DK167558B1 - Salbutamolpraeparater og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat samt fremgangsmåde til fremstilling heraf, hvilket præparat som aktiv bestanddel indeholder det β-stimulerende salbuta- mol.

5 Salbutamol [ (a1-tert. butylaminomethy 1) -4 -hydroxy-m-xylenet1, a3-diol) ] og dets fysiologisk acceptable salte er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.200.886. I dette patentskrift beskrives farmaceutiske præparater indeholdende salbutamol, og der beskrives præparater i fast og flydende form 10 til oral og intravenøs anvendelse.

Salbutamolpræparater i flydende form og/eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf er hensigtsmæssigt vandbaserede, og til oral anvendelse indeholder præparaterne saccharose eller sorbitol, som fungerer både som sødemiddel og som fortyk-15 ningsmiddel.

Sådanne farmaceutiske præparater er med held blevet markedsført. Det er imidlertid kendt, at tilstedeværelsen af et stof såsom saccharose, sorbitol eller glycerol i vandige salbutamolpræparater eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf er 20 forbundet med en voksende forringelse af stabiliteten af salbutamolet i præparatet.

Det har nu overraskende vist sig, at salbutamols stabilitet i vandige formuleringer kan forbedres væsentligt ved tilstedeværelsen af et cellulosederivat, som danner en kolloid dis-25 persion i vand.

Den foreliggende opfindelse angår således et forbedret farmaceutisk præparat, som omfatter en vandig dispersion af ét eller flere cellulosederivater valgt blandt alkyl- og hy-droxyalkylethere og blandinger deraf sammen med salbutamol 30 og/eller et eller flere af de fysiologisk acceptable salte deraf.

2

Ifølge en foretrukken udførelsesform af opfindelsen formuleres det farmaceutiske præparat som et flydende præparat, der er egnet til oral administration, i hvilket cellulosederivatet med fordel anvendes som fortykningsmiddel.

5 Egnede cellulosederivater er sådanne, som danner en optisk transparent eller opaliserende dispersion i vand, fortrinsvis en optisk transparent kolloid dispersion.

Foretrukne cellulosederivater omfatter ikke-ioniske derivater såsom alkyl-og/eller hydroxyalkylethere af cellulose, især 10 C1_4-alkyl- og/eller hydroxy-C^^-alkylethere af cellulose, fx ethylcellulose, methylcellulose, ethylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl-cellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose og hydroxyethylethylcellulose.

15 Egnede ioniske cellulosederivater omfatter carboxymethyl-cellulose og salte deraf såsom calcium- eller natriumsaltene ’deraf.

Særligt foretrukne cellulosederivater er hydroxyethylcellulose, især hydroxypropylmethylcellulose.

20 Et foretrukket salt af salbutamol til anvendelse i det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen er sulfatet.

Den samlede mængde af dispergerbare cellulosederivater, der er til stede i det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen, er en sådan, at den resulterende kolloide dispersion har den 25 ønskede forøgede stabilitet samt en viskositet, der er hensigtsmæssig til dens foreslåede administrationsmåde. Fortrinsvis indeholder det farmaceutiske præparat mindst 0,1 vægt/volumenprocent af cellulosederivaterne.

Til væskeformige præparater, der er egnede til oral admini-30 stration, vil den samlede mængde af cellulosederivater først og fremmest være bestemt af behovet for at opnå en opløsning 3 med en viskositet, der er egnet til oral administration, fortrinsvis i området 5-10.000 mPa*s, især 10-100 mPa*s.

Koncentrationen af salbutamol eller salte deraf i formuleringen kan justeres, således at den passer til anvendelsen, 5 hvortil formuleringen er bestemt og/eller patientens behov.

Fx svarer koncentrationen til oral anvendelse hensigtsmæssigt til 1-4 mg, fortrinsvis 2 mg, salbutamol udtrykt som salbutamol i form af den frie base, pr. 5 ml væske.

pH-Værdien af det farmaceutiske præparat ligger fortrinsvis i 10 området 2,5-7, især 3,5, og dette opnås hensigtsmæssigt ved hjælp af en puffer. Til orale præparater omfatter egnede puffere en natriumcitrat/citronsyrepuffer.

Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen kan også indeholde et antimikrobielt konserveringsmiddel såsom benzoesyre 15 eller et salt deraf, som udvikler syren in situ, eller et methyl-, ethyl-, propyl- eller butylhydroxybenzoat. Til oral anvendelse indeholder præparatet fortrinsvis også et aromastof, et sødemiddel såsom saccharin, natrium eller natrium-cyclamat og/eller et farvestof.

20 Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen fremstilles ved, at ét eller flere cellulosederivater valgt blandt alkyl-og hydroxyalkylethere og blandinger deraf dispergeres i vand og derefter blandes med salbutamol og/eller ét eller flere af de fysiologisk acceptable salte deraf, og at eventuelle andre 25 bestanddele af præparatet indføres før, under eller efter blandingen.

