NL8401524A - Farmaceutische samenstellingen. - Google Patents

Description

i VO 6325

Titels Farmaceutische samenstellingen.

De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische samenstelling welke als actief bestanddeel de histamine antagonist ranitidine bevat.

Ranitidine [N-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl] thio]ethyl]-N,-methyl-2-nitro-l,l-etheendiamine] en de fysiologisch 5 aanvaardbare zouten daarvan zijn beschreven in het Britse octrooi-schrift 1.565.966.

In die beschrijving is er sprake van vloeibare samenstellingen voor orale en parenterale toedieningen en daar kan een beschrijving worden aangetroffen van een waterhoudende samenstelling voor intraveneuze toe-10 dieningen en een andere van een orale siroop. Beide samenstellingen bevatten voldoende zoutzuur om een pH van 5,0 te verkrijgen. Bovendien zijn injecteerbare samenstellingen beschreven door Padfield et al (The Chemical Use of Ranitidine, Medicine Publishing Foundation Symposium Series 5, Oxford : Medicine Publishing Formulation 1982, 15 biz. 18-22) in de vorm van een eenvoudige waterhoudende oplossing van ranitidinehydrochloride bij de neutrale pH daarvan, d.w.z. ongeveer .

5,5. Hoewel zulke samenstellingen welke ranitidine en/of de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan bevatten, therapeutisch effectief zijn, hebben zij het nadeel .van een relatief korte bewaart!jd,welke het gevolg 20 is van de afbraak van het ranitidine.

Verrassenderwijze werd nu gevonden dat de houdbaarheid van waterhoudende samenstellingen welke ranitidine en/of een of meer van de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan bevatten, in belangrijke mate kunnen worden verlengd wanneer de pH van de samenstelling wordt in-25 gesteld binnen het gebied van 6,5-7,5.

Aldus verschaft de uitvinding een farmaceutische samenstelling, bestaande uit een waterhoudende samenstelling van ranitidine en/of een of meer fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, met een pH binnen het gebied van 6, 5 - 7,5. De bij de bereiding van waterhouden-30 de samenstelling worden bestanddelen van zodanige zuiverheid gebruikt, dat de samenstelling geschikt is voor toediening aan patiënten.

De waterhoudende ranitidine samenstellingen volgens de uitvinding zijn bijzonder stabiel in vergelijking met de samenstellingen bij een lage pH. Zo is bijvoorbeeld bij een 25 mg/ml ranitidine-35 hydrochloride injectieoplossing, welke gebufferd is op de geschikte pH " ' 3 Λ 0 i 5 2 4 • ' . -2- r *>'·>')& -¾ met fosfaatzouten en welke wordt bewaard bij 20°G, de afbraaksnelheid van het ranitidine ongeveer 10 maal groter voor een oplossing welke op pH 5,5 is gebufferd dan voor een oplossing welke op pH 7,0 is gebufferd.

5 Het is geschikt de pH van de samenstelling volgens de uitvinding bij de bereiding in te stellen op een waarde binnen het gebied van 6,5-7,5 onder toepassing van geschikte bufferzouten, bijvoorbeeld kaliumdihydxogeen orthofosfaat en dinatrium^hydrogeen orthofosfaat of citroenzuur en dinatriumhydrogeen orthofosfaat.

10 Bij voorkeur te bereiden samenstellingen volgens de uitvinding zijn zulke waarin de pH binnen het gebied van 6,7 tot 7,3 is, bijvoorbeeld 6,8 tot 7,1.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt gevormd door een waterhoudende samenstelling voor parenterale toediening.

15 Een dergelijke samenstelling kan water bevatten dat geschikt is voor injecties en waarin is opgelost ranitidine en/of een of meer van de fysiologisch aanvaardbare zouten en geschikte bufferzouten. Bijvoorbeeld wordt de oplossing tonisch ingesteld door toevoeging van de geschikte bekende excipienten, zoals bijvoorbeeld natriumchloride. Ook kan de 20 samenstelling een antimicrobieel middel bevatten, bijvoorbeeld fenol.

De concentratie van ranitidine in samenstellingen welke voor injecties geschikt zijn, bijvoorbeeld intraveneuze of intramusculaire injecties, is gewoonlijk binnen het gebied van 10-100 mg/ml, bijvoorbeeld 25 mg/ml, uitgedrukt als vrije base. Indien gewenst kan de oplos-25 sing voorafgaande aan het gebruik worden verdund met bijvoorbeeld een isotonische zoutoplossing of een dextrose oplossing. Oplossingen geschikt voor continue infusie kunnen een concentratie aan ranitidine hebben van 0,1 - 2,0 mg/ml, bij voorkeur 0,5-1,0 mg/ml, uitgedrukt als vrije base. De oplossingen voor continue infusie kunnen in deze vorm 30 worden aangeboden, bijvoorbeeld in verpakkingen van 50-100 ml, of zij kunnen worden aangeboden in een meer geconcentreerde vorm, d.w.z.

