JP2022085199A - ロクロニウム製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】安定であり、安全な、新規のロクロニウム製剤を提供する。【解決手段】ロクロニウムを含有し、ｐＨが４以下である、緩衝剤を含まないロクロニウム製剤。【選択図】なし
Description
本発明は、ロクロニウム製剤等に関する。
ロクロニウム（ロクロニウム臭化物）は、麻酔用筋弛緩剤などの有効成分として知られている（非特許文献１）。
このようなロクロニウムは、水溶液中において、比較的熱に不安定であり、その保存や運搬に手間やコストがかかる。例えば、ロクロニウム製剤の市販品として知られるエスラックスは、酢酸緩衝液を含む製剤であり、安定性を担保するためには２～８℃の冷蔵保存が必要である（非特許文献１）。
そのため、製剤中におけるロクロニウムの安定性を改善する試みがなされつつある。例えば、ＷＯ２００８／０６５１４２号（特許文献１）には、ロクロニウム及び緩衝剤（例えば、クエン酸・リン酸緩衝液）を含む水性溶液に、さらに、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を添加することにより、水性溶液を安定化する技術が開示されている。
しかし、この文献の技術では、使用による腎障害等が報告されている、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を必要とする。
一方、このような成分を使用することなく、ロクロニウム製剤を安定化しようとする試みもなされている。
例えば、特許文献２（特許第５６８４９５４号公報）には、ロクロニウムと緩衝液とを含有し、ｐＨ３．５以下である、液剤の形態のロクロニウム製剤が開示されている。
また、特許文献３（ＣＮ１０３４６２８８５）には、ロクロニウム、安定剤（緩衝剤）、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤及び注射用水を含む安定化した注射剤が開示されている。
医薬品インタビューフォーム エスラックス 静注２５ｍｇ／２．５ｍＬ、静注５０ｍｇ／５．０ｍＬ、２０１０年１０月改訂
本発明の目的は、新規なロクロニウム製剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、安定なロクロニウム製剤を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、安全なロクロニウム製剤を提供することにある。
特許文献２や３のロクロニウム製剤によれば、前記のように、特許文献１で使用されている特定成分（スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩）を使用することなく、製剤を安定化できる。
そして、このような安定化は、特定ｐＨや特定成分、とりわけ、実質的に必須成分として使用される緩衝剤の存在下で実現ないし達成できるものと考えられる。
特に、特許文献２によれば、製剤におけるロクロニウムの安定性には、ｐＨが大きく影響していることがうかがえ、ロクロニウム製剤におけるｐＨの安定化（ｐＨ値の変動抑制）、ひいては緩衝剤の使用は、ロクロニウムの安定性を担保するためには不可欠であると考えられる。
なお、このように、ロクロニウム製剤においては特に緩衝剤が必要であると考えられる事情があるのであるが、ロクロニウム製剤に限らず、一般的に、緩衝剤は、製剤の安定化等のために使用される成分であり、通常、製剤において、緩衝剤無しでの処方を検討することはない。すなわち、安定性等の製剤に及ぼす影響を総合的に考慮すると、通常、緩衝剤（安定剤）は、実質的に製剤において必須成分とされるものである。
このような技術常識が存在する中、本発明者は、全く別の観点から、ロクロニウム製剤の安定性を検討した結果、極めて意外なことに、緩衝剤を使用しなくても、製剤におけるロクロニウムの安定性を担保できること、とりわけ、その安定性は緩衝剤を使用する場合と同程度であるか又はより優れたものであること等を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の発明等に関する。
［１］
ロクロニウムを含有し、ｐＨが４以下である、緩衝剤を含まないロクロニウム製剤。
［２］
ｐＨが３．５以下である［１］記載の製剤。
［３］
酸を含む、［１］又は［２］記載の製剤。
［４］
生理食塩水に対する浸透圧比が０．３～３である、［１］～［３］のいずれかに記載の製剤。
［５］
少なくとも水で構成された溶剤を含み、ロクロニウム及び溶剤以外の成分全体の割合が、１５質量％以下である、［１］～［４］のいずれかに記載の製剤。
［６］
ｐＨが２．５～３．５であり、
酸を含み、
生理食塩水に対する浸透圧比が０．６～１．４であり、
水を７０質量％以上の割合で含む溶剤を含み、
ロクロニウム及び溶剤以外の成分全体の割合が１５質量％以下である、［１］～［５］のいずれかに記載の製剤。
［７］
滅菌処理されている、［１］～［６］のいずれかに記載の製剤。
［８］
