C zu bevorzugen ist. In der so anfallenden Lösung muß dann der pH-Wert auf den gewünschten Wert innerhalb des Bereiches von 6,4-7,2 eingestellt werden. Dabei dient zur Erhöhung des pH-Wertes die Zugabe von NaOH und/oder KOH, bevorzugt NaOH. Sollte sich eine Absenkung des pH-Wertes als erforderlich erweisen, ist es empfehlenswert, als Säure Äpfelsäure einzusetzen. Die Verwendung starker Mineralsäuren, wie etwa Salzsäure, könnte zu einer Instabilität der Lösung führen.

Besonders bevorzugt ist es, bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung etwas weniger als die äquivalente Menge an der starken Gegenbase einzusetzen, wobei der Unterschuß zweckmäßig so zu wählen ist, daß der pH-Wert in jedem Fall über 6. vorzugsweise bei etwa 6,2 bis 6,3 zu liegen kommt. Nach Auflösung des Trimethoprims wird dann, am besten mit NaOH, die Feineinstellung des pH-Wertes vorgenommen. Wenn erforderlich, werden dann Zusätze zur Anhebung der Osmolarität beigefügt, worauf dann mit Wasser ad infundi das Endvolumen der Lösung eingestellt wird. Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Lösung ist, daß sie bei üblichen Temperaturen, z. B. bei 115* C, im Autoklaven sterilisiert werden können. Sie bleiben bei Lagerung sowohl bei 4* C als auch bei 10· C längere Zeit stabil.

Bei der Wahl des pH-Wertes innerhalb des Bereiches von 6,4-7,2 im Zuge der Herstellung der erfindungsgemäßen Lösung ist zu berücksichtigen, daß bei der Sterilisation leichte pH-Verschiebungen zu höheren Werten auftreten können.

Diese Verschiebungen betragen, wenn von einem pH unter 7 ausgegangen wird, nur einige Hundertstel, werden aber größer, wenn der Ausgangs-pH über 7 liegt. So wurden z. B. bei einem Ausgangs-pH von 7,17 Erhöhungen um etwa 1 Zehntel beobachtet, was eine Überschreitung der Obergrenze von 7,2 darstellt. Aus diesem Grund empfiehlt es sich, den pH-Wert vor der Sterilisation so einzustellen, daß eine solche Überschreitung während der Sterilisation auszuschließen ist.

Die erfindungsgemäße Lösung wird zur Bekämpfung von Infektionen eingesetzt, wobei die Tagesdosis vorteilhaft 1,6 g Sulfametrol und 320 mg Trimethoprim, gelöst in 0,5 I Wasser, beträgt. Bevorzugt ist eine Lösung, die pro Liter 11,17 mmol eines Na-Salzes von Sulfametrol, 2,20 mmol Trimethoprim, 140-180 Milliäquivalente L-Äpfelsäure, L-Serin oder L-Threonin oder die gleiche äquivalente Menge an Gemischen derselben sowie die zur Einstellung des pH-Wertes auf einen Wert von 6,5-7,0 erforderliche Menge an NaOH, gegebenenfalls neben inerten Zusätzen zur Einstellung der Osmolarität auf physiologisch tolerierbare Werte, enthält.

Beispiel 1: ' 11,17 mmol = 3,200 g Sulfametrol und 11,17 mmol = 0,447 g NaOH werden in etwa 900 ml Wasser ad infundi zu einer klaren Lösung gelöst. 70 mmol = 9,38 g L-Äpfelsäure werden zusammen mit 5,5 g NaOH zugesetzt und aufgelöst

In die so erhaltene klare Lösung werden 640 mg Trimethoprim unter Erwärmen auf 75* C aufgelöst. Nach dem Abkühlen werden 5 g Glycerin zur Anhebung der Osmolarität beigefügt, und die Lösung wird mit Wasser ad infundi auf ein Volumen von etwa 995 ml gebracht. Der pH-Wert der Lösung beträgt dann 6,25. 4

