DE1901915C3 - Arzneimittel auf der Basis von a -Aminobenzylpenicillintrihydrat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft antibakterielle Arzneimittel auf der Basis von a-Aminobenzylpenicillintrihydrat, welche insbesondere intramuskulär verabreicht werden können und das Verfahren zur Herstellung dieser Mittel, wie in den beiden Ansprüchen im einzelnen erläutert ist.

(X-Aminobeiizylpenicillintrihydrat wird in der technischen Literatur oft als Ampicillintrihydrat bezeichnet und hat sich bei der Behandlung von durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursachte Infektionen als wertvoll erwiesen. «-Aminobenzylpenicilline können entweder oral in Form von Kapseln, Tabletten oder wässerigen Suspensionen oder intramuskulär in Form von wässerigen Suspensionen angewendet werden. Es wurde festgestellt, daß Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz von «-Aminobenzylpenicillinen, in Wasser löslicher sind und somit leichter in wässerigen Mitteln, die entweder intravenös oder intramuskulär anwendbar sind, verwendet werden können. Die Natriumsalze von flt-Aminobenzylpenicillinen werden für die Verwendung in Mitteln, die intramuskulär verabreicht werden, wegen ihrer erhöhten Löslichkeit in Wasser bevorzugt. Obgleich Natrium-ec-aminobenzylpenicillh physikali- 4> sehe Eigenschaften aufweist, die es in gewisser Hinsicht für die Verwendung in intramuskulären oder intravenösen Mitteln bevorzugt erscheinen lassen, hat es doch den großen Nachteil, daß es verhältnismäßig unbeständig ist und schnell seine Wirksamkeit verliert. Deshalb ist es w erforderlich, wässerige Lösungen von Natrium-ix-aminobenzylpenicillin, die aus der Pulverform zubereitet worden sind, innerhalb einer Stunde nach der Zubereitung zu verabreichen. Diese Unbeständigkeit schränkt die Anwendung von Natrium-a-aminobenzyl· v> penicillin in wässerigen Mitteln in erheblichem Maße ein, da die erforderlichen Dosen individuell kurz vor der Anwendung hergestellt werden müssen. Dies kann entweder einen großen Zeitverlust bei der Herstellung einer größeren Zahl von Dosen bedeuten oder das wi Verderben einer größeren Produktmenge zui Folge haben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ein Arzneimittel auf der Basis von «-Aminobenzylpenicillintrihydrat zur Verfügung zu stellen, welches in h^r> wässerigem Medium eine größere Stabilität aufweist und gleichzeitig hohe Anfangsblutspiegel und lang anhaltende hohe Blutspiegel des Penicillins ermöglicht. Aus den deutschen Patentschriften 8 15 073, 9 25 375 und 9 38 208 war es bekannt, Penicillin G bzw. seine Salze mit entweder lipophilen oder hydrophilen oberflächenaktiven Mitteln zu überziehen. Weiter unten beschriebene Versuche haben jedoch gezeigt, daß diese bekannten Verfahren zur Stabilisierung von Penicillinen für Ampicillintrihydrat nicht geeignet sind.

Weiterhin war aus F. Gstirner, Grundstoffe und Verfahren der Arzneibereitung, Stuttgart (I960), Seite 932, 5. Absatz und Seite 942, 3. Absatz bekannt, hydrophile und lipophile oberflächenaktive Mittel in Hautlotions bzw. Sufadiazinsuspensionen zu verwenden. Ein Anhaltspunkt bzw. ein Hinweis zur Lösung der eingangs gestellten Aufgabe ist dieser Literaturstelle nicht zu entnehmen.

Schließlich war es aus der US-PS 27 45 785 bekannt, bei der Herstellung von Suspensionen des N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Penicillins hydrophile und lipophile oberflächenaktive Mittel einzusetzen. Die US-Patentschrift geht von der Feststellung aus, daß das in Wasser relativ schlecht lösliche di-Penicillinsalz von N,N'-Dibenzyläthylendiamin in nadeliger Kristallform (einzelne Nadeln, Rosetten oder Dendrite) vorliegt und deshalb bei seiner Verwendung als Suspension zur Verstopfung der Injektionsnadel führt Dieser Befund ist die Grundlage der Aufgabe, die sich die US-Patentschrift gestellt hat Sie besteht darin, das N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Penicillin in eine nicht-nadelförmige Struktur zu überführen (vgl. Spalte 1, letzter Absatz der US-Patentschrift), um so ein injizierbares Produkt zu schaffen. Die Lösung dieser Aufgabe (vgl. Spalte 2, erster Absatz) besteht nach der Lehre der US-Patentschrift darin, das Penicillinsalz in einem Formamid-Medium herzustellen oder es aus einer Formamidlösung umzukristallisieren, wobei man überwiegend flache, quadratische oder rechtwinkelige Kristallformen erhält. Deren Grüße kann in geeigneter Weise (vgl. Spake 3, Zeilen 25 ff.) eingestellt werden. Im Gegensatz zu den nadeiförmigen Kristallformen des N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Penicillins, deren Zerkleinerung auf eine kleine Teilchengröße zu einer starken Viskositätszunahme führt (vgl."Spalte 1, Zeilen 55 bis 61). können die anderen Kristallformen zerkleinert werden, wie dies in den Beispielen 7 bis 17 erläutert ist. Darüber hinaus ist es möglich, Suspensionen in Wasser herzustellen, indem man bestimmte Formulierungsmittel in Wasser einbringt (vgl. Beispiel 7 oder Beispiel 12) und anschließend unter fortgesetztem Rühren das Penicillin zusetzt, wobei man die fertige Suspension erhält. Das Penicillin wird hierbei in keiner Weise mit einem Überzug versehen, sondern lediglich in eine wässerige Lösung mit einem Gehalt an bestimmten Formulierungsmitteln eingebracht.

