DK165663B - Ranitidinpraeparater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

Description

DK 165663B

i

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder histamin-^- antagonisten ranitidin samt en fremgangsmåde til fremstilling heraf.

Ranitidin [N- [2- [ [ [5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]eth-5 yl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin] og fysiologisk acceptable salte deraf er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.565.966. I dette patentskrift refereres der til væskeformige formuleringer til oral og parenteral administration, og der er en beskrivelse af en vandbaseret formulering til intravenøs administration og en beskri -10 velse af en oral sirup. Begge disse formuleringer indeholder tilstrækkeligt saltsyre til opnåelse af en pH-værdi på 5,0. Herudover er injektionsformuleringer beskrevet af Padfield et al. ("The Chemical Use of Ranitidine", Medi cine Publishing Foundation Symposium Series 5, Oxford-.Medicine Publishing Formulation, 1982, s. 18-22) i form af 15 en simpel vandig opløsning af ranitidin-hydrochlorid ved dets naturlige pH-værdi, dvs. ca. 5,5. Selv om sådanne formuleringer indeholdende ranitidin og/eller fysiologisk acceptable salte deraf er terapeutisk virksomme, har de den ulempe, at de har en relativt kort lagringstid som følge af nedbrydningen af ranitidin.

20 Det har nu overraskende vist sig, at lagringstiden af vandige formuleringer indeholdende ranitidin og/eller ét eller flere af de fysiologisk acceptable salte deraf kan forbedres betydeligt, hvis formuleringens pH-værdi indstilles til en pH-værdi i området 6,5-7,5.

Den foreliggende opfindelse angår således et farmaceutisk præparat, 25 som er en vandig formulering af ranitidin og/eller ét eller flere af de fysiologisk acceptable salte deraf, som har en pH-værdi i området 6,5-7,5. Den vandige formulering fremstilles under anvendelse af bestanddele med en sådan renhed, at den er egnet til administration til patienter.

30 De vandige ranitidinformuleringer ifølge opfindelsen er særlig stabile, når de sammenlignes med formuleringer med en lavere pH- værdi. Fx i tilfælde af 25 mg/ml's ranitidin-hydrochloridinjektionsopløsning, der er pufret til en hensigtsmæssig pH-værdi med phosphatsalte og lagret ved 20°C, er ranitidinets nedbrydningshastighed ca. 10 gange 2

DK 165663 B

større i en opløsning, der er pufret til en pH-værdi på 5,5, end i en opløsning, der er pufret til en pH-værdi på 7,0.

pH-Værdien i formuleringen ifølge opfindelsen indstilles hensigtsmæssigt ved fremstillingen til en pH-værdi i området 6,5-7,5 ved anven-5 delse af hensigtsmæssige puffersalte, fx kaliumdihydrogenorthophos-phat og dinatriumhydrogenorthophosphat eller citronsyre og dinatrium-hydrogenorthophosphat.

Foretrukne formuleringer ifølge opfindelsen har en pH-værdi inden for området 6,7-7,3, fx 6,8-7,1.

10 En foretrukken udførelsesform for opfindelsen er en vandig formulering til parenteral administration. En sådan formulering indeholder vand, som er egnet til injektioner, hvori der er opløst ranitidin og/eller ét eller flere af de fysiologisk acceptable salte deraf og egnede puffersalte. Opløsningen indstilles fortrinsvis til tonicitet 15 ved tilsætning af hensigtsmæssige sædvanlige excipienser, fx natrium-chlorid. Præparatet kan eventuelt også indeholde et antimikrobielt konserveringsmiddel, fx phenol.