バイアル、アンプル、注射器及びバッグから選択された容器に封入されている、［１］～［７］のいずれかに記載の製剤。
［９］
［１］～［８］のいずれかに記載の製剤を１０℃以上又は室温（非冷蔵下）で保存する方法。
［１０］
ロクロニウム製剤が、ロクロニウム（ロクロニウム臭化物）及び塩酸を含む製剤［例えば、（Ａ）ロクロニウム及び塩酸（塩化水素）を含み、ｐＨが３．０である製剤、（Ｂ）ロクロニウム及び塩酸を含み、塩酸濃度が０．０１５Ｍである製剤、（Ｃ）ロクロニウム、塩酸、及び塩化ナトリウムを含み、ｐＨが３．０である製剤、（Ｄ）ロクロニウム、塩酸及び塩化ナトリウムを含み、塩酸濃度が０．０１５Ｍである製剤、（Ｅ）ロクロニウム、塩酸、及び塩化ナトリウムを含み、ｐＨが３．０、塩化ナトリウムの割合が０．９ｗ／ｖ％である製剤、（Ｆ）ロクロニウム、塩酸及び塩化ナトリウムを含み、塩酸濃度が０．０１５Ｍ、塩化ナトリウムの割合が０．９ｗ／ｖ％である製剤、（Ｇ）ロクロニウム、塩酸、及び塩化ナトリウムを含み、ｐＨが３．０、塩酸濃度が０．０１５Ｍ、塩化ナトリウムの割合が０．９ｗ／ｖ％である製剤、又は（Ｈ）水を含み、ロクロニウムの割合が１ｗ／ｖ％である、（Ａ）～（Ｇ）のいずれかの製剤等］並びにこの製剤［例えば、（Ａ）～（Ｈ）のいずれかの製剤］を１２１℃で２０分間熱処理した製剤（例えば、ｐＨ３．３である製剤、熱処理前後でｐＨが０．３以上変動する製剤等）を含まない、［１］～［９］のいずれかに記載の製剤又は方法。
［１］
ロクロニウムを含有し、ｐＨが４以下である、緩衝剤を含まないロクロニウム製剤。
［２］
ｐＨが３．５以下である［１］記載の製剤。
［３］
酸を含む、［１］又は［２］記載の製剤。
［４］
生理食塩水に対する浸透圧比が０．３～３である、［１］～［３］のいずれかに記載の製剤。
［５］
少なくとも水で構成された溶剤を含み、ロクロニウム及び溶剤以外の成分全体の割合が、１５質量％以下である、［１］～［４］のいずれかに記載の製剤。
［６］
ｐＨが２．５～３．５であり、
酸を含み、
生理食塩水に対する浸透圧比が０．６～１．４であり、
水を７０質量％以上の割合で含む溶剤を含み、
ロクロニウム及び溶剤以外の成分全体の割合が１５質量％以下である、［１］～［５］のいずれかに記載の製剤。
［７］
滅菌処理されている、［１］～［６］のいずれかに記載の製剤。
［８］
バイアル、アンプル、注射器及びバッグから選択された容器に封入されている、［１］～［７］のいずれかに記載の製剤。
［９］
［１］～［８］のいずれかに記載の製剤を１０℃以上又は室温（非冷蔵下）で保存する方法。
［１０］
ロクロニウム製剤が、ロクロニウム（ロクロニウム臭化物）及び塩酸を含む製剤［例えば、（Ａ）ロクロニウム及び塩酸（塩化水素）を含み、ｐＨが３．０である製剤、（Ｂ）ロクロニウム及び塩酸を含み、塩酸濃度が０．０１５Ｍである製剤、（Ｃ）ロクロニウム、塩酸、及び塩化ナトリウムを含み、ｐＨが３．０である製剤、（Ｄ）ロクロニウム、塩酸及び塩化ナトリウムを含み、塩酸濃度が０．０１５Ｍである製剤、（Ｅ）ロクロニウム、塩酸、及び塩化ナトリウムを含み、ｐＨが３．０、塩化ナトリウムの割合が０．９ｗ／ｖ％である製剤、（Ｆ）ロクロニウム、塩酸及び塩化ナトリウムを含み、塩酸濃度が０．０１５Ｍ、塩化ナトリウムの割合が０．９ｗ／ｖ％である製剤、（Ｇ）ロクロニウム、塩酸、及び塩化ナトリウムを含み、ｐＨが３．０、塩酸濃度が０．０１５Ｍ、塩化ナトリウムの割合が０．９ｗ／ｖ％である製剤、又は（Ｈ）水を含み、ロクロニウムの割合が１ｗ／ｖ％である、（Ａ）～（Ｇ）のいずれかの製剤等］並びにこの製剤［例えば、（Ａ）～（Ｈ）のいずれかの製剤］を１２１℃で２０分間熱処理した製剤（例えば、ｐＨ３．３である製剤、熱処理前後でｐＨが０．３以上変動する製剤等）を含まない、［１］～［９］のいずれかに記載の製剤又は方法。
本発明では、新規なロクロニウム製剤を提供できる。このような製剤は、通常、緩衝剤を含まないにもかかわらず、安定である。例えば、このようなロクロニウム製剤は、冷蔵保存することなく長期間保存したり、高温・高圧が作用するような条件で処理に供しても、ほとんど分解することがなく、安定である。そのため、本発明の製剤は、常温保存も可能であり、実用性に優れている。
また、本発明の製剤は、緩衝剤を含まないことに起因してか、ｐＨが比較的変化しやすい場合があり、特に、このような傾向は、滅菌等を目的とした高温処理を経た場合等において顕著である。しかし、本発明によれば、極めて意外なことに、このようなｐＨ変化を生じる場合であっても、十分にロクロニウムの安定性を担保しうる。特に、その安定性の程度は、緩衝剤を含む場合に比べて、遜色がないか又はより高いという、十分なものである。
さらに、本発明では、安全なロクロニウム製剤を提供しうる。例えば、前記のように、本発明の製剤では、腎障害等の要因となりうる、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を使用しなくても、優れた安定を得ることができる。