Mit anderen Worten soll nach der Lehre der US-Patentschrift das N,N'-Dibenzyläthylendiamin-Penicillin in eine physikalische Form überführt werden, in der es zur Herstellung von Suspensionen geeignet ist. Über die Aktivität der so erhaltenen Suspensionen ist in der US-Patentschrift nichts ausgesagt, weil es lediglich darum geht, injizierbare Suspensionen herzustellen.

Bei der vorliegenden Erfindung stellt sich das der US-Patentschrift ?7 45 785 zugrunde liegende Problem gar nicht, da «-Aminobenzylpenicilline aufgrund ihrer Kristallstruktur durchaus in Form wässeriger Suspensionen durch eine Injektion verabreicht werden können. Es wurde hier vielmehr davon ausgegangen, daß die Verabreichung wässeriger Suspensionen von Λ-Aminobenzylpenicillinen durch Injektion nach dem Stand der

Technik in mehrfacher Hinsicht unbefriedigend war. So war, wie bereits oben angedeutet, bekannt, daß die relativ schlecht löslichen «-AminobenzylpenicilUne bei intramuskulärer Injektion zu äußerst geringen anfänglichen Seraspiegeln und geringen späteren Seraspiegeln führen. Diese Seraspiegel waren denen bei entsprechender oraler Dosierung unterlegen. Doch führte auch die orale Verabreichung von «-Aminobenzyipenicillinen zu schlechten Seraspiegelwerten, wie dies anhand des Ampicillin-Trihydrats in Tabelle X auf Seite 21 des Anmeldungstextes zahlenmäßig belegt ist.

Aufgrund dieser Nachteile bevorzugte man nach dem Stand der Technik die intramuskuläre Injektion von Alkalimetallsalzen von a-Aminobenzylpenicillinen, die zu guten anfänglichen Seraspiegeln führt. Die Anwendung der Alkalimetallsalze dieser Verbindungen bringt jedoch die oben beschriebenen Nachteile mit sich, daß man keine lange anhaltenden Blutspiegel (vgl. Tabelle X) erhält und diese Lösungen so unbeständig sind, daß sie innerhalb einer Stunde nach ihrer Zubereitung verabreicht werden müssen, da sie sonst verderben.

Vergleicht man die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Aufgabe mit der Aufgabe der US-Patentschrift 27 45 785, so ist offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung die Lösung eines chemischen Problems (Verhinderung der Wirkungsabnahme einer wässerigen Suspension) betrifft, während die Lehre der US-Patentschrift mit einem physikalischen Problem befaßt ist, nämlich eine bestimmte Kristallstruktur herzustellen, um Verstopfungen von Injektionsnadeln zu vermeiden. Insofern kann der US-Patentschrift 27 45 785 kein Hinweis für die Lösung der erfindungsgemäß gestellten Aufgabe entnommen werden.

Die Erfindung betrifft somit ein Arzneimittel auf der Breis von a-Aminobenzylpenicillintrihydrat, das mit Wasser eine für intramuskuläre Injektionen geeignete Suspension bildet, das dadurch erhältlich ist, daß man «-Aminobenzylpenicillintrihydrat mit einer Teilchengröße von weniger als etwa 0,15 mm mit einer organischen Lösungsmittellösung

a) eines physiologisch verträglichen hydrophilen oberflächenaktiven Mittels und

b) eines physiologisch verträglichen lipophilen oberflächenaktiven Mittels

vermischt, das Lösungsmittel anschließend verdampft und das so erhaltene beschichtete, teilchenförmige «-Aminobenzylpenicillintrihydrat so pulverisiert, daß nicht mehr als 1 Gew.-°/o eine Teilchengröße von mehr als 0,074 mm aufweist.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann vorteilhaft intramuskulär verabreicht werden. Es hat eine verbesserte Beständigkeit bei der Zubereitung mit Wasser und

2^r> es geht schnell in großer Menge in die Blutbahn, wodurch hohe Seraspiegel des Penicillins erhalten werden, die auch lange Zeit hoch bleiben.

Die Mittei enthalten zerteiltes «-Aminobenzylpenicillintrihydrat der ^ormel:

O S CH,

Il / \ /

CH-C—NH-CH-CH C-CH, 3H₂O

I III

NH₂ O=C N CHCOOH

Ein Verfahren zur Herstellung von «-Aminobenzylpenicillintrihydrat ist in der US-Patentschrift 31 57 640 beschrieben.

Das Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Arzneimittels auf der Basis von «-Aminobenzylpenicillin-trihydrat, das mit Wasser eine für intramuskuläre Injektionen geeignete Suspension bildet, wird in der Weise durchgeführt, daß man «-Aminobenzylpenicillintrihydrat mit einer Teilchengröße von weniger als etwa 0.15 mm mit einer organischen Lösungsmittellösung

a) eines physiologisch verträglichen hydrophilen oberflächenaktiven Mittelsund

b) eines physiologisch verträglichen lipophilen oberflächenaktiven Mittels

vermischt, das Lösungsmittel anschließend verdampft und das so erhaltene beschichtete, teilchenförmige «-Aminobenzylpenicillin-trihydrat so pulverisiert, daß nicht mehr als 1 Gew.-°/o eine Teilchengröße von mehr als 0,074 mm aufweist.

