TWI538673B - 包含撲熱息痛的醫藥組成物及其製備方法 - Google Patents
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Description
本發明係有關一種含有療效劑量之撲熱息痛的撲熱息痛的腸外組成物，其之包含該組成物之醫療用途的製備方法。
撲熱息痛(對位乙醯氨基酚)係一種常見用於舒緩發燒頭痛及其他小疼痛的鎮痛及退燒藥。其主要成分為數種傷風及感冒藥及許多鎮痛處方。該藥物係常用做為鎮痛劑及退燒藥，及做為急性疼痛及慢性疼痛的疼痛舒緩劑。撲熱息痛注射物係用於急性發熱情況之管理及包含術後疼痛之急性疼痛管理的鎮痛劑。
包含待口服投藥的撲熱息痛之醫藥製備已為人所熟知。然而，由於不像口服組成物須先瓦解及溶解在胃腸道中才能吸收，普遍接受含有撲熱息痛溶液形式之濃縮的腸外醫藥組成物，因為其提供快速進攻的藥理動作，給予較固體組成物的數個優點。
市面上可得的有兩類傳統腸外配方。第一類包含2毫升溶液中存在150mg/ml撲熱息痛。此劑量形式提供遠低於最低醫療劑量500毫克之每劑300毫克的撲熱息痛。當經肌肉途徑投藥時，該等具有引起疼痛之約24.80cps高的黏度。另，此劑量形式具有傳遞次醫療量的額外缺點。
另一腸外配方包含濃度為10mg/ml的撲熱息痛水溶液，存在50毫升與100毫升的瓿中，分別提供每瓿500毫克及1000毫克的撲熱息痛。這些劑量形式只藉由靜脈注射物
投藥，且明顯不適合肌肉注射途徑。該等劑量形式不適用於門診(out-patient-department(OPD))使用。這些劑量形式與其他靜脈注射流體例如速博新靜脈注射物(ciprofloxacin I.V.)合流投藥是不方便的。另外，這些劑量形式的製造需要額外基礎建設、較大的儲存空間及大量運輸，附加至這些產品的終端成本。
因此有一未被滿足的需求，係提供含有注射組成物之高濃度撲熱息痛，可以肌肉注射投藥的單一劑量傳遞醫療劑量(500毫克)而不會引起病患的疼痛。另外，對於此高濃度劑量形式能適用於靜脈注射物的投藥有一需求。
PCT/IN2009/000038係關於一種用於腸外投藥之包含撲熱息痛的水性、穩定的醫藥組成物，其中撲熱息痛在組成物中的濃度為10mg/ml。此劑量形式只適用於靜脈注射物。
PCT/IB2008/003217係揭露一種含有10mg/ml乙醯胺酚之專門以靜脈注射液投藥之穩定的水性配方，以及其製備方法。
PCT/NL2004/000819係關於一種具有水性狀態之組成物，用於將至少一活性成分，尤其是藥理諸如撲熱息痛灌注投藥。
PCT/GR2001/000047係揭露一種用於腸外投藥之撲熱息痛的穩定溶液，其中撲熱息痛在組成物中的濃度為10mg/ml。該等須要以多重劑量投藥以達成治療劑量500毫克及因此係不穩定。
PCT/EP1999/005486係描述一種醫藥組成物，其特徵在於：a)其包含i)撲熱息痛，ii)基於每份重量的撲熱息痛，1至4份體積的低分子量的醇類，iii)基於每份重量的撲熱息痛，1至5份體積的聚乙二醇；b)其係實質上無水的；c)其形成澄清溶液用於注射基於每份重量的撲熱息痛，4至10份體積的水。所揭露的溶液係「實質上無水」，如揭示在該專利中，可明瞭係意味一含有低於0.1%重量的水之組成物。期望所揭露的溶液可以非常黏。因此，該等溶液用水稀釋以提供注射溶液，其中每份重量的撲熱息痛具有：i)1至4份體積的低分子量的醇類，ii)1至5份體積的聚乙二醇，iii)4至10份體積的水。
該專利之實施例1描述具有撲熱息痛之濃度測定210毫克/毫升之濃縮的無水溶液之製備。該專利之實施例2係說明此濃縮的無水溶液之稀釋以產生注射溶液。如所計算，在注射溶液中的撲熱息痛之濃度測定係約每毫升的注射溶液85.60毫克的撲熱息痛。
PCT/IB2008/003925係關於一種含有約10mg/ml撲熱息痛的穩定水溶液，專門以靜脈注射液投藥。
PCT/US2008/083458係關於一種含有10mg/ml撲熱息痛的穩定水溶液，專門以靜脈注射液投藥。