10-100 mg/ml, bijvoorbeeld 25 mg/ml, voor latere verdunning voorafgaande aan het gebruik, met, bijvoorbeeld, een isotonische zoutoplossing of een dextrose oplossing.

35 De waterhoudende samenstellingen voor parenterale toediening \ 8401524 -3- ** . a.· > worden geschikterwijze bereid door het oplossen van ranitidine en/of een of meer van de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan en van de excipienten in water, dat als injectievloeistof geschikt is. De oplossing, geschikterwijze in een atmosfeer van een inert gas zoals stikstof, 5 wordt gesteriliseerd, bij voorkeur door filtratie en vervolgens aseptisch verpakt in geschikte houders, bijvoorbeeld ampullen, flesjes of houders voor infusie, onder een stikstofatmosfeer. Ook kan de samenstelling uiteindelijk worden gesteriliseerd, bij voorbeeld door verhitting.

Een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding is in de 10 vorm van een waterhoudende samenstelling voor orale toediening. Een dergelijke samenstelling kan ranitidine en/of een of meer van de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, opgelost in water, bevatten, samen met buffer-zouten, een conserveermiddel en een, viscositeitverhogend, middel.

Ook kan de samenstelling andere bekende excipienten, zoals een zoetmakende 15 stof, een smaakgevende stof en/of hulpstoffen voor het verbeteren van de smaak.

Geschikte bufferzouten voor de orale samenstelling omvatten kaliumdihydrogeen orthofosfaat en dinatriumhydrogeen orthofosfaat of citroenzuur en dinatriumhydrogeen. orthofosfaat.

20 Voorbeelden van geschikte, de viscositeit verhogende middelen, zijn xanthan gom, sorbitol, glycerol, sucrose of een cellulose-derivaat zoals carboxymethylcellulose of een ether daarvan zoals een alkyl en/of hydroxy-alkylether van cellulose, zoals bijvoorbeeld.hydroxypropylmethylcellulose.

Tot de geschikte conserveermiddelen behoren de alkylhydroxy-25 benzoaten, zoals methyl, ethyl, propyl en/of butylhydroxybenzoaat.

Geschikte zoetmakende stoffen omvatten natriumsaccharine, natriumcyclamaat, sorbitol en sucrose.

De concentratie aan ranitidine in de orale samenstelling, uitgedrukt als vrije base, is geschikt binnen het gebied van 20-400 mg per 30 10 ml, bijvoorbeeld 20-200 mg per 10 ml, meer in het bijzonder 150 mg per 10 ml dosis.

De waterhoudende samenstellingen voor orale toediening worden geschikt bereid door het toevoegen van een waterhoudende oplossing van ranitidine en/of een of meer van de zouten daarvan samen met de andere 35 excipienten aan een waterhoudende oplossing of dispersie van het, de viscositeit verhogende, middel.

Y

λ 8401524

«<· -V

-4-

De waterhoudende samenstellingen volgens de uitvinding worden bij voorkeur bereid onder toepassing van ranitidine in de vorm van het hydrochloridezout daarvan.

De uitvinding wordt aan de hand van de navolgende voorbeelden nader 5 toegelicht. In deze voorbeelden zijn de relatieve hoeveelheden van ranitidinehydrochloride en bufferzouten zodanig, dat elke samenstelling een pH van ongeveer 7 heeft.

Ranitidine-injectie voor intraveneuze toediening (25 mg/ml) 10 Voorbeeld I mg/ml

Ranitidine hydrochloride 28

Kaliumdihydrogeen orthofosfaat 0.96

Dinatriumhydrogeen orthofosfaat, watervrij 2,4 25 Fenol BP 5

Water, geschikt voor injecties BP, aanvullend tot 1 ml

Ranitidinehydrochloride, de bufferzouten en het fenol werden in het water, geschikt als injectievloeistof, opgelost. Over de oplossing werd stikstof geleid, en de oplossing werd gesteriliseerd door filtratie en vervolgens aseptisch verpakt in flesjes onder een stik-20 stofatmosfeer' en hermetisch gesloten.

Voorbeeld II mg/ml

Ranitidinehydrochloride 28

Kaliumdihydrogeen orthofosfaat 0,96

Dinatriumhydrogeen 2,4 25 orthofosfaat, watervrij

Natriumchloride BP , _ 1,6

Water geschikt voor injecties BP -aanvullend tot 1 ml A 8401524 " i . -.,-· Λ TT-.»>r~. 1.1.TnM -1.1W! - . ·»τ«- -.« · , r .. .. ---------- -5-

Een waterhoudende oplossing yan het ranitidinehydrochloride> de bufferzouten- en natriumchloride werd bereid onder toepassing van het, als injectievloeistof geschikte, water.Door de oplossing werd stikstof geleid en vervolgens werd de oplossing gesteriliseerd door 5 filtratie en vervolgens aseptisch verpakt in ampullen onder een stikstofatmosfeer.