Geeignete lipophile oberflächenaktive Mittel sind Lecithin und Ester, die durch Umsetzung von Fettsäuren, wie Laurin-, Palmitin-, Stearin-, ölsäure oder deren Gemischen mit Hexitanhydriden, erhältlich aus Sorbit, erhalten werden, so^ie deren Gemische. Besondere Beispiele solcher Ester sind Sorbitanmonopalmitat und Sorbitantrioleat. Geeignete hydrophile oberflächenaktive Mittel sind beispielsweise verätherte Fettsäureester, die durch Umsetzung von Äthylenoxyd, Fettsäuren und Hexit erhalten werden, wie z. B. Sorbitanmonopalmita;-polyoxyalkylendcrivatc und Sorbitanlrioleatpolyoxyal kylenderivate. Diese Oberflächenmittel sind in der Technik gut bekannt. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Mittel leicht pharmazeutisch vorteilhafte wässerige Suspensionen bilden. Diese Suspensionen zeichnen sich durch vorzügliche Fließfähigkeit, langsames Absetzen, einfache Wiederherstellung der Suspension und, wenn sie für intramuskuläre Verabreichung aus gegenwärtig erhältlichen Silicon-beschichteten Ampullen verwendet werden, durch vorzügliche Entleerung aus. Weiterhin sind die zubereiteten erfindungsgemäßen Mittel sehr stabil. Sie können daher mindestens 14 Tage bei 25° C gelagert werden.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden hergestellt, indem man zerteiltes a-Aminobenzylpenicillintrihydrat mit einer Teilchengröße von weniger als 0,15 mm, vorzugsweise mit einer Teilchengröße, bei der mindestens ungefähr 99 Gew.-°/o kleiner als 0,074 mm sind, mit einer Lösung physiologisch verträglicher oberflächenaktiver Mittel, die ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel und ein lipophiles oberflächenaktives Mittel enthält, beschichtet oder vermischt. Das Lösungsmittel soll die oberflächenaktiven Mittel in der Weise lösen, daß echte Lösungen und keine Suspensionen entstehen, damit eine homogene Vermischung mit dem «-Aminobenzylpenicillintrihydrat stattfindet. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt. Solche Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, Trich räthylen, Äther und Petroläther. Die das oberflächenaktive Mittel enthaltende Lösung wird in solchen Mengen verwendet, daß die Ä-Aminobenzylpcnicillintrihydratteilchen nach dem Entfernen des Lösungsmittels

in ausreichender Weise beschichtet sind. Die Verwendung zu großer Mengen an Lösung ist nicht geeignet, da die antibakteriellen Eigenschaften von st-Aminobenzylpenicillintrihydrat infolge der hohen Verdünnung erheblich gemindert werden. Dementsprechend werden die das oberflächenaktive Mittel enthaltende Lösung und das «-Aminobenzylpenicillintrihydrat vorzugsweise in solchen Mengenverhältnissen vermischt, daß das gewünschte iösungsmittelfreie Material ungefähr 1,0 bis ungefähr 10,0 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 1,5 bis ungefähr 6,0 Gew.-% oberflächenaktive Mittel, bezogen auf das Gewicht von a-Aminobenzylpenicillintrihydrat, enthält Sobald die Lösung und das a-Aminobenzylpenicillintrihydrat innig miteinander vermischt worden sind, wird das Lösungsmittel beispielsweise durch 24stündige Lufttrocknung bei 40° bis 50° C abgezogen. Das beschichtete, zerteilte Material aus dem das Lösungsmittel im wesentlichen vollständig entfernt worden ist, wird dann in der Weise pulverisiert, daß es nicht mehr als etwa 1 Gew.-% an Material mit einer Teilchengröße von mehr als 0,074 mm enthält Vor der Vermischung mit wässerigen Medien können die erfindungsgemäßen Mittel mit physiologisch verträglichen Konservierungsmitteln, die das erhaltene Produkt steril halten, vermischt werden. Vorzugsweise werden Konservierungsmittel verwendet, die in wässerigen Medien besonders wirksam sind. Geeignete verwendbare Konservierungsmittel sind Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriumbenzoat und/oder deren Gemische. Diese Materialien werde:/ dem beschichteten «-Aminobenzylpenicillintrihydrat in pulverisierter Form zugesetzt und in der Weise gemischt daß homogene, feste Gemische erhalten werden. Da die Konservierungsmittel in zerteilter Form vorliegen, können sie auch zunächst mit dem a-Aminobenzylpenicillintrihydrat vermischt und die enthaltene Mischung kann dann mit der das oberflächenaktive Mittel enthaltenden Lösung vermischt werden. Anschließend wird dann das Lösungsmittel in der oben beschriebenen Weise entfernt.