Opfindelsen angår også en sådan fremgangsmåde til fremstilling af det farmaceutiske præparat.

Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til forbedring af 30 stabiliteten af salbutamol og/eller fysiologisk acceptable salte deraf ved, at ét eller flere cellulosederivater valgt blandt alkyl- og hydroxyalkylethere og blandinger deraf dis-

LSIY 10/900 O I

4 pergeres i vand og derefter blandes med salbutamol og/eller ét eller flere af de fysiologisk acceptable salte deraf, og at eventuelle andre bestanddele af præparatet indføres før, vinder eller efter blandingen.

5 Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler, idet ‘ formuleringerne er udtrykt som en 5 ml's dosis til oral administration.

EKSEMPEL 1

Salbutamolsulfat 2,40 mg 10 Hydroxyethylcellulose (Natrosol® 250H) 22,5 mg

Destilleret vand op til 5,0 ml

Til fremstilling af formuleringen blev hydroxyethylcellulosen dispergeret i vand og derefter blandet med en opløsning af 15 salbutamolsulfat i vand.

EKSEMPEL 2

Salbutamolsulfat 2,40 mg

Natriumcitratdihydrat 9,60 mg

Citronsyremonohydrat 15,15 mg 20 Natrosol® 250H 15,0 mg

Destilleret vand op til 5 ml

Til fremstilling af formuleringen blev hydroxyethylcellulosen dispergeret i vand og derefter blandet med en opløsning af salbutamol og puffersaltene i vand.

Claims (13)

1. 5 Hydroxypropylmethylcellulose (viskositetstype 4000) 22,5 mg Destilleret vand op til 5 ml EKSEMPEL 4 Salbutamolsulfat B.P. 2,40 mg
2. 10 Natriumcitrat B.P. 7,5 mg Citronsyremonohydrat B.P. 25,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose (viskositetstype 4000) 22,5 mg Natriumbenzoat B.P. 10,0 mg
3. 15 Saccharinnatrium B.P. 2,5 mg Aromastof qs Renset vand op.til 5 ml Til fremstilling af formuleringerne ifølge eksempel 3 og 4 blev hydroxypropylmethylcellulosen dispergeret i varmt vand, 20 afkølet og derefter blandet med en vandig opløsning indeholdende salbutamolsulfatet og de andre bestanddele i formuleringen.
4. 1. Farmaceutisk præparat indeholdende salbutamol, 25 kendetegnet ved, at det omfatter en vandig dispersion af ét eller flere cellulosederivater valgt blandt alkyl- og hydroxyalkylethere og blandinger deraf sammen med salbutamol og/eller et eller flere af de fysiologisk acceptable salte deraf.
5. 2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder ét eller flere cellulosederivater i en samlet mængde på mindst 0,1% w/v.
6. 3. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-2, kendetegnet ved, at cellulosederivatet vælges blandt ethylcellulose, methylcellulose, ethylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl-cellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethyl-10 cellulose og hydroxyethylethylcellulose.
7. 4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at cellulosederivatet er hydroxy-propylmethylcellulose.
8. 5. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, 15 kendetegnet ved, at det er et flydende præparat, der er egnet til oral administration, og som indeholder ét eller flere cellulosederivater i en samlet mængde, der giver det flydende præparat en viskositet i området 5-10.000 mPa*s.
9. 6. Præparat ifølge krav 5, 20 kendetegnet ved, at viskositeten ligger i området 10-100 mPa's.
10. 7. Præparat ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at det indeholder salbutamol og/eller ét eller flere af de fysiologisk acceptable salte 25 deraf i en koncentration på 1-4 mg, udtrykt som salbutamol i form af den frie base pr. 5 ml væske.
11. 8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at koncentrationen er 2 mg, udtrykt som salbutamol i form af den frie base pr. 5 ml 30 væske. 1 Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at præparatets pH-værdi er 3,5.
12. 10. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, kendetegnet ved, at ét eller flere cellulosederivater valgt blandt alkyl- og hydroxyalkylethere og blandinger 5 deraf dispergeres i vand og derefter blandes med salbutamol og/eller ét eller flere af de fysiologisk acceptable salte deraf, og at eventuelle andre bestanddele af præparatet indføres før, under eller efter blandingen.
13. 11. Fremgangsmåde til forbedring af stabiliteten af salbuta-10 mol og/eller fysiologisk acceptable salte deraf i et vandbaseret farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder salbutamol og/eller ét eller flere af de fysiologisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at ét eller flere cellulosederi-15 vater valgt blandt alkyl- og hydroxyalkylethere og blandinger deraf dispergeres i vand og derefter blandes med salbutamol og/eller ét eller flere af de fysiologisk acceptable salte deraf, og at eventuelle andre bestanddele af præparatet indføres før, under eller efter blandingen.