Claims

AT 399 817 B Er wird durch Zugabe von 3,05 ml 1 m NaOH auf 7,09 angehoben, worauf dann die Lösung nach Auffüllen auf das Endvolumen auf übliche Weise sterilisiert wird. Sie besitzt eine Osmolarität von 288 mosmol/i und zeigt bei Lagerung bei 4 · C über 4 Monate keinerlei Kristallisationsneigung. Beispiel 2: Sulfametroi, Äpfelsäure, NaOH und Trimethoprim werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, zu einer Lösung verarbeitet, nur mit dem Unterschied, daß anstelle von 5,50 g NaOH 5,603 g NaOH zur Neutralisation der Äpfelsäure zugesetzt werden. Der pH-Wert der Lösung beträgt nach Zugabe von 5 g Glycerin und Auffüllen bis 995 ml 7,64. Er wird durch Zugabe von 1,1 mmol Äpfelsäure auf 6,64 abgesenkt, worauf die Lösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, endgefertigt wird. Beispiel 3: Es wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, eine Lösung hergestellt, nur mit dem Unterschied, daß zur Feineinstellung des pH-Wertes 0,9 ml 1 m NaOH verwendet werden. Es ergibt sich nach Auffüllen auf 1000 ml ein pH-Wert von 6,47. Diese Lösung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, endgefertigt Sie zeigt bei Lagerung über 4 Monate keinerlei Kristallisationserscheinungen. Beispiel 4: 11,17 mmol = 3,20 g Sulfametroi werden unter Zusatz von 11,50 mmol = 0,46 g NaOH in 900 ml Wasser in Lösung gebracht. In diese Lösung werden 80 mmol = 8,4 g L-Serin und 40 mmol = 4,76 g L-Threonin eingetragen und gelöst. In dieser Lösung werden 640 mg Trimethoprim suspendiert und unter Erwärmen auf 70* C aufgelöst. Der pH-Wert der so resultierenden Lösung beträgt 7,03, er wird nicht korrigiert. Nach Zusatz von 65 mmol NaCI zur Einstellung der Osmolarität wird die Lösung auf das Endvolumen von 1000 ml aufgefüllt und auf übliche Weise sterilisiert. Die resultierende Lösung besitzt eine Osmolarität von 275 mosmol/l. Sie ist bei Lagerung bei 4* C über 4 Monate Lagerzeit stabil. Patentansprüche 1. Intravenös verabreichbare wäßrige Lösung des als Salz vorliegenden Sulfonamids 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazols und von 2,4-Diamino-5-{3,,4,,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Lösungsvermittler für das 2,4-Diamino-5-(3',4\5'-trimethoxyben-zyl)-pyrimidin Äpfelsäure, L-Serin und/oder L-Threonin, zusammen mit einer starken, physiologisch tolerierbaren, mit dem Sulfonamid und der Äpfelsäure wasserlösliche Salze bildenden Base in einer der vorliegenden Menge des Sulfonamids äquimolaren Menge sowie in einer Menge von etwa 2 Mol pro Mol vorliegender Äpfelsäure enthält, wobei der pH-Wert der Lösung auf den’Bereich 6,4-7,2 eingestellt ist.
2. Lösung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die als Lösungsvermittler dienenden Säuren in einer Menge von mindestens 100 Miiliäquivalenten pro Liter Lösung zugegen sind.
3. Lösung gemäß den Ansprüchen 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß die als Lösungsvermittler dienenden Säuren in einer Menge von 120-180 Miiliäquivalenten pro Liter Lösung zugegen sind.
4. Lösung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert auf den Bereich von 6,5-7,0 eingestellt ist.
5. Lösung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Lösungsvermittler Äpfelsäure und die starke Base NaOH oder ein Gemisch aus NaOH und KOH ist, wobei die Konzentration an KOH 25 mmot/l der Lösung nicht überschreitet.
6. Lösung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Lösungsvermittler L-Serin und/oder L-Threonin und die starke Base NaOH und/oder KOH ist 5 AT 399 817 B
7. Lösung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Osmolarität von mindestens 200 mosmol/l besitzt.
8. Lösung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Lösungsvermittler L-Äpfelsäure in Salzform ist.
9. Lösung mit antibakterieller Wirkung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Liter 11,17 mmol eines Na-Salzes des 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadia-zol.2,20 mmol 2,4-Diamino-5-(3,14\5'-trimethoxybenzyl)-pyrirridin, 140-180 Milliäquivalente L-Äpfelsäu-re, L-Serin oder L-Threonin oder die gleiche äquivalente Menge an Gemischen derselben sowie die zur Einstellung eines pH-Wertes von 6,5 bis 7,0 erforderliche Menge an NaOH, gegebenenfalls neben inerten Zusätzen zur Einstellung der Osmolarität auf physiologisch tolerierbare Werte, enthält.
10. Verfahren zur Herstellung der intravenös verabreichbaren, wäßrigen Lösung gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß einer Lösung des Monosalzes des 3-Methoxy-4-(4'-aminobenzol-sulfonamido)-1,2,5-thiadiazols mit einer starken, physiologisch tolerierbaren Base in Wasser Äpfelsäure zusammen mit etwa der zweifach molaren Menge einer starken, physiologisch tolerierbaren Base, L-Serin und/oder L-Threonin als innere Salze unter Bildung einer klaren, wäßrigen Lösung zugefügt, in diese Lösung das 2,4-Diamino-5-(3’,4’,5,-trimethoxybenzyl)-pyrimidin eingetragen und bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 90" C in Lösung gebracht wird, worauf der pH-Wert der resultierenden Lösung durch Zugabe der starken Base oder von Äpfelsäure auf den gewünschten Wert im Bereich von 6,4 bis 7,2 eingestellt und nötigenfalls die Osmolarität durch Zugabe inerter, niedermolekularer Substanzen auf einen physiologisch tragbaren Wert gebracht wird. 6 1