また、緩衝剤が生理的な影響に及ぼす影響は少ないと考えられるものの、本発明では、緩衝剤を含まないものとできるため、緩衝剤による毒性の影響を回避して、より確実に安全性を担保できる。
例えば、ＷＯ２０１５／００１９９５号パンフレットには、前記特許文献等と同様に緩衝剤を必須とするロクロニウム製剤において、滴定酸度を１００ｍＥｑ以下とすることにより、血管痛を抑制できることが報告されているが、本発明では、緩衝剤を含有させないことで、滴定酸度が非常に小さい製剤、ひいては血管痛（注入時痛）を高度に抑制した製剤を得やすい。
本発明の製剤は、ロクロニウムを含有し、所定範囲のｐＨを有する。ロクロニウムは、下記式
で示されるロクロニウム臭化物（化学名：(+)-(17β-acetoxy-3α-hydroxy-2β-morpholino-5α-androstan-16β-yl)-1-allyl-1-pyrrolidinium bromide）である。
製剤中のロクロニウムの割合は、特に限定されず、病状及び投与形態等に応じて適宜選択されるが、例えば、約０．１ｗ／ｖ％以上（例えば、０．１～１０ｗ／ｖ％）、好ましくは約０．３ｗ／ｖ％以上（例えば、０．５～５ｗ／ｖ％）、さらに好ましくは約０．７ｗ／ｖ％以上（例えば、０．８～３ｗ／ｖ％）程度であってもよい。
本発明の製剤では、比較的高濃度でロクロニウムを含有していても、ロクロニウムを効率よく安定化しうる。
本発明の製剤では、比較的高濃度でロクロニウムを含有していても、ロクロニウムを効率よく安定化しうる。
本発明の製剤は、緩衝剤（緩衝液）を含まない。
このような緩衝剤（緩衝液）としては、緩衝作用を発揮しうるものであれば特に限定されないが、例えば、カルボン酸系緩衝液［例えば、ギ酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液（例えば、クエン酸・水酸化ナトリウム緩衝液など）、酒石酸緩衝液（例えば、酒石酸・水酸化ナトリウム緩衝液など）、フタル酸緩衝液（例えば、フタル酸水素カリウム・塩酸緩衝液など）など］、リン酸系緩衝液［例えば、リン酸緩衝液、クエン酸・リン酸緩衝液など］、アミノ酸系緩衝液［例えば、グリシン緩衝液（例えば、グリシン・塩酸緩衝液など）など］などが挙げられる。これらの緩衝剤は、単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
本発明の製剤のｐＨは、例えば、４以下（例えば、１．５～３．８）程度の範囲から選択でき、３．５以下（例えば、１．８～３．５）、好ましくは３．４以下（例えば、２～３．３５）、さらに好ましくは３．３以下（例えば、２．２～３．３）であってもよい。
特に、ロクロニウム製剤のｐＨは、例えば、２～３．５、好ましくは２．５～３．５（例えば、２．８～３．２）であってもよく、３．５未満（例えば、２～３．４）、３以下［例えば、３未満（例えば、２．２～２．８）など］などであってもよい。
特に、ロクロニウム製剤のｐＨは、例えば、２～３．５、好ましくは２．５～３．５（例えば、２．８～３．２）であってもよく、３．５未満（例えば、２～３．４）、３以下［例えば、３未満（例えば、２．２～２．８）など］などであってもよい。
本発明のように緩衝剤を含まない製剤においては、ｐＨは、高すぎても低すぎても、ロクロニウムの安定性が低下する傾向があるようである。そのため、本発明では、ｐＨを、特に、上記のように高すぎず、かつ低すぎない特定範囲のｐＨに調整するのが好ましい。
なお、ｐＨは、温度２０～３０℃における値であってもよい。
本発明の製剤は、ｐＨ調整剤を含んでいてもよい。ｐＨ調整剤としては、酸、塩基（例えば、水酸化ナトリウムなどの無機塩基）のいずれであってもよいが、通常、ｐＨ調整剤として、少なくとも酸を含んでいてもよい。
このような酸としては、例えば、無機酸｛例えば、ハロゲン化水素［例えば、塩化水素（又は塩酸）、リン酸、ホウ酸、硝酸、硫酸など］など｝、有機酸｛例えば、モノカルボン酸［例えば、アルカン酸（例えば、ギ酸、酢酸など）、ヒドロキシアルカン酸（例えば、グリコール酸、乳酸、グルコン酸など）など］、ポリカルボン酸［例えば、アルカンポリカルボン酸（例えば、シュウ酸、コハク酸、アジピン酸など）、ヒドロキシアルカンポリカルボン酸（例えば、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸など）、アルケンポリカルボン酸（例えば、マレイン酸、フマル酸など）、アレーンポリカルボン酸（例えば、フタル酸など）など］などのカルボン酸；アルカンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸など）、アレーンスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸など）などのスルホン酸など｝などが挙げられる。
なお、ｐＨ調整剤（例えば、酸）は、水和物、無水物などであってもよく、異性体（光学異性体、鏡像異性体など）を有するものについては、いずれの異性体であってもよい。
ｐＨ調整剤（酸）の種類によって、製剤におけるロクロニウムの安定性はやや変動しうるが、上記のような酸であれば、効率よくロクロニウムを安定化しうる。