Die erfindungsgemäßen Mittel können mit wässerigen Medien unter Bildung einer Suspension vermischt werden, die intramuskulär Tieren und Menschen, verabreicht werden können. Es ist von großem Vorteil, die erfindungsgemäßen Mittel in Ampullen zu lagern, deren Innenflächen mit Materialien, wie Silikonpolymerisaten, beschichtet sind, die das Entfernen des Mittels aus der Ampulle erleichtern, zu lagern. Das pulverförmige Mittel und das wässerige Medium werden unter Bildung einer wässerigen Suspension vermischt und gerührt Die Suspension kann intramuskulär leicht mit einer Spritze verabreicht werden.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel kann unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden, um Krankheitserreger auszuschalten oder weitgehend auszuschließen.

Die erfindungsgemäßen Mittel können zusätzliche Bestandteile enthalten, die ihre Verwendung in intramuskulär verabreichbaren Mitteln unterstützen. So können physiologisch \tM'ägliche Materialien, die Verfärbungen verhindern, wie Dodecylgallat oder Ascorbinsäure (oder deren Natriumsalz) verwendet werden. Weiterhin können ihnen physiologisch verträgliche Puffermittel wie Natriumeitrat, Natriumphosphat oder Natriumhexametaphosphat und andere Bestandteile, wie Natriumacetat, Natriumchlorid, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, zugesetzt werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel hängt von den verschiedensten Faktoren, wie Alter, Gewicht Geschlecht und körperliche Verfassung des Patienten ab. In der Praxis wird das Mittel üblicherweise zunächst in kleinen Dosen verabreicht Die zunehmend höheren Dosen, die bis zur Erzielung einer ausreichenden Wirksamkeit verabreicht werden, verursachen keine bedeutenden Nebenwirkungen. Die Dosis an aktivem a-Aminobenzylpenicillintrihydrat liegt normalerweise in Größenordnungen von etwa 250 bis etwa

ίο 500 mg, bei ein bis vier Verabreichungen tägiich. Sie kann entsprechend den Erfordernissen des Patienten durch allmählich ansteigende Dosen eingestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung

der Erfindung.

Beispiel 1

«-Aminobenzylpenicillintrihydrat wird in einer wassergekühlten sterilen Mühle, die mit einem 0,15 mm Sieb ausgestattet ist und die mit 8500 Umdrehungen pro Minute läuft in einer Menge von 25 kg pro Stunde, pulverisiert Die Teilchengröße des pulverförmigen Produkts ist ausreichend klein, um ein 0,15 mm Sieb zu passieren, wobei ungefähr 25% der Teilchen eine Größe aufweisen, daß sie ein 0,074 mm Sieb passieren können. Das Produkt wird in einem sterilen Behälter gesammelt. Eine getrennte Menge «-Aminobenzylpenicillintrihydrat wird mikronisiert und man erhält ein zerteiltes Produkt mit einer Teilchengröße von weniger als 20 Mikron. Das pulverförmige und das mikronisierte «-Aminobenzylpenicillintrihydrat werden im Verhältnis von drei Teilen mikronistertes Produkt zu einem Teil pulverförmiges Produkt vermischt. Das Gemisch wird in einen sterilen Mischer eingebracht, der mit einer Vorrichtung für die Zugabe von Flüssigkeit ausgestattet ist und der durch Besprühen mit Peressigsäure und durch löstündige Behandlung mit Äthylenoxidgas vor der Verwendung steril gemacht wurde. Nach der Zugabe des Gemisches wird der Mischer zwei Minuten lang in Betrieb gesetzt, um ein homogenes Gemisch zu erhalten. Eine Lösung der in Tabelle I gezeigten oberflächenaktiven Mittel in Chloroform, wird dann in fünf gleichen Teilen dem a-Aminobenzylpenicillintrihydrat-Gemisch zugesetzt

Tabelle I

	Gew.-% des ver
	wendeten
	Gesamtampicillin
Lecithin	2,5
Sorbitanmonopalmitat (SMP)	1,2
Sorbitanmonopalmitatpoly-	2,0
oxyalkylenderivat (SMPPD)

Nach jeder Zugabe an Lösung wird das Gemisch gerührt um eine homogene Mischung zu erhalten. Am Ende jeder Mischperiode wird der während des Mischverfahrens gebildete Druck freigegeben und die °.hloroformdämpfe durch Anlegen eines Vakuums entfernt. Um das Verdampfen und das Entfernen der

b5 Dämpfe zu erleichtern, wird das Gehäuse erwärmt, indem man heißes Wasser durch die Wände zirkulieren läßt, um eine Gemischtemperatur von 32 bis 33°C zu halten.

Nachdem die ganze Lösung zugesetzt und vermischt worden ist, und die Dämpfe entfernt worden sind, wird der Rückstand aus dem Mischer entfernt und zum Trocknen ausgelegt. Der Rückstand wird auf bedeckten Tabletts in einen Ofen mit atmosphärischer Luft eingebracht und 6 Stunden lang bei einer Temperatur von 43 bis 49° C getrocknet. Nach sechsstündigem Erhitzen wird die Wärmezufuhr eingestellt und Luft wird über 10 Stunden lang über die Tabletts zirkuliert, damit das oberflächenaktive Mittel auf dem zerteilten Λ-Aminobenzylpenicillintrihydrat vollständig trocknet. Das beschichtete Material wird von den Tabletts entfernt und erneut pulverisiert, um Teilchen mit einer Größe von weniger als 0,074 rnm zu erhalten. Das beschicntete, pulverförmige «-Aminobenzylpenicillintrihydrat wird portionsweise einem sterilen Gemisch aus zerteiltem Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat und Methylcellulose mit einer Teilchengröße von weniger als 0,074 mm zugesetzt. Das gesamte Mischverfahren dauert etwa zwei Stunden. Das Gewichtsverhältnis des beschichteten Ä-Aminobenzylpenicillintrihydrats zu sterilem Gemisch beträgt etwa 5:1.

