NL194429C - Waterhoudende ranitidinepreparaten. - Google Patents

Description

1 194429 ' Waterhoudende ranitidinepreparaten

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een waterhoudende samenstelling van ranitidine en/of één of meer fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan is.

5 Dergelijke ranitidinepreparaten zijn bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 7708601 die betrekking heeft op de bereiding en toepassing als histamine-H2-antagonist van aminoalkylfuranderivaten waaronder ranitidine (N-[2-[[[-5-(dimethylamino) methyl-2-furanyl]methyl]thiojethyl]-N'-methyl-2-nitro-1, 1-etheendiamine) en fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan. Deze literatuurplaats noemt vloeibare ranitidinepreparaten voor orale en parenterale toediening en beschrijft een waterhoudende samenstelling voor intraveneuze 10 toediening en een orale siroop. Beide samenstellingen bevatten voldoende zoutzuur om een pH van 5,0 té verkrijgen.

Daarnaast beschrijven Padfield c.s. (The Chemical use of Ranitidine, Medicine Publishing Foundation Symposium Series 5, Oxford: Medicine Publishing Foundation 1982, biz. 18-22, welk artikel een verslag van een in oktober 1981 te Oxford gehouden lezing is) injecteerbare samenstellingen in de vorm van een 15 eenvoudige oplossing in water van ranitidinehydrochloride met een concentratie van 10 mg/ml bij de ’’natuurlijke” pH ervan, dat wil zeggen, ongeveer 5,5. Padfield c.s. leren dat bij deze pH de stabiliteit van de oplossing het grootst is, na versnelde pH en temperatuur stabiliteitstesten.

Padfield c.s. beschrijven verder gevormde farmaceutische preparaten, zoals PVC-zakjes en glazen flesjes, met intraveneuze vloeistoffen zoals oplossingen van natriumchloride voor injectie B.P., dextrose voor 20 injectie B.P. natriumbicarbonaat voor injectie B.P. en een oplossing van Hartmann, met een lage ranitldine-concentratie van 10 of 50 mg/100 ml. De pH van deze oplossingen wordt niet vermeld, maar zal in hoofdzaak overeenkomen met die van de dragervloeistof en derhalve met ongeveer een geschikte pH binnen het traject van 4,5-7 respectievelijk 4-6, 7,5-8,5 en 5-7. Vermeld is dat gedurende de onderzochte perioden van 24 en 48 uren geen significante veranderingen zijn opgetreden en derhalve ranitidine-25 hydrochloride verenigbaar is met de voor intraveneuze toediening gebruikelijke dragervloeistoffen. Aanbevolen wordt de mengsels na 24 uur na de bereiding niet meer te gebruiken.

De bekende preparaten die ranitidine en/of één of meer fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan bevatten, zijn therapeutisch effectief, maar hebben het nadeel dat zij ten gevolge van de afbraak van het ranitidine een relatief korte bewaartijd hebben.

30 Gevonden werd nu dat de houdbaarheid van waterhoudende samenstellingen die ranitidine en/of één of meer fysiologische zouten daarvan bevatten, aanzienlijk kan worden verlengd door de pH van de samenstelling in te stellen op een waarde in het traject van 6,5-7,5 door toepassing van kaliumdiwaterstoforthofos-faat en dinatriumwaterstoforthofosfaat of citroenzuur en dinatriumwaterstoforthofosfaat.

Aldus voorziet de uitvinding in een farmaceutisch preparaat dat een waterhoudende samenstelling van 35 ranitidine en/of één of meer fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan is, met het kenmerk, dat de samenstelling een pH in het traject van 6,5-7,5 heeft en dat de pH is ingesteld door toepassing van kaliumdiwaterstoforthofosfaat en dinatriumwaterstoforthofosfaat of citroenzuur en dinatriumwaterstoforthofosfaat.

De waterhoudende ranitidinesamenstellingen volgens de uitvinding zijn bijzonder stabiel in vergelijking 40 met samenstellingen met een lagere pH. Zo is bijvoorbeeld bij een 25 mg/ml ranitidine-hydrochloride- injectieoplossing die gebufferd is met deze fosfaatzouten en die bij 20°C bewaard wordt, de afbraaksnelheid van het ranitidine voor een oplossing die op een pH van 5,5 is gebufferd, ongeveer 10 maal groter dan voor een oplossing die op pH 7,0 is gebufferd.

De pH van de ranitidinesamenstellingen van de uitvinding ligt bij voorkeur in het traject van 6,8-7,1.

45 Een samenstelling volgens de uitvinding wordt voor parenterale toediening bij voorkeur tonisch ingesteld door toevoeging van de geschikte bekende excipiënten, zoals bijvoorbeeld natriumchloride. Ook kan de samenstelling een antimicrobieel middel bevatten, bijvoorbeeld fenol.

De ranitidineconcentratie in samenstellingen voor injectie, bijvoorbeeld intraveneuze of intramusculaire injectie, ligt gewoonlijk in het traject van 10-100 mg/ml, bijvoorbeeld 25 mg/ml, uitgedrukt als vrije base.

50 Indien gewenst, kan de oplossing voorafgaande aan het gebruik worden verdund met bijvoorbeeld een isotone zoutoplossing of een dextroseoplossing.

Oplossingen die geschikt zijn voor continue infusie kunnen bereid worden door de hiervoor genoemde parenterale samenstellingen voor het gebruik met bijvoorbeeld een isotone zoutoplossing of dextroseoplossing te verdunnen tot een concentratie van bijvoorbeeld 0,1-2,0 mg/ml, met name 0,5-1,0 mg/ml 55 ranitidine, uitgedrukt als de vrije base.