PCT/EP2002/011498係關於一種備用之高穩定度的撲熱息痛注射溶液，藉由混合撲熱息痛、水、丙二醇及檸檬酸鹽緩衝劑製備，其中撲熱息痛的濃度係上達40mg/ml，專門以靜脈注射液投藥。
PCT/EP2002/002696係關於一種撲熱息痛之水性腸外溶液，每升含有1至17克的撲熱息痛(亦即1毫克/毫升至17毫克/毫升)，專門以靜脈注射液投藥。
PCT/EP2000/006871係有關一種液態醫藥組成物，包含在無水PEG200中至少10%w/v的撲熱息痛。如揭露在其實施例1中的22%(w/v)撲熱息痛溶液之黏度為168.4cps，及因此不適用作為注射液。
EP2087909描述備用的撲熱息痛注射溶液，包含在蒸餾水及緩衝劑中的撲熱息痛之最大濃度為1毫克/100毫升，用於做為靜脈注射物的專門投藥。
EP0916347揭露一種撲熱息痛的注射溶液，及撲熱息痛與其他物質像是東莨菪鹼正丁基溴(hyoscine-n-butyl bromide)及可待因磷酸鹽(codeine phos-phate)and的組成物。
印度專利申請案號1746/MUM/2008有關一種撲熱息痛的醫藥配方，對病患提供簡單投藥。上述專利申請案係主張一種含有使用四氫呋喃聚乙二醇醚及水的撲熱息痛撲最高濃度15%w/v的撲熱息痛注射物。然而，該等溶液無法以2至3毫升傳遞所需的醫療劑量500毫克。
印度專利申請案號1532/DEL/2008有關一種藉由靜脈注射途徑投藥的撲熱息痛，其中撲熱息痛係溶解在水中與被動成分像是緩衝劑、等張劑等。然而，該等溶液無法以2至3毫升傳遞所需的醫療劑量500毫克。
印度專利申請案號1529/DEL/2008關於一種使用水性媒
介藉由靜脈注射途徑投藥的撲熱息痛及耳復欣(ofloxa-cin)組成物。
印度專利申請案號1530/DEL/2008描述一種使用水性媒介藉由靜脈注射途徑投藥的撲熱息痛及速博新(cipro-floxacin)組成物。
印度專利申請案號1531/DEL/2008描述一種使用水性媒介藉由靜脈注射途徑投藥的撲熱息痛及待克菲那鈉(diclofenac sodium)。
印度專利申請案號2708/DEL/2006包含一種醫療活性物質之水性溶液；較佳以羥丙基β環糊精(hydroxyl propyl beta cyclodextrin(HP-B-CD))合成撲熱息痛，封入生理及醫藥可接受的含有傳統親油性介面活性劑的油中，依序分散在含有已知親水性介面活性劑的水性媒介中。
印度專利申請案號3782/DELNP/2005係有關一種新穎撲熱息痛注射物配方，包含水性溶劑、具有pKa值介於4.5與6.5之間的緩衝劑、等張劑及撲熱息痛二聚物，其中二聚物係用於配方的穩定化。
印度專利申請案號8070/DELNP/2008有關一種水性撲熱息痛溶液，係以注射物使用，包含至少一物質能與酚鹽反應。
撲熱息痛略溶於水中，因此不同溶劑像是丙二醇、聚乙二醇400、正甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚及乙醇等，由於撲熱息痛在上述溶劑中顯示比在水中有較高的溶解度，
因此已在先前技術中使用。然而，未有先前技術揭露撲熱息痛注射物可於約2至3毫升之單一劑量具有500毫克的撲熱息痛。
單一先前技術即IN1746/MUM/2008報導44%v/v四氫呋喃聚乙二醇醚與10%v/v醇類(未揭露醇類的名稱)組合與水組合以溶解最高150毫克/毫升的撲熱息痛。相同的先前技術報導使用48%v/v四氫呋喃聚乙二醇醚與水組合以溶解最高150毫克/毫升的撲熱息痛。在醫藥產業之前的挑戰是提供包含高於150毫克/毫升甚至高達約250毫克/毫升的撲熱息痛之注射物，如此醫療劑量500毫克可作為2至3毫升溶液之注射物而傳遞，注射物需具有黏度不超過28cps，此迄今未被達成。
本發明之主要目的係提供一種高濃度撲熱息痛的腸外組成物，傳遞撲熱息痛之全治療劑量、其之製備方法及其之用途。
本發明之另一目的係提供一種高濃度撲熱息痛的腸外組成物，以2至3毫升傳遞500毫克撲熱息痛的治療劑量。
本發明之另一目的係提供一種撲熱息痛的腸外組成物，含有約166至250毫克/毫升的撲熱息痛。