ｐＨ調整剤（特に、酸）は、単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
製剤におけるｐＨ調整剤（例えば、酸）の濃度は、その種類や所望のｐＨ等にもよるが、１０００ｍＭ以下（例えば、１～８００ｍＭ、３～５００ｍＭ、５～２５０ｍＭ）などの範囲から選択してもよく、特に、比較的低濃度、例えば、２００ｍＭ以下（例えば、１～１５０ｍＭ）、さらに好ましくは１００ｍＭ以下（例えば、５～９０ｍＭ）などとしてもよい。
特に、ｐＨ調整剤として、塩化水素（塩酸）を使用する場合、製剤における濃度は、５０ｍＭ以下、４０ｍＭ以下、３０ｍＭ以下などとしてもよい。
本発明の製剤は等張化剤を含んでいてもよい。等張化剤としては、特に限定されないが、例えば、糖類（例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖など）、糖アルコール（例えば、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、キシリトール、トレハロース、グリセリンなど）、無機塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム、臭化マグネシウムなどのハロゲン化アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩）、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール４０００など）、グリコール（例えば、プロピレングリコールなどのアルカンジオール）、アルコール（例えば、ベンジルアルコールなど）、タウリン、ニコチン酸アミドなどが挙げられる。
等張化剤は、単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
等張化剤を使用する場合、等張化剤の割合は、特に限定されず、所望の浸透圧や等張化剤の種類などに応じて適宜選択されるが、例えば、０．１～３０ｗ／ｖ％、好ましくは０．２～２０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは０．３～１５ｗ／ｖ％程度であってもよい。
なお、本発明の製剤は、前記特許文献１に記載の特定成分、すなわち、スルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含んでいてもよいが、通常、含んでいなくてもよい。本発明では、このような成分を含む必要がないため、腎障害等の危険を伴うことなく、高い安全性でロクロニウム製剤を安定化できる。
また、本発明の製剤は、着色されていてもよく、非着色であっても（着色されていなくても）よい。具体的には、本発明の製剤は、色素（例えば、フルオレセインなど）を含んでいてもよく、通常、含んでいなくてもよい。
なお、本発明の製剤は、澄明であってもよく、特に、無色澄明であってもよい。
本発明の製剤は、通常、溶剤（溶媒）を含んでいてもよい。
溶剤としては、特に限定されないが、例えば、水（精製水等）、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。溶剤は、単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
特に、溶剤は、少なくとも水で構成してもよく、水のみで構成してもよい。
このような水を含む溶剤において、水の割合は、例えば、５０質量％以上、７０質量％以上、８０質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上、９７質量％以上、１００質量％（水のみ）などであってもよい。
このような水を含む溶剤において、水の割合は、例えば、５０質量％以上、７０質量％以上、８０質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上、９７質量％以上、１００質量％（水のみ）などであってもよい。
本発明では、このような高濃度で水を含む溶剤で製剤を構成しても、効率よくロクロニウムを安定化しうる。
本発明のロクロニウム製剤には、必要に応じて、さらに、他の成分［例えば、ロクロニウム、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤（さらにはスルホアルキルエーテル－β－シクロデキストリン誘導体又はその薬学的に許容可能な塩、色素）、溶剤以外の成分］を配合してもよい。
他の成分（添加剤）としては、特に限定されず、例えば、溶解補助剤、懸濁化剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、安定化剤、酸化防止剤等が挙げられる。
他の成分は、市販品であってもよく、目的とする製剤形態等に応じて、単独で又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