Ranitidinkoncentrationen i formuleringer, der er egnede til injektion, fx intravenøs eller intramuskulær injektion, ligger hensigts-20 mæssigt i området 10-100 mg/ml, fx 25 mg/ml, udtrykt som fri base. Om ønsket kan opløsningen fortyndes før brug med fx en isotonisk saltopløsning eller en dextroseopløsning. Opløsninger, der er egnede til kontinuerlig infusion, kan have en ranitidinkoncentration på 0,1-2,0 mg/ml, fortrinsvis 0,5-1,0 mg/ml, udtrykt som fri base. Opløsningerne 25 til kontinuerlig infusion kan foreligge i denne form, fx i pakker på 50-100 ml, eller kan foreligge i mere koncentreret form, dvs. 10-100 mg/ml, fx 25 mg/ml, til påfølgende fortynding før brug med fx en isotonisk saltopløsning eller en dextroseopløsning.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af et præparat 30 til parenteral administration opløses ranitidin og/eller ét eller flere af de fysiologisk acceptable salte deraf og de øvrige excipienser i vand, der er egnet til injektion, pH-værdien j vis teres om nødvendigt til en værdi i området 6,5-7,5, hvorefter opløsningen steri- 3

DK 165663B

liseres. Opløsningen, som hensigtsmæssigt gennemluftes med en inert gas såsom nitrogen, steriliseres, fortrinsvis ved filtrering, og pakkes derefter aseptisk i hensigtsmæssige beholdere, fx ampuller, medicinflasker eller beholdere til infusion, i nitrogenatmosfære.

5 Alternativt kan formuleringen steriliseres til slut, fx ved opvarmning.

En yderligere foretrukken udførelsesform af opfindelsen er en vandig formulering til oral administration. En sådan formulering indeholder ranitidin og/eller ét eller flere af de fysiologisk acceptable salte 10 deraf opløst i vand sammen med puffersalte, et konserveringsmiddel og et viskositetsforøgende middel. Præparatet kan eventuelt også indeholde andre sædvanlige excipienser såsom et sødemiddel, et smagsstof og/eller smagshjælpestoffer.

Egnede puffersalte til den orale formulering omfatter kaliumdihydro-15 genorthophosphat og dinatriumhydrogenorthophosphat eller citronsyre og dinatriumhydrogenorthophosphat.

Eksempler på hensigtsmæssige viskositetsforøgende midler omfatter Xanthangummi, sorbitol, glycerin, saccharose eller et cellulosederivat såsom carboxymethylcellulose eller en ether deraf såsom en alkyl-20 og/eller en hydroxyalkylether af cellulose såsom fx hydroxypropyl-methylcellulose.

Egnede konserveringsmidler omfatter alkylhydroxybenzoater såsom methyl-, ethyl-, propyl- og/eller butylhydroxybenzoater.

Egnede sødemidler omfatter saccharinnatrium, natriumcyclamat, sorbi-25 tol og saccharose.

Ranitidinkoncentrationen i den orale formulering, udtrykt som fri base, ligger hensigtsmæssigt i området 20-400 mg, fx 20-200 mg, især 150 mg pr. 10 ml's dosis.

De vandige formuleringer til oral administration fremstilles ifølge 30 opfindelsen ved at en vandig opløsning af ranitidin og/eller ét eller flere af saltene deraf sammen med de øvrige sædvanlige excipienser,

DK 165663B

4 hvilken opløsning om nødvendigt justeres til en pH-værdi i området 6,5-7,5, tilsættes en vandig opløsning eller dispersion af det viskositetsforøgende middel.

De vandige formuleringer ifølge opfindelsen fremstilles fortrinsvis 5 under anvendelse af ranitidin i form af hydrochloridsaltet deraf.

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler. I disse eksempler er det relative, forhold mellem ranitidin-hydrochlorid og puffersalte et sådant, at hver formulering har en pH-værdi på ca. 7.

EKSEMPEL 1 10 Ranitidininjektion til intravenøs administration (25 mg/ml) mg/ml

Ranitidin-hydrochlorid 28

Kaliumdihydrogenorthophosphat 0,96

Dinatriumhydrogenorthophosphat, 15 vandfrit 2,4

Phenol BP 5

Vand egnet til injektioner BP ad 1 ml

Ranitidin-hydrochlorid, puffersaltene og phenolen blev opløst i injektionsvand. Opløsningen blev gennemluftet med nitrogen, sterili-20 seret ved filtrering og derefter pakket aseptisk i medicinflasker under nitrogenatmosfære og forseglet med et hensigtsmæssigt lukke.