本發明之又一目的係提供一種含有撲熱息痛的腸外組成物，在包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇及水之溶劑系統中含有，含有約166至250毫克/毫升的撲熱息痛。
本發明之又一目的係提供一種含有撲熱息痛的腸外組成
物，在包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇及水之溶劑系統中含有，含有約166至250毫克/毫升的撲熱息痛。
本發明之另一目的係提供一種撲熱息痛的腸外醫療配方或其之醫藥可接受鹽，具有黏度低於28cps，適用於肌肉注射途徑及靜脈注射途徑投藥。
本發明上述及其他目的係根據以下本發明較佳實施例獲得。然而，本發明之範圍非限制在後面討論的特別實施例。
於本發明之一實施例，提供撲熱息痛的腸外醫療配方或其醫療可接受鹽類，其中在一溶劑系統的活性濃度係大於150mg/ml，且該配方具有黏度小於28cps。
在本發明之另一實施例，提供撲熱息痛的腸外醫療配方或其醫療可接受鹽類，其中在一溶劑系統的活性濃度係大於150mg/ml，且具有黏度7至28cps，較佳為7至22cps。
此外，一種具有大約166至250mg/ml的活性濃度範圍之撲熱息痛的腸外組成物或其醫療可接受鹽類的製備方法，包含：a.在惰性氛圍下、溶劑系統中溶解所需量的撲熱息痛或其醫療可接受鹽類；b.選擇性地添加抗氧化劑、螯合劑、苯甲醇；c.選擇性地調整pH介於4至8之間；
d.調整溶液體積至預設體積；e.通過0.22微米之過濾媒介過濾溶液；f.於惰性氛圍將溶液填入安瓶/瓿中；g.選擇性地使用壓力鍋消毒。
本發明提供一種高濃度撲熱息痛的腸外組成物或其之醫療可接受鹽類，包含以一小體積的撲熱息痛全醫療劑量，可藉由肌肉注射途徑及靜脈注射途徑投藥。
撲熱息痛在不同溶劑，例如四氫呋喃聚乙二醇醚、PEG、乙醇及丙二醇中的溶解度係被我輩測定。撲熱息痛在四氫呋喃聚乙二醇醚、PEG400、乙醇、丙二醇及水中的溶解度係分別約為205mg/ml、190mg/ml、160mg/ml、113mg/ml及14mg/ml。此外，撲熱息痛溶液在四氫呋喃聚乙二醇醚濃度為205mg/ml的黏度為57cps，其係無法接受使用作為注射劑。如先前部分指出，先前技術未能提供在任何溶劑系統中具有高濃度撲熱息痛的注射劑(2或3毫升溶液具有500毫克)。此挑戰在於選擇適當的溶劑系統以提供含有166mg/ml至250mg/ml的撲熱息痛，以致於撲熱息痛的醫療劑量(500毫克)能以2至3毫升傳遞而無須與該等注射物的黏度妥協。
我們出乎意料地發現能製備實質上高濃度撲熱息痛溶液而不會顯著增加黏度，藉由溶劑的明智組合，以增加四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇及水的溶劑系統，或四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇及水的溶劑系統。於此組
成物中達成高濃度撲熱息痛係顯著高於該等先前技術中達成或商業可得的撲熱息痛注射物。
本發明之組成物中達成的撲熱息痛濃度範圍約166mg/ml至250mg/ml，藉以提供撲熱息痛全醫療劑量，作為分別包含2毫升至3毫升中500毫克及4毫升或6毫升中1毫克的注射組成物。
本發明之組成物能藉由肌肉注射路徑、靜脈注射路徑投藥或以一種常規使用的靜脈注射流體(5%w/v葡萄糖注射液、0.9%w/v氯化鈉注射液、具有5%w/v葡萄糖注射液的兒科維持溶液、0.9%w/v氯化鈉注射液與5%w/v葡萄糖、0.45%w/v氯化鈉注射液、多重電解質與葡萄糖注射液型式3、複方乳酸鈉注射液、10%w/v葡萄糖注射液、多重電解質與葡萄糖注射液型式IV、多重電解質與葡萄糖注射液型式V、林格乳酸鹽等)稀釋後以及以抗菌、防黴及殺寄生蟲藥物像是速博新(ciprofloxacin)、耳復欣(ofloxacin)、利福適(levofloxacin)、帕珠新(prazufloxacin)、蓋替新(gatifloxacin)、摩西新(moxifloxacin)、甲硝噠唑(metronidazole)、弗可那唑(fluconazole)、利奈唑胺(linezolid)等稀釋後做為靜脈注射液。