他の成分は、市販品であってもよく、目的とする製剤形態等に応じて、単独で又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の製剤は、前記のように、緩衝剤を含まないのであるが、より確実に安全性を担保しうる等の観点から、他の成分を配合する場合であっても比較的少量としてもよい。
例えば、本発明の製剤が他の成分を含む場合、他の成分の割合は、例えば、１０質量％以下（例えば、０．００１～８質量％）、好ましくは５質量％以下（例えば、０．００５～３質量％）、さらに好ましくは２質量％以下（例えば、１質量％以下、０．０１～０．５質量％、０．１質量％以下等）程度であってもよい。
また、本発明の製剤（例えば、溶剤を含む製剤）において、ロクロニウム及び溶剤以外の成分（例えば、ｐＨ調整剤、等張化剤、さらには必要に応じて他の成分等）全体の割合は、例えば、１５質量％以下（例えば、０．３～１０質量％）、好ましくは１０質量％以下（例えば、０．５～８質量％）、さらに好ましくは７．５質量％以下（例えば、０．７～７質量％）であってもよい。
さらに、本発明の製剤（例えば、溶剤を含む製剤）において、溶剤以外の成分全体（全固形分）の割合は、例えば、２５質量％以下（例えば、０．５～２２．５質量％）、好ましくは２０質量％以下（例えば、０．８～１７．５質量％）、さらに好ましくは１５質量％以下（例えば、１～１２．５質量％）であってもよい。
本発明の製剤の浸透圧は、特に限定されないが、例えば、生理食塩水に対する浸透圧比で、０．１～１０（例えば、０．２～５）、好ましくは０．３～３（例えば、０．５～２）、さらに好ましくは０．６～１．４（例えば、０．７～１．３、０．８～１．２、０．９～１．１、約１）であってもよい。
なお、浸透圧比は、温度２０～３０℃における値であってもよい。
本発明の製剤では、このような浸透圧としても、ロクロニウムの十分な安定性を担保しうる。
本発明のロクロニウム製剤は、容器に封入（密閉）されていてもよい。換言すれば、本発明には、ロクロニウム製剤を含む容器（内部に含む容器）も含まれる。
このような容器には、通常、前記製剤が封入又は密閉されていてもよい。容器としては、投与態様等に応じて適宜選択でき、例えば、バイアル（バイアル瓶）、アンプル、注射器（例えば、プレフィルドシリンジ等）、バッグなどが挙げられる。
容器の材質は、特に限定されず、例えば、ガラス、金属、樹脂ないしプラスチックなどが挙げられる。容器は、これらの材質を組みあわせて形成されていてもよい。
なお、容器（例えば、容器のうち、少なくとも製剤と接触する部分）は、適宜、表面処理（例えば、ブラスト処理、表面処理剤によるコート処理など）されていてもよい。
代表的な容器には、ガラスを材質とする容器（ガラスバイアル、ガラスアンプルなど）が挙げられる。
本発明のロクロニウム製剤は、このような容器に封入（保存）されても、効率よく安定性を担保しうる。
本発明の製剤（例えば、容器に封入又は保存された製剤）は、滅菌処理等の各種処理がなされていてもよい。滅菌処理としては、濾過滅菌処理、高温滅菌処理等が挙げられ、これらの処理を組み合わせてもよい。
特に、本発明の製剤は、安定性等の観点から、滅菌処理（濾過滅菌処理、高温滅菌処理等）がなされていてもよい。
高温滅菌処理する場合、高温滅菌処理（高温処理）において、処理温度としては、例えば、６０℃以上（例えば、７０～２００℃）、８０℃以上（例えば、９０～１８０℃）、１００℃以上（例えば、１０５～１６０℃）、１１０℃以上（例えば、１１５～１５０℃）、１２０℃以上（例えば、１２０～１４０℃）などであってもよい。
高温処理時間は、例えば、１分以上（例えば、３分以上）、５分以上（例えば、７分以上）、１０分以上、１５分以上、２０分以上などであってもよい。なお、高温処理時間の上限値は、特に限定されないが、２４時間、１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間、３０分などであってもよい。
本発明の製剤（製剤が封入又は保存された容器）は、このような高温処理を経ても、効率良く安定性を担保できる。
本発明のロクロニウム製剤の剤形は、特に限定されないが、通常、液剤であり、例えば、注射剤（静脈注射、動脈注射、筋肉注射、皮下注射、皮内注射、腹腔内注射、脊髄内注射、硬膜外注射）、点眼剤、経鼻剤等の非経口剤が挙げられる。
本発明のロクロニウム製剤は、剤形等にもよるが、例えば、少なくとも各成分［例えば、ロクロニウム、溶剤、必要に応じてｐＨ調整剤や等張化剤（さらには他の成分）など］を混合する工程を少なくとも経て製造してもよい。
各種処理は、処理の内容等に応じて、適宜、製剤に対して行いうる。例えば、滅菌処理や高温処理は、各成分を混合して調製した製剤に対して行ってもよい。
なお、容器に封入する場合、予め調製した製剤（各成分を混合した製剤）を容器に封入してもよく、容器内にて製剤を調製してもよい。高温処理は、通常、製剤を容器に封入後、行う場合が多い。