Das Gemisch wird anschließend in silikonbeschichtete Ampullen unter aseptischen Bedingungen gefüllt. Jede Ampulle enthält die folgende Dosis:

Tabelle II

Ampulle mit
einfacher Dosis

ff-Aminobenzylpenicillintrihydrat 0,0625g (25%) (0.074 mm)

ff-Aminobenzylpenicillintrihydrat 0,1875g (75%) (mikronisiert)

Lecithin 0.006 g

SMP 0.003 g

SMPPD 0,005 ml

Methyl-p-hydroxybenzoal 0,0009 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,0001 g

Methylcellulose 0,002g

Durch Vermischen der obigen Zusammensetzungen mit Wasser und Umrühren werden Suspensionen erhalten, die leicht intramuskulär verabreicht werden können. Die wässerigen Suspensionen haben folgende Stabilität, wenn sie den nachstehend angegebenen Temperaturbedingungen ausgesetzt werden:

Pulverstabilität:

13% Verlust nach 4 Monaten bei 56° C
63% Verlust nach 6 Monaten bei 45° C

Stabilität des aufbereiteten Mittels:

2% Verlust nach 1 Monat bei Raumtemperatur oder4°C.

Beispiel 2

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden Ampullen mit 5facher Dosis der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Tabelle III	Ampullen mit
	5facher Dosis
	0,3125 g (25%)
a-Aminobenzylpenicillintrihydrat
(0,074 mm)	0,9375 g (75%)
ff-Aminobenzylpenicillintrihydrat
(mikronisiert)	0,03 g
Lecithin	0,015g
SMP	0,025 ml
SMPPD	0,0045 g
M ethyl-p-hydroxybenzoat	0,0005 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,01g
Methylcellulose

Durch Vermischen und Rühren der obigen Zusammensetzungen mit Wasser werden Suspensionen erhalten, die leicht intramuskulär verabreicht werden können. Die wässerigen Suspensionen haben folgende Stabilität, wenn sie den nachstehend angegebenen Temperaturbedingungen ausgesetzt werden:

Pulverstabilität:

6% Verlust nach 4 Monaten bei 45° C

Stabilität des aufbereiteten Mittels:

weniger als 5% Verlust nach 1 Monat bei Raumtemperatur oder 4° C.

Beispiel 3

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren i> werden Ampullen mit Sfacher Dosis der folgenden Zusammensetzungen hergestellt:

Tabelle IV

Ampullen mit
5facher Dosis

a-Aminobenzylpenicillintrihydrat 0,625 g (50%)
(0,074 mm)

ff-Aminobenzylpenicillintrihydrat 0,625g (50%)
(mikronisiert)

Lecithin 0,03 g

SMP 0,015 g

SMPPD 0,025 ml

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,0045 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,0005 g

Methylcellulose 0,01 g

Durch Vermischen und Rühren der obigen Zusammensetzungen mit Wasser werden Suspensionen erhalten, die leicht intramuskulär verabreicht werden können. Die wässerigen Suspensionen haben folgende Stabilität, wenn sie den nachstehend angegebenen Temperaturbedingungen ausgesetzt werden:

Pulverstabilität:

6,5% Verlust nach 6 Monaten bei 45°C

Stabilität des aufbereiteten Mittels:

0% Verlust nach 1 Monat bei Raumtemperatur oder4°C

Beispiel 4

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden Ampullen mit 5facher Dosis der folgenden Zusammensetzung hergestellt. Methylcellulose wird durch steriles Polyvinylpyrrolidon ersetzt und es wird kein SMP verwendet.

Tabelle V

Ampullen mit 5facher Dosis

a-Aminobenzylpenicillintrihydrat 0,3125g (25%) "

(0,074 mm)

tf-Aminobenzylpenicillintrihydrat 0,9375 g (75 %)

(mikronisiert)

Lecithin 0,03 g

SMPPD 0,0375 ml

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,0045 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,0005 g

Polyvinylpyrrolidon 0,5 g

Durch Vermischen und Rühren der obigen Zusammensetzungen mit Wasser werden Suspensionen erhalten, die leicht intramuskulär verabreicht werden können. Die wässerigen Suspensionen haben eine gute Lagerungsstabilität.

Beispiel 5

Die Zusammensetzung A wird gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:

Die Zusammensetzung A wird hergestellt, indem zerteiltes «-Aminobenzylpenicillintrihydrat und Carboxymethylcellulose vermischt werden und das Gemisch zweimal durch ein 0,074 mm Sieb geleitet wird. Lecithin, SMP und SMPPD werden in 20 bis 30 ml Chloroform gelöst und diese Lösung wird mit dem a-Aminobenzyl-

penicillintrihydrat-Carboxymethylcellulose-Gemisch
verrieben. Das erhaltene Material wird 20 Stunden lang bei 45° C an der Luft getrocknet und anschließend durch ein 0,074 mm Sieb geleitet. Das Material wird gesammelt und mit Natriumeitrat in einem Mischer eine halbe Stunde lang vermischt und das erhaltene Gemisch wird durch ein 0,074 mm Sieb geleitet. Dieser Misch- und Siebvorgang wird dreimal wiederholt.