EKSEMPEL 2

Ranitidininjektion til intravenøs administration (25 mg/ml) mg/ml 25 Ranitidin-hydrochlorid 28

Kaliumdihydrogenorthophosphat 0,96

Dinatriumhydrogenorthophosphat, vandfrit 2,4

Natriumchlorid BP. 5 30 Vand egnet til injektioner BP ad 1 ml 5

DK 165663 B

En vandig opløsning af ranitidin-hydrochloridet, puffersaltene og na-triumchlorid blev fremstillet under anvendelse af injektionsvand. Opløsningen blev gennemluftet med nitrogen, steriliseret ved filtrering og derefter pakket aseptisk i ampuller under nitrogenatmos-5 fære.

EKSEMPEL 3

Oral flydende ranitidinformulering (150 mg/10 ml) % w/v

Ranitidin-hydrochlorid 1,68 10 Hydroxypropylmethylcellulose q.s.

Parabens (konserveringsmiddel) q.s.

Kaliumdihydrogenorthophosphat 0,095

Dinatriumhydrogenorthophosphat, vandfrit 0,350 15 Sødemiddel/sødemidler q.s.

Smagsstof q.s.

Renset vand BP ad 100 ml

En opløsning af ranitidin-hydrochloridet sammen med de øvrige exci-pienser med undtagelse af hydropropylmethylcellulose i renset vand 20 sattes under blanding til en dispersion af hydropropylmethylcellulo-sen i renset vand.

EKSEMPEL 4-5

Ranitidinformuleringer til intravenøs infusion

Eksempel 4 Eksempel 5 25 Til en 50 ml's Til en 100 ml's infusion infusion mg/ml mg/ml

Ranitidin-hydrochlorid 1,12 0,56 30 Citronsyre BP 0,3 0,3

Dinatriumhydrogenortho- phosphat, vandfrit 1,8 1,8

Claims (12)

1. Farmaceutisk præparat, 10 kendetegnet ved, at det er en vandig formulering af rani-tidin og/eller ét eller flere fysiologisk acceptable salte deraf, hvilken formulering har en pH-værdi i området 6,5-7,5.

2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har en pH-værdi i området 6,7-7,3, 15 især en pH-værdi i området 6,8-7,1.

3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at pH-vær dien indstilles ved hjælp af hensigtsmæssige puffersalte.

4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, 20 kendetegnet ved, at puffersaltene er kaliumdihydrogenor-thophosphat og dinatriumhydrogenorthophosphat eller citronsyre og dinatriumhydrogenorthophosphat.

5. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det er i en form, der er egnet til pa- 25 renteral administration.

6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det er i en form, der er egnet til injektion, og indeholder 10-100 mg/ml ranitidin, udtrykt som fri base. DK 165663 B

7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det er i en form, der er egnet til kontinuerlig infusion, og indeholder 0,1-2,0 mg/ml ranitidin, udtrykt som fri base.

8. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det er i en form, der er egnet til oral administration.

9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det indeholder 20-400 mg pr. 10 ml's 10 dosis.

10. Farmaceutisk præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, kendetegnet ved, at det indeholder ranitidin i form af hy-drochloridsaltet deraf.

11. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge et hvilket 15 som helst af kravene 1-10 til parenteral administration, kendetegnet ved, at ranitidin og/eller ét eller flere fysiologisk acceptable salte deraf og øvrige sædvanlige excipienser opløses i vand, der er egnet til injektion, at pH-værdien om nødvendigt justeres til en værdi i området 6,5-7,5, hvorefter opløsningen 20 steriliseres.

12. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10 til oral administration, kendetegnet ved, at en vandig opløsning af ranitidin og/-eller ét eller flere fysiologisk acceptable salte deraf og øvrige 25 sædvanlige excipienser, hvor pH-værdien om nødvendigt justeres til en værdi i området 6,5-7,5, sættes til en vandig opløsning eller dispersion af et viskositetsforøgende middel.