本発明のロクロニウム製剤は、前記の通り、高い安定性を有している。例えば、ロクロニウム製剤を６０℃で３０日間保存したとき、ロクロニウムの類縁物質Ｃの生成率は、５％以下（例えば、０～４．８％）、好ましくは４．５％以下（例えば、０．１～４．２％）、さらに好ましくは４％以下（例えば、０．５～３．８％）程度と極めて低く、類縁物質Ｃの生成率を３．５％以下（例えば、３．２％以下、３％以下、２．８％以下、２．５％以下、２．２％以下、２％以下、１．８％以下、１．５％以下など）とすることもできる。
なお、類縁物質Ｃは、ロクロニウムの主要な分解物であり、米国薬局方（ＵＳＰ）や欧州薬局方（ＥＰ）にも記載される物質である。
本発明のロクロニウム製剤は、前記のように、緩衝剤を含んでいないため、比較的ｐＨが変動しやすい場合がある。
例えば、ロクロニウム製剤を６０℃で３０日間保存したとき、保存後のｐＨと保存前（又は製剤調製時）のｐＨとの差（保存後のｐＨ－保存前のｐＨ）の絶対値は、製剤のｐＨにもよるが、例えば、０．０１以上、０．０３以上、０．０２以上、０．０４以上、０．０５以上、０．０６以上、０．０７以上、０．０８以上などであってもよい。なお、当該絶対値の上限値は、例えば、１、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７などが挙げられる。
なお、６０℃で３０日間は、例えば、室温（常温、例えば、２５℃程度）で３６ヶ月間保存した場合に対応する条件であってもよい。
しかしながら、本発明の製剤では、意外なことに、このようなｐＨ変動が生じやすい場合であっても、前記の通り、優れた安定性を担保しうる（例えば、緩衝剤を含む場合と同等か又はそれ以上に、類縁物質Ｃの生成を抑えうる）。
なお、上記のような類縁物質Ｃの生成率やｐＨの変動は、容器（ガラスバイアル、ガラスアンプルなど）に封入したロクロニウム製剤に対するものであってもよく、高温処理を経たロクロニウム製剤に対するものであってもよい。
本発明のロクロニウム製剤は、上記のように、安定性（熱安定性）に優れているため、特に、室温（又は常温又は非冷蔵温度、例えば、１０～４５℃、１２～４０℃、１５～３５℃、２０～３０℃などで）で保存可能な製剤であってもよい。
本発明には、前記ロクロニウム製剤を保存する方法も含まれる。このような保存方法において、保存温度は、低温［例えば、１０℃未満（例えば、２～８℃等）の温度］であってもよく、１０℃以上（例えば、１０～４５℃、１２～４０℃、１５～３５℃、２０～３０℃）又は室温（又は常温又は非冷蔵温度）であってもよい。
保存期間は、特に限定されないが、例えば、１０日間以上、３０日以上、２ヶ月以上、３ヶ月以上、６ヶ月以上、８ヶ月以上、１０ヶ月以上、１２ヶ月（１年）以上、１４ヶ月以上、１６ヶ月以上、１８ヶ月以上、２０ヶ月以上、２２ヶ月以上、２４ヶ月（２年）以上などであってもよい。
保存期間の上限値は特に限定されないが、例えば、１０年、８年、６年、５年、４年、３年、２年、１．５年（１８ヶ月）、１年（１２ヶ月）などであってもよい。
なお、このような保存中、ロクロニウム製剤のｐＨは、前記のように変動しうる。例えば、保存中、ｐＨは、０．０１以上、０．０３以上、０．０２以上、０．０４以上、０．０５以上、０．０６以上、０．０７以上、０．０８以上などであってもよい。なお、当該ｐＨ変動の上限値は、例えば、１、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７などが挙げられる。
前述の通り、本発明では、このようなｐＨ変動を生じても、製剤におけるロクロニウムの安定性は高い。
前述の通り、本発明では、このようなｐＨ変動を生じても、製剤におけるロクロニウムの安定性は高い。
本発明のロクロニウム製剤の投与経路は、特に限定されないが、注射剤を用いた非経口投与の場合、静脈内、動脈内、皮下、皮内、筋肉内、腹腔内投与等が好ましく、患者の年齢や病状その他の条件に応じて適宜選択することが好ましい。
本発明のロクロニウム製剤の投与量（使用量）は、患者の年齢、性別、体重、疾患の程度等によって異なるため、特に限定はされないが、一般的には、成人に対して一日につき、有効成分（すなわち、ロクロニウム）の合計量が通常約０．０１～１００ｍｇであり、好ましくは約１０～６０ｍｇであり、また、用法用量は、患者の年齢、性別、体重、疾患の程度等によって異なるため、特に限定はされないが、一般的には、１日１回ないし数回（例えば２～４回）に分けて投与することが適切であり、例えば、ロクロニウム０．６ｍｇ／ｋｇとなるように静脈内投与し、術中必要に応じて０．１～０．２ｍｇ／ｋｇを持続注入により追加投与する方法等が挙げられる。
本発明のロクロニウム製剤は、特に限定されないが、麻酔下に用いるのが好適である。前記麻酔は特に限定されず、例えば、吸入麻酔薬及び静脈麻酔薬等が好適に挙げられる。吸入麻酔薬としては、特に限定されないが、例えば、ハロタン、イソフルラン、エンフルラン、メトキシフルラン、セボフルラン、デスフルラン等の揮発性吸入麻酔薬；エチレン、シクロプロパン、ジエチルエーテル、クロロホルム、亜酸化窒素又はキセノン等のガス性吸入麻酔薬が挙げられる。静脈麻酔薬としては、特に限定されないが、例えば、プロポフォール、ミダゾラム、ケタミン、チレタミン、チオペンタール、メトヘキシタール又はエトミデート等が挙げられ、プロポフォール、ミダゾラム等が好ましい。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。これらは、市販品を使用することもできる。