Eine zweite Zusammensetzung »B« wird hergestellt, indem der Zusammenhang Λ Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat zugesetzt wird, um eine in Tabelle VII gezeigte Zusammensetzung mit 5facher Dosis zu erhalten.

Tabelle VII

Zusammensetzung B

Ampulle mit
5facher Dosis

ff-Aminobenzylpenicillintrihydrat 1,497 g
ίο (0,074 mm)

Lecithin 0,02765 g

SMP 0,01305 g

SMPPD 0,03674 g

y, Carboxymethylcellulose 0,01975 g

Wasserfreies Natriumeitrat 0,02252 g

Methyl-p-hydroxybe..zoat 0,0045 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,0005 g

Tabelle VI

Pro Ampulle mit 5facher Dosis

ff-Aminobenzyipenicillintrihydrat	1,497 g
(0,074 mm)
Lecithin	0,02765 g
SMP	0,01305 g
SMPPD	0,03674 g
Carboxymethylcellulose	0,01975 g
Wasserfreies Natriumeitrat	0,02252 g

Die in den Tabellen VI und VII angegebenen Zusammensetzungen werden jeweils mit 3,9 ml sterilem Wasser gemischt und man erhält eine 5-ml-Suspension von a-Aminobenzylpenicillintrihydrat mit einer Wirksamkeit von 250 mg Ampicillin pro ml. Die Suspensionen in den einzelnen Ampullen werden zur Ermittlung ihrer Stabilität bei Raumtemperatur (24° C) gelagert bzw. mit Eis gekühlt (4° C). Aus jeder der Suspensionen wird eine Probe von 0,5 m! entnommen und zur Bestimmung der Stabilität mit einer sterilen l°/oigen Lösung eines auf pH 6,0 eingestellten Phosphatpuffers auf 50 ml verdünnt

Taoelle VIII

Zusammen- Orig. 1 Tag

Setzung

4 Tage 7 Tage 14 Tage 21 Tage

[jg/ml
% Verlust

Hg/ml
% Verlust

2500

2350

2500 0

2400 + 2.1 2475
-1

2500
+ 6.4

2600
+ 4

2600
+ 10.6

2500
0

2500
+ 6.4

2500
0

2500
+ 6,4

Kühlung mit Eis (4¹¹C)

Zusammensetzung

O rig.

1 Woche

2 Wochen

3 Wochen

(ig/ ml
% Verlust

% Verlust

Beispiel 6

Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren werden Ampullen mit löfacher Dosis der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

2350	2600	2500	2500
-	+ 10,6	+ 6,4	+ 6,4
2600	2500	2475	2450
-	3,85	4,8	5,8

Tabelle IX	Ampulle mit
	lofacher Dosis
	4,73 g
a-Aminobenzylpenicillintrihydrat
(0,074 mm)	0,064 g
Lecithin	0,08 ml
SMt1PD	0,0144g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,0016 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	1,6g
Polyvinylpyrrolidon	0,096 g
Natriumchlorid

nach 24stündiger Aufbewahrung bei Raumtemperatur auf. In Tabelle X sind die Seraspiegel dargestellt, die nach intramuskulärer und oraler Verabreichung von Natriumampicillin und Ampicillintrihydrat an Patienten erhalten werden. Die intramuskulär verabreichte Ampicillintrihydrat-Zusammensetzung entspricht dem erfindungsgemäß hergestellten und in Tabelle IX beschriebenen beschichteten Material.

Aus dem Stand der Technik ist bekannt, daß Salze oder Derivate von antibiotischen Mitteln mit einer geringen Löslichkeit äußerst niedrige anfängliche Seraspiegel und niedrige anhaltende Seraspiegel nach intramuskulärer Injektion ergeben, die der entsprechenden oral verabreichten Dosis unterlegen sind. Es ist überraschend, daß die anfänglichen Seraspiegel, die nach der intramuskulären Injektion der erfindungsgemäßen Ampicill'ntrihydrat-Zusammensetzung erhalten

jo werden, denjenigen anfänglichen Seraspiegel entsprechen, die nach oraler Verabreichung des leicht löslichen Natriumampicillinsalzes erhalten werden und mehr als zweimal so hoch sind wie die anfänglichen Seraspiegel, die nach oraler Verabreichung von Ampicillintrihydrat

« erhalten werden. Neben dem Vorliegen dieser hohen anfänglichen Seraspiegel ist es ebenfalls überraschend, daß während 12 Stunden nach der intramuskulären Verabreichung des Ampicillintrihydratmittels anhaltend hohe Seraspiegel beobachtet werden. Die anhaltend hohen Seraspiegel, die nach intramuskulärer Injektion des Ampicillintrihydratniittels erhalten werden, können nach der oralen Verabreichung von Natriumampicillin und Ampicillintrihydrat oder intramuskulärer Injektion von Natriumampicillin nicht beobachtet werden.

Die obige Zusammensetzung wird mit ausreichend Wasser, um eine 200 mg/ml Ampicillinwirksamkeit zu ergeben, vermischt und geschüttelt und man erhält eine Suspension, die leicht intramuskulär verabreicht werden kann. Diese Suspension weist einen Verlust von weniger als 10% auf, wenn sie einen Monat lang bei Raumtemperatur oder bei 4° C aufbewahrt wird. Ähnliche Konzentrationen von Natriumampicillin in Wasser müssen innerhalb einer Stunde verwendet werden und weisen einen Verlust von mehr als 60%

Tabelle λ

Blutspiegel von Patienten, erhalten nach intramuskulärer und oraler Verabreichung von Natriumampicillin und

Ampicillintrihydral

7us;i.rnrriens<Mning Personen Dosis Serumspiegel; |jt/ml

(Ampicillin-Wirksamkeit) '/2Std. IStd. 2Std. 3Std. 4Std. 6Std. 8Std. 12Std.