De waterhoudende samenstellingen voor parenterale toediening worden geschikt bereid door het oplossen van ranitidine en/of één of meer van de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan en van de ft 194429 2 excipiënten in water, dat als injectievloeistof geschikt is. De oplossing, waarover geschikt een inert gas zoals stikstof wordt geleid, wordt gesteriliseerd, bij voorkeur door filtratie en vervolgens aseptisch verpakt in geschikte houders, bijvoorbeeld ampullen, flesjes of houders voor infusie, onder een stikstofatmosfeer. Ook kan de samenstelling uiteindelijk worden gesteriliseerd, bijvoorbeeld door verhitting.

5 De waterhoudende orale samenstellingen van de uitvinding kunnen ranitidine en/of één of meer van de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, opgelost in water, samen met de bufferzouten, een conserveermiddel en een viscositeitverhogend middel bevatten. Ook kan de samenstelling andere bekende excipién-ten, zoals een zoetstof, een smaakstof en/of hulpstoffen voor het verbeteren van de smaak bevatten.

Voorbeelden van geschikte viscositeitverhogende middelen zijn xanthaangom, sorbitol, glycerol, sucrose 10 of een cellulosederivaat zoals carboxymethylcellulose of een ether daarvan zoals een alkyl- en/of hydroxyal-kylether van cellulose, zoals bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose.

Tot de geschikte conserveermiddelen behoren de alkylhydroxybenzoaten, zoals methyl-, ethyl-, propyl-en/of butylhydroxybenzoaat.

Geschikte zoetstoffen omvatten natriumsacharine, natriumcyclamaat, sorbitol en sucrose.

1δ De ranitidineconcentratie in de orale samenstellingen, uitgedrukt als vrije base, ligt geschikt in het traject van 2-40 mg/ml, bijvoorbeeld 20-200 mg per 10 ml, meer in het bijzonder 150 mg per 10 ml dosis.

De waterhoudende samenstellingen voor orale toediening worden geschikt bereid door het toevoegen van een waterhoudende oplossing van ranitidine en/of één of meer van de zouten daarvan samen met de andere excipiënten aan een waterhoudende oplossing of dispersie van het viscositeitverhogend middel.

20 De waterhoudende samenstellingen volgens de uitvinding worden bij voorkeur bereid onder toepassing van ranitidine in de vorm van het hydrochloridezout daarvan.

De uitvinding wordt aan de hand van de navolgende voorbeelden nader toegelicht. In deze voorbeelden zijn de relatieve hoeveelheden ranitidine-hydrochloride en de bufferzouten zodanig, dat elke samenstelling een pH in het traject van 6,5-7,5 heeft.

25

Ranitidine-injectie voor intraveneuze toediening (25 mg/ml)

Voorbeeld I mg/ml

Ranitidine-hydrochloride 28 30 Kaliumdiwaterstoforthofosfaat 0,96

Dinatriumwaterstoforthofosfaat, watervrij 2,4

Fenol B.P. 5

Water, geschikt voor injecties B.P. aanvullend tot 1 ml 35

Ranitidine-hydrochloride, de bufferzouten en het fenol werden in het water, geschikt als injectievloeistof, opgelost. Over de oplossing werd stikstof geleid, en de oplossing werd gesteriliseerd door filtratie en vervolgens aseptisch verpakt in flesjes onder een stikstofatmosfeer en hermetisch gesloten.

40 Voorbeeld II mg/ml

Ranitidine-hydrochloride 28

Kaliumdiwaterstoforthofosfaat 0,96

Dinatriumwaterstoforthofosfaat, watervrij 2,4

Natriumchloride B.P. 1,6 45 Water, geschikt voor injecties B.P. aanvullend tot 1 ml

Een waterhoudende oplossing van het ranitidine-hydrochloride, de bufferzouten en natriumchloride werd bereid onder toepassing van het, als injectievloeistof geschikte, water. Door de oplossing werd stikstof 50 geleid en vervolgens werd de oplossing gesteriliseerd door filtratie en vervolgens aseptisch verpakt in ampullen onder een stikstofatmosfeer.

Orale vloeibare ranitidinesamenstelling (150 mg/10 ml)

Voorbeeld III gew.% 55 Ranitidine-hydrochloride 1,68

Hydroxypropylmethylcellulose q.s.

Claims (2)

20 Citroenzuur BP 0,3 0,3 Dinatriumwaterstoforthofosfaat, watervrij 1,8 1,8 Natriumchloride BP 4,5 4,5 Water geschikt voor injecties BP aanvullend tot 50,0 ml tot 100,0 ml 25 Een waterhoudende oplossing van het ranitidine-hydrochloride, de bufferzouten en het natriumchloride werd bereid onder toepassing van, als injectievloeistof geschikt, water. De oplossing werd met stikstof behandeld, en in houders afgevuld, welke geschikt zijn voor het toedienen van de oplossing door intraveneuze infusie, en vervolgens in een autoclaaf gesteriliseerd. 30

1. Farmaceutisch preparaat dat een waterhoudende samenstelling van ranitidine en/of één of meer 35 fysiologische aanvaardbare zouten daarvan is, met het kenmerk, dat de samenstelling een pH heeft in het traject van 6,5-7,5 en dat de pH is ingesteld door toepassing van kaliumdiwaterstoforthofosfaat en dinatriumwaterstoforthofosfaat of citroenzuur en dinatriumwaterstoforthofosfaat.

2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de pH ligt in het traject van 6,8-7,1.