本發明之組成物也能以常規使用的靜脈注射流體稀釋所需劑量後，伴隨抗焦慮劑(米達諾注射劑)或麻醉鎮痛藥(吩坦尼注射劑等)共同投藥作為靜脈注射液。
本發明之組成物可以含有約2至3毫升注射液之安瓶/瓿呈
現或含有可提供多重劑量傳遞500毫克之撲熱息痛注射液之多劑量瓿。
合適的防腐劑係選擇性地併入組成物中。
本發明之組成物能以用於靜脈注射之含有500毫克至2克撲熱息痛之單一劑量的安瓶/瓿傳遞。
於是，用於靜脈注射投藥，4或8毫升含有250毫克/毫升撲熱息痛的注射液將分別提供1克或2克劑量撲熱息痛的劑量。同理，6或12毫升含有約166毫克/毫升此處揭露的撲熱息痛的注射液將分別提供1克或2克撲熱息痛的劑量。
另外，以約166毫克/毫升的注射液提供撲熱息痛的量係約1克/6毫升、約1.5克/9毫升、約2克/12毫升。相似地，以250毫克/毫升的注射液提供撲熱息痛的量係約1克/4毫升、約1.5克/6毫升、約2克/8毫升。
選出此處說明的醫藥組成物能使用22或23規針在臀、三角肌或大腿內側肌肉進行肌肉注射。
在一實施例，本發明之腸外組成物包含撲熱息痛或其醫療可接受的鹽類，穩定在四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇及水中，濃度範圍約166至250毫克/毫升。
在另一實施例，本發明之腸外組成物包含撲熱息痛或其醫療可接受的鹽類，穩定在四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇及水中，濃度範圍約166至250毫克/毫升。
聚乙二醇係選自聚乙二醇400/600。
根據本發明之另一實施例，合適的抗氧化劑或其混合物係選擇性地併入組成物中。
合適的抗氧化劑係選自硫代甘油、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、異抗壞血酸、偏亞硫酸氫鉀、偏亞硫酸氫鈉、丙酸、甲醛次硫酸鈉、還原態的穀胱甘、硫脲、半胱氨酸、N-乙醯基半胱氨酸、蛋氨酸、亞硫酸鈉及檸檬酸鈉等在本發明之再另一實施例，螯合劑及其混合物係選擇性地併入組成物中。
此處使用之合適螯合劑包含乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉、夫馬酸及蘋果酸等。
本發明之注射液確保保鮮期撲熱息痛的穩定性。
此外，依照本發明製造的注射物係澄清透明溶液，且以常規使用的靜脈注射流體稀釋時，溶液保持澄清透明至少於稀釋後六小時，藉以使其能安全地用於靜脈注射投藥。
此外，本發明的組成物可與抗菌、防黴及殺寄生蟲藥物像是速博新、耳復欣、利福適、帕珠、蓋替新、摩西新、甲硝噠唑、弗可那唑、利奈唑胺等注射液相容，及此注射液至少於稀釋後六小時保持穩定、澄清及透明。
此外，本發明的組成物產生澄清透明溶液，當以常規使用的靜脈注射流體稀釋後，伴隨抗焦慮劑(米達諾注射劑)或麻醉鎮痛藥(吩坦尼注射劑等)及至少於稀釋後
六小時保持穩定、澄清及透明。
如在前面先前技術部份所述，市售可得的撲熱息痛注射液150mg/ml呈現25℃黏度約25cps。單一先前技術，其中濃度自60毫克/毫升(6%w/v)至150毫克/毫升(15%w/v)之撲熱息痛溶液已以四氫呋喃聚乙二醇醚：乙醇：水(約44：10：46或約4：1：4)及四氫呋喃聚乙二醇醚：水(48：52或約1：1)製備。揭露在先前技術中之該等實施例的黏度未在專利說明書提及，及因此由我輩在我們的實驗室進行相同的製備及實施例1及2的黏度分別為13.5cps及14.8cps。應注意的是，報導在該先前技術中溶液的濃度係介於60毫克/毫升至150毫克/毫升。
出乎意料地，本發明組成物中撲熱息痛濃度係約166至250毫克/毫升，即約16.6%至25%w/v(其中顯著高於任何在先前技術中報導及市售可得的產品)具有25℃黏度在範圍約7至28cps。可進一步注意，本發明中明智選擇的溶劑系統能實質降低黏度，儘管本發明之組成物中的撲熱息痛較先前技術所報導的低濃度溶液具有顯著較高的濃度。