500

Natrium-

Ampicillin

(intramuskuläre

Injektion)

Natrium- 11

Ampicillin (Oral)

Ampicillin- 20

Trihydrat*)

(intramuskuläre

Injektion)

Ampicillin- 20

Trihydrat (Oral)

*) Hergestellt nach Beispiel 6 und gezeigt in Tabelle IX.

5.43 7.73 5.98

1.81 0.68 0.33

500 500

500

1.23 3.12 3.47 2.79 2.02 0.56

1.92 2.98 3.56 3.38 2.81 1.71 1.18 0.42

0.81 1.64 2.50 1.88 1.34 0.4 0.15

13

19 Ol 915

14

Beispiel 7
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden Ampullen mit folgenden Mitteln hergestellt:

Tabelle XI

Pro Ampulle Pro Ampulle Pro Ampulle Pro Ampulle mit 1 fächer mit 2facher mit 5facher mit 161'acher Dosis Dosis Dosis Dosis

a-Aminobenzylpenicillin-	0,300 g	0,600 g	1,50 g	4,800 g
trihydrat (0,074 mm)
Lecithin	0,0048 g	0,0096 g	0,024 g	0,068 g
SMPPD	0,006 ml	0,012g	0,030 g	0,096 ml
M ethyl-p-hydroxybenzoat	0,0009 g	0,0018 g	0,0045 g	0,0144 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,0001 g	0,0002 g	0,0005 g	0,0016g
Polyvinylpyrrolidon	0,05 g	0,010 g	0,25 g	0,8 g
Natriumchlorid	0,006 g	0,012g	0,030 g	0,096 g
Tabelle XJI

Pro Ampulle mit 1 fächer Dosis

Pro Ampulle
mit 2facher
Dosis

Pro Ampulle
mit 5facher
Dosis

Pro Ampulle mit I6facher Dosis

ff-Aminobenzylpenicillin-	0.350 g	0,700 g	1,750 g	5,600 g
trihydrat (0,074 mm)
Lecithin	0,006 g	0,012g	0,030 g	0,096 g
SMPPD	0,0075 ml	0,015 ml	0,0375 ml	OJ 20 ml
M ethyl-p-hydrobenzoat	0,0009 g	0,0018 g	0,0045 g	0,0144 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,0001g	0,0002 g	0,0005 g	0,0016 g
Polyvinylpyrrolidon	0,05 g	0,1g	0,25 g	0,80 g
Natriumchlorid	0,06 g	0,012g	0,030 g	0,096 g

Tabelle XlII

Pro Ampulle mit 1 fächer Dosis

Pro Ampulle
mit 2facher
Dosis

Pro Ampulle
mit 5facher
Dosis

Pro Ampulle mil 16facher Dosis

a-Aminobenzylpenicillin-	0,375 g
trihydrat (0,074 mm)
Lecithin	0,006 g
SMPPD	0,0075 ml
Methvl-n-hvrlrnxvheri7nat	0,0009 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,0001 g
Polyvinylpyrrolidon	0,04 g
Natriumchlorid	0,006 g
Tabelle XIV

Pro Ampulle mit 5facher Dosis

0,750 g 1,875 g

0,012 g
0,015 ml
0,0018 £
0,0002 g
0,08 g
0,012 g

0,030 g
0,0375 ml
0,0045 g
0,0005 g
0,2 g
0,030 g

6,000 g

0,096 g 0,120 ml 0,0144 g 0,0016 g 0,64 g 0,096 g

Pro Ampulle mit Sfacher Dosis

ff-Aminobenzylpenicillin-trihydrat	2,5g	Wasserfreies Natriumeitrat	0,0322036 g
(0,074 mm)		(0,15 mm)
Lecithin	0,0395395 g	65 M ethyl-p-hydroxybenzoat	0,0045 g
SMP	0,0186615 g	Propyl-p-hydroxybenzoat	0,0005 g
SMPPD	0,0525382 g	Carboxymethylcellulose	0,0282425 g

19 Ol 915

Tabelle XV

Pro Ampulle mit !fächer Dosis

a-Am:nobenzylpenicillintrihydrat 0,500 g
(0,074 mm)

Lecithin 0,0079079 g

SMP 0,0037323 g

SMPPD 0,0105076g

Wasserfreies Natriumeitrat 0,0064407 g
(0.15 mm)

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,0009 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,0001 g

Carboxymethylcellulose 0,0056485 g

Die in den Tabellen XI bis XV beschriebenen Zusammensetzungen werden mit sterilem Wasser versetzt und man erhält Suspensionen, die leicht intramuskulär verabreicht werden können. Sie weisen eine Ampicillinwirksamkeit von 300 mg/ml, 350 mg/ 1,0 ml bzw. 375 mg/1,0 ml auf. Die Suspensionen weisen eine gute Lagerungsbeständigkeit auf.