なお、本発明は、本発明の効果を奏する限り、本発明の技術的範囲内において、上記の構成を種々組み合わせた態様を含む。
次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
なお、実施例において、各種特性は以下のように測定又は評価した。
［ｐＨ］
日局ｐＨ測定法に従い、２０～３０℃で測定した。
日局ｐＨ測定法に従い、２０～３０℃で測定した。
［浸透圧比］
日局浸透圧測定法に従い、オスモル濃度を測定し、生理食塩液のオスモル濃度である２８６ｍＯｓｍで除して浸透圧比を算出した。
日局浸透圧測定法に従い、オスモル濃度を測定し、生理食塩液のオスモル濃度である２８６ｍＯｓｍで除して浸透圧比を算出した。
［類縁物質（ｉｍｐ）Ｃの生成率］
ＵＳＰのＨＰＬＣ試験法に準じて測定した。
ＵＳＰのＨＰＬＣ試験法に準じて測定した。
（実施例１）
注射用水に、ロクロニウム（ロクロニウム臭化物）、１Ｍ塩酸、塩化ナトリウムを加え、ｐＨ３．０の溶液（製剤）を得た。溶液には、細孔径０．２μｍのフィルターを通過させて、濾過滅菌処理した。
注射用水に、ロクロニウム（ロクロニウム臭化物）、１Ｍ塩酸、塩化ナトリウムを加え、ｐＨ３．０の溶液（製剤）を得た。溶液には、細孔径０．２μｍのフィルターを通過させて、濾過滅菌処理した。
なお、溶液において、ロクロニウム濃度は１０ｍｇ／ｍＬ、塩化水素濃度は１６．８ｍＭ、塩化ナトリウム濃度は９ｍｇ／ｍＬであり、成分全体の濃度は１．９６質量％、塩化水素及び塩化ナトリウムの濃度は０．９６質量％であった。
また、溶液の生理食塩水に対する浸透圧比は約１であった。
得られた溶液（製剤）を、ガラスバイアルに充填し、高温処理（１２１℃の高圧蒸気で２０分処理）した後、６０℃で保管（保存）し、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
（実施例２）
実施例１において、高温処理しなかったこと以外は、実施例１と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
実施例１において、高温処理しなかったこと以外は、実施例１と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
（参考例１）
実施例１において、下記のようにして得た溶液を使用したこと以外は、実施例１と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
実施例１において、下記のようにして得た溶液を使用したこと以外は、実施例１と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
注射用水に、ロクロニウム（ロクロニウム臭化物）、グリシン、１Ｍ塩酸、塩化ナトリウムを加え、ｐＨ３．０の溶液（製剤）を得た。
なお、溶液において、ロクロニウム濃度は１０ｍｇ／ｍＬ、グリシン濃度は７３ｍＭ、塩化水素濃度は３０ｍＭ、塩化ナトリウム濃度は５ｍｇ／ｍＬであり、成分全体の濃度は２．１６質量％、グリシン、塩化水素及び塩化ナトリウムの濃度は１．１６質量％であった。
また、溶液の生理食塩水に対する浸透圧比は約１であった。
（参考例２）
実施例１において、参考例１で得られた溶液を使用し、高温処理しなかったこと以外は、実施例１と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
実施例１において、参考例１で得られた溶液を使用し、高温処理しなかったこと以外は、実施例１と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
溶液の処方及び結果を下記表に示す。
（実施例３～４、参考例３～４）
実施例１～２、参考例３～４において、それぞれ、容器をガラスアンプルに変更したこと以外は同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
実施例１～２、参考例３～４において、それぞれ、容器をガラスアンプルに変更したこと以外は同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
溶液の処方及び結果を下記表に示す。
（実施例５～８）
実施例１において、下記溶液を使用したこと以外は、実施例１と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
実施例１において、下記溶液を使用したこと以外は、実施例１と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
実施例１において、１Ｍ塩酸を０．１Ｍ塩酸とし、それぞれ、ｐＨ２．０、２．５、３．５、４．０の溶液を調製した。
（参考例５）
実施例１において、下記溶液を使用したこと以外は、実施例１と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