於一較佳實施例，本發明具有濃度約250毫克/毫升的組成物能以低黏度(約16cps)2毫升注射液中500毫克撲熱息痛全醫療劑量投藥，相較於市售可得150毫克/毫升的撲熱息痛注射物及揭露在先前技術中的組成物。
在另一實施例，本發明之組成物具有濃度約166.66毫克/
毫升的撲熱息痛，能以相當低黏度(約7.45cps)3毫升注射液中500毫克撲熱息痛全醫療劑量投藥，相較於市售可得150毫克/毫升的撲熱息痛注射物及揭露在先前技術中的組成物。
組成物之pH範圍在pH4至pH8，較佳介於pH5至pH7及更佳介於pH5.5至pH7。依照本發明，組成物之pH可選擇性地使用合適的酸/鹼調整至上述數值。選擇性地，pH可藉由添加緩衝劑調整至pH介於pH4至pH8，較佳介於pH5至pH7及更佳介於pH5.5至pH7。
酸/鹼係選自鹽酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、重碳酸鈉、重碳酸鉀等。
合適用於組成物的緩衝劑包含檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及類似物。
在一實施例，本發明之組成物在包含四氫呋喃聚乙二醇醚25至40%v/v、乙醇20至37%v/v、水(足量)，含有約166至200毫克/毫升。
於另一實施例，本發明之組成物在包含四氫呋喃聚乙二醇醚25至40%v/v、乙醇23至35%v/v、水(足量)，含有約200至250毫克/毫升。
於又一實施例，本發明之組成物在包含四氫呋喃聚乙二醇醚25至42%v/v、乙醇10至35%v/v、聚乙二醇3至19%v/v、水(足量)，含有約166至200毫克/毫升。
於再一實施例，本發明之組成物在包含四氫呋喃聚乙二
醇醚30至40%v/v、乙醇24至35%v/v、聚乙二醇3至6%v/v、水(足量)，含有約200至250毫克/毫升。
選擇性地將2至6%v/v苯甲醇併入組成物中。
選擇性地將抗氧化劑及螯合劑併入組成物中。
選擇性地將緩衝劑、酸/鹼併入組成物中。
用於含有約166至250毫克/毫升撲熱息痛的組成物之包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇及水的溶劑系統含有四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇及水之比率約2.8：2.0：5.1(實施例7)至1：1：1(實施例12與19)。
此係相當對比於報導於IN1746/MUM/2008中的四氫呋喃聚乙二醇醚：乙醇的10：1或只含有四氫呋喃聚乙二醇醚與水的溶劑系統。
本發明使用包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇及水的溶劑系統之具有高濃度範圍自約166至200毫克/毫升的撲熱息痛之組成物的黏度範圍係自約7至約16cps。
本發明使用包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇及水的溶劑系統之具有高濃度範圍自約200至250毫克/毫升的撲熱息痛之組成物的黏度係自約16至約28cps。
本發明使用包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇及水的溶劑系統之具有高濃度範圍自約166至200毫克/毫升的撲熱息痛之組成物的黏度係自約9至約14cps。
本發明使用包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇及水的溶劑系統之具有高濃度範圍自約200至250毫克/毫
升的撲熱息痛之組成物的黏度係自約14至約28cps。