Vergleichsversuch

Für den Nachweis, daß die bisher bekannten Verfahren zur Stabilisierung von Penicillinen für Ampicillintrihydrat nicht geeignet sind, wurden die nachfolgend beschriebenen Versuche durchgeführt

Es werden folgende Mittel hergestellt:

A B C-

pro 10 Dosen pro 10 Dosen pro 10 Dosen

Ampicillintrihydrat (mikronisiert)

Natriumchlorid (Teilchengröße 0,074 mm)

Natriumeitrat, wasserfrei (Teilchengröße

0,074 mm)

Povidon

Lecithin

4-Hydroxybenzoesäuremethylester

4-Hydroxybenzoesäurepropylester

Polyoxyäthylensorbitanmonooleat

Die in der vorstehenden Weise zusammengesetzten Mittel A bis C wovon Mittel A ein hydrophiles grenzflächenaktives Mittel und Mittel B ein lipophiles grenzflächenaktives Mittel umfassen, während das Mittel C gemäß der Lehre der vorliegenden Erfindung ein hydrophiles und ein lipophiles grenzflächenaktives Mittel enthält, werden dann mit Wasser aufbereitet und hinsichtlich der Qualität der gebildeten Suspension und deren Ausfließeigenschaften aus den verwendeten Fläschchen bewertet Es ergibt sich folgendes Bild:

Mittel A
(mit hydrophilem grenzflächenaktiven Mittel)

0,618 g des obigen Mittels A werden mit 1,57 ml entionisiertem Wasser in einem Silikon-überzogenen Fläschchen aufbereitet Es ergibt sich eine leicht fließende Suspension, die jedoch den Nachteil besitzt, bei der Entleerung des Fläschchens nur unvollständig aus dem Fläschchen auszufließen.

Mittel B
(mit lipophilem grenzflächenaktiven Mittel)

0,622 g des oben beschriebenen Mittels B werden in einem Silikon-überzogenen Fläschchen mit 1,56 ml entionisiertem Wasser aufbereitet. Es ergibt sich eine etwas dicke Suspension, die bei der Entleerung des Fläschchens schlecht aus dem Fläschchen ausfließt.

Mittel C

(mit hydrophilem und lipophilem grenzflächenaktiven Mittel)

0,620 g des oben beschriebenen Mittels C werden in einem Silikon-überzogenen Fläschchen mit 1,56 ml entionisiertem Wasser aufbereitet. Es ergibt sich eine

2,95 g	2,95 ··:	2,95 g
0,020 g	0,020 g	0,020 g
0,060 g	0,060 g	0,060 g
0,050 g	0,050 g	0,050 g
-	0,020 g	0,020 g
0,009 g	0,009 g	0,009 g
0,001g	0,001g	0,001 g
0,01066 g	-	0,01066 g

leicht fließende Suspension, die bei der Entleerung des Fläschchens einwandfrei aus dem Fläschchen ausfließt

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß lediglich gemäß der Lehre der vorliegenden Erfindung ein wässeriges Ampicillintrihydrat-Präparat hergestellt werden kann, das optimale physikalische Stabilität besitzt, wie sie in der einwandfreien Resuspendierbarkeit und den einwandfreien Ausfließeigenschaften zum Ausdruck kommt.

Die vorstehend erläuterten Ergebnisse werden durch die nachfolgend beschriebene Versuchsserie bestätigt In dieser Versuchsserie werden die jeweils angegebenen Mengen an Ampicillintrihydrat mit einer Teilchengröße von 0,074 mm mit verschiedenen grenzflächenaktiven Mitteln überzogen und es wird der Grad der Suspendierbarkeit bei der Aufbereitung bewertet

(1) 284 mg Ampicillintrihydrat, die mit 10 mg Sorbitanmonopalmitat (hydrophiles Netzmittel) überzogen sind, stellen ein mangelhaftes Produkt dar, das bei der Aufbereitung in Wasser nicht rasch genug dispergiert

(2) 5 g Ampicillintrihydrat, überzogen mit 0,5 ml einer Lösung von 10 g Lecithin (lipophiles Netzmittel) in 50 ml Chloroform, stellen ebenfalls ein mangelhaftes Produkt dar, das zwar eine gute Suspension bildet, jedoch schlechte Ausfließeigenschaften zeigt.

(3) 285 mg Ampicillintrihydrat, gemäß der vorliegenden Erfindung überzogen mit 6 mg Lecithin (lipophiles Netzmittel) und 0,006 g Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat (hydrophiles Netzmittel stellen ein keine Mängel aufweisendes Produkt dar das eine leicht fließende Suspension bildet und einwandfreie Ausfließeigenschaften zeigt.

030 234/18

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Arzneimittel auf der Hasis von Λ-Aminobenzylpenicillintrihydrat, das mit Wasser eine für intramuskuläre Injektionen geeignete Suspension bildet, dadurch erhältlich, daß man «-Aminobenzylpenicillintrihydrat mit einer Teilchengröße von weniger als 0,15 mm mit einer organischen Lösungsmittellösung

   a) eines physiologisch verträglichen hydrophilen oberflächenaktiven Mittels und

   b) eines physiologisch verträglichen lipophilen oberflächenaktiven Mittels

   vermischt, das Lösungsmittel anschließend verdampft und das so erhaltene beschichtete, teilchenförmige a-Aminobenzylpenicillintrihydrat so pulverisiert, daß nicht mehr als 1 Gew.-% eine Teilchengröße von mehr als 0,074 mm aufweist

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