実施例１において、下記溶液を使用したこと以外は、実施例１と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
注射用水に、ロクロニウム（ロクロニウム臭化物）、酢酸、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムを加え、ｐＨ４．０の溶液（製剤）を得た。この溶液は、市販品のエスラックスに対応する。
なお、溶液において、ロクロニウム濃度は１０ｍｇ／ｍＬ、酢酸濃度は１３４ｍＭ、酢酸ナトリウム濃度は１６ｍＭ、塩化ナトリウム濃度は２．７ｍｇ／ｍＬであり、成分全体の濃度は２．３質量％、ロクロニウム以外の成分の濃度は１．３質量％であった。
また、溶液の生理食塩水に対する浸透圧比は約１であった。
溶液の処方及び結果を下記表に示す。なお、下記表には、実施例１及び参考例１についても合わせて示す。
（実施例９～１２、参考例６）
実施例２において、それぞれ、実施例５～８、参考例５で得られた溶液を使用したこと以外は、実施例２と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
実施例２において、それぞれ、実施例５～８、参考例５で得られた溶液を使用したこと以外は、実施例２と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
溶液の処方及び結果を下記表に示す。なお、下記表には、実施例２及び参考例２についても合わせて示す。
（実施例１３～１７）
実施例１において、下記溶液を使用したこと以外は、実施例１と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
実施例１において、下記溶液を使用したこと以外は、実施例１と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
実施例１において、１Ｍ塩酸に代えて、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、乳酸、又はクエン酸を使用し、ｐＨ３．０の溶液を調製した。
溶液の処方及び結果を下記表に示す。なお、下記表には、実施例１、参考例１、参考例５についても合わせて示す。
（実施例１８～２２）
実施例２において、下記溶液を使用したこと以外は、実施例２と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
実施例２において、下記溶液を使用したこと以外は、実施例２と同様にして、経時的にｐＨ及び類縁物質Ｃの生成率を測定した。
実施例２において、１Ｍ塩酸に代えて、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、乳酸、又はクエン酸を使用し、ｐＨ３．０の溶液を調製した。
溶液の処方及び結果を下記表に示す。なお、下記表には、実施例２、参考例２、参考例６についても合わせて示す。
本発明では、筋弛緩剤などとして有用なロクロニウム製剤を提供できる。
Claims (9)
- ロクロニウムを含有し、ｐＨが４以下である、緩衝剤を含まないロクロニウム製剤。
- ｐＨが３．５以下である請求項１記載の製剤。
- 酸を含む、請求項１又は２記載の製剤。
- 生理食塩水に対する浸透圧比が０．３～３である、請求項１～３のいずれかに記載の製剤。
- 少なくとも水で構成された溶剤を含み、ロクロニウム及び溶剤以外の成分全体の割合が、１５質量％以下である、請求項１～４のいずれかに記載の製剤。
- ｐＨが２．５～３．５であり、
酸を含み、
生理食塩水に対する浸透圧比が０．６～１．４であり、
水を７０質量％以上の割合で含む溶剤を含み、
ロクロニウム及び溶剤以外の成分全体の割合が１５質量％以下である、請求項１～５のいずれかに記載の製剤。 - 滅菌処理されている、請求項１～６のいずれかに記載の製剤。
- バイアル、アンプル、注射器及びバッグから選択された容器に封入されている、請求項１～７のいずれかに記載の製剤。
- 請求項１～８のいずれかに記載の製剤を１０℃以上又は室温で保存する方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020196758A JP2022085199A (ja) | 2020-11-27 | 2020-11-27 | ロクロニウム製剤 |
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Applications Claiming Priority (1)
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| JP2020196758A JP2022085199A (ja) | 2020-11-27 | 2020-11-27 | ロクロニウム製剤 |
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