Ranitidine orale vloeibare samenstelling (150 mg/10 ml)

Voorbeeld III % w/v

Ranitidine-hydrochloride 1,68 10 Hydroxypropylmethylcellulose q.s.

Parabens (conserveermiddel) q.s.

Kaliumdihydrogeenorthofosfaat 0,095

Dinatriumhydrogeen orthofosfaat, watervrij 0,350 15 Zoetmakend middel q.s.

Smaakgevend middel q.s.

Gezuiverd water BP aanvullend tot 100 ml

Een oplossing van het ranitidine-hydrochloride samen met de andere excipienten, met uitzondering van het hydroxypropylmethyl-20 cellulose, in gezuiverd water, werd onder mengen toegevoegd aan een dispersie van het hydroxypropylmethylcellulose in gezuiverd water.

Ranitidine samenstellingen voor intraveneuze infusie

voorbeeld IV voorbeeld V

voor een 50 ml voor een 100 ml 25 infusie infusie mg/ml mg/ml r“"N -- --- U ’ Ranitidinehydrochloride 1,12 0,56 ·λ>λ '\ Citroenzuur BP 0,3 0,3

Dinatriumhydrogeen orthofosfaat, watervrij 1,8 1,8 30 Natriumchloride BP 4,5 4,5

Water geschikt voor injecties BP aanvullend tot 50,0 ml tot 100,0 ml 8401524 -6- ν' ^ -¾ · ·

Een waterhoudende oplossing van het ranitidinehydrochloride, de bufferzouten en het natriumchloride werd bereid onder toepassing van, als injectievloeistof geschikt, water. De oplossing werd met stikstof behandeld, en in houders afgevuld, welke geschikt zijn voor 5 het toedienen van de oplossing door intraveneuze infusie, en vervolgens in een autoclaaf gesteriliseerd.

8401524

Claims (14)

1. Een farmaceutische samenstelling, welke een waterhoudende samenstelling is vein ranitidine en/of een of meer fysiologisch aanvaarbare zouten daarvan, welke samenstelling een pH heeft binnen het gebied van 6,5 - 7,5.

2. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, met een pH in het gebied van 6,7 - 7,3.

3. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, met een pH van 6,8 - 7,1.

4. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusies 1-3, waarin 10 de pH is ingesteld door toepassing van geschikte bufferzouten.

5. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 4 waarin de bufferzouten kaliumdihydrogeen orthofosfaat en dinatriumhydrogeen ortho-fosfaat of citroenzuur en dinatriumhydrogeen orthofosfaat zijn.

6. Een farmaceutische samenstelling volgens een of meer van de 15 conclusies 1-5, in een vorm geschikt voor parenterale toediening.

7. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 6, in een vorm welke geschikt is voor injectie en welke 10 -100 mg/ml ranitidine, uitgedrukt als vrije base, bevat.

8. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 6,in een vorm 20 welke geschikt is voor continue infusie en welke 0,1 - 2,0 mg/ml ranitidine, uitgedrukt als vrije base bevat.

9. Een farmaceutische samenstelling volgens een of meer van de conclusies 1-5 in een vorm welke geschikt is voor orale administratie.

10. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 9, welke 25 20-400 mg per 10 ml dosis bevat.

11. Een farmaceutische samenstelling volgens een of meer van de conclusies 1-10, welke ranitidine in de vorm van het hydrochloridezout daarvan bevat.

12. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutische samenstelling volgens een of meer van de conclusies 1-11, met het kenmerk, dat de 30 verschillende bestanddelen worden verwerkt ter verkrijging van een waterhoudende samenstelling welke voor toediening aan patiënten geschikt is.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, voor de bereiding van een samenstelling welke geschikt is voor parenterale toediening, met het kenmerk, dat ranitidine en/of een of meer fysiologisch aanvaarbare zouten daar- 35 van en de overblijvende bestanddelen worden opgelost in water dat als injectievloeistof geschikt is, gevolgd door sterilisatie. 8401524 u Ί -8-

14. Werkwijze volgens conclusie 12 voor de bereiding van een samenstelling welke voor orale toediening geschikt is, met het kenmerk, dat een waterhoudende oplossing van ranitidine en/of een of meer fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan worden toegevoegd aan een waterhoudende 5 oplossing of dispersie van een de viscositeit verhogend middel. \ |4 0 1 5 24