一種具有大約166至250mg/ml的活性濃度範圍之撲熱息痛的腸外組成物或其醫療可接受鹽類的製備方法，包含：a.在惰性氛圍下、溶劑系統中溶解所需量的撲熱息痛或其之醫療可接受鹽類；b.選擇性地添加抗氧化劑、螯合劑、苯甲醇；c.選擇性地調整pH介於4至8之間；d.調整溶液體積至預設體積；e.通過0.22微米之過濾媒介過濾溶液；f.於惰性氛圍將溶液填入安瓶/瓿中；g.選擇性地使用壓力鍋消毒。
四氫呋喃聚乙二醇醚係添加至必要量的乙醇及用於注射的部分水，在惰性氣體沖洗下攪拌。必要量的苯甲醇及/或聚乙二醇400/600選擇性地加入上述溶液，伴隨加入必要量的撲熱息痛直到完全溶解。必要量的抗氧化劑係添加至上述溶液。另外，添加必要量之合適螯合劑及緩衝劑，及添加用於注射的水以達成所需之體積。假如溶液之pH不在期望的範圍，添加合適的酸/鹼調整pH介於4至8。合適的緩衝劑選擇性地使用以維持pH介於4至8。通過0.22微米之過濾媒介過濾溶液，及於惰性氣體沖洗下將溶液適當體積填入單一/多重劑量的容器中。選擇性地將注射液使用壓力鍋消毒，及之後將溶液適當體積填入
單一/多重劑量的容器中。
在一實施例，當使用抗氧化劑可於四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇及部分注射物的溶液製程開始時添加。
於另一實施例，在惰性氣體沖洗下使用連續攪拌製備四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇及用於注射的部分水之溶劑系統，及在製程的任何其他階段不添加聚乙二醇。
於又一實施例，製備四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇及用於注射的部分水之溶劑系統，其中抗氧化劑係溶解在部分注射的水中。
以上揭露之實施例未限制成分的添加次序，且具有通常技術者可完成此處揭露的組成物之不同的組合。
以下詳細說明本發明之非限制性實施例。然而，它們並無意圖以任何方式去限制本發明的範圍。
本發明組成物係根據上述給定的程序製備，及因此不重製以避免重複。
注射液的黏度係18.59cps及最後的溶液pH調整至6.5。
注射液的黏度係23.42cps及最後的溶液pH調整至6.25。
注射液的黏度係14.44cps及最後的溶液pH調整至6.20。
注射液的黏度係18.76cps及最後的溶液pH調整至6.29。
注射液的黏度係9.02cps及最後的溶液pH為5.82。
注射液的黏度係10.03cps及最後的溶液pH調整為6.31。
注射液的黏度係7.45cps及最後的溶液pH為5.25。
注射液的黏度係12.55cps及最後的溶液pH調整至6.20。
注射液的黏度係13.40cps及最後的溶液pH調整至5.20。
注射液的黏度係13.90cps及最後的溶液pH調整至5.40。
注射液的黏度係26.11cps及最後的溶液pH調整至6.67。
注射液的黏度係10.79cps及最後的溶液pH調整至5.79。
注射液的黏度係16.02cps及最後的溶液pH為6.54。
注射液的黏度係20.62cps及最後的溶液pH係6.30。
注射液的黏度係21.55cps及最後的溶液pH係6.56。
注射液的黏度係14.34cps及最後的溶液pH係5.84。
注射液的黏度係19.12cps及最後的溶液pH係6.86。
注射液的黏度係20.92cps及最後的溶液pH係6.79。
注射液的黏度係18.70cps及最後的溶液pH係5.07。
注射液的黏度係18.80cps及最後的溶液pH係6.13。
以上揭露的實施例1-20之組成物係以常規使用的靜脈注射流體及如列在下面的表21中的抗菌、防黴及殺寄生蟲藥物稀釋。評估含有稀釋組成物之靜脈注射流體以決定其做為靜脈注射液之合適性。
檢視以上列表，結論如下
(a)當如實施例1之4毫升組成物以靜脈注射流體稀釋，在靜脈注射流體之澄清度、pH及吸光度的數值未有顯著變化。
(b)撲熱息痛之化驗未顯示任何顯著減少，甚至在組成物以靜脈注射流體稀釋後6小時。
Claims (19)
- 一種包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，於一液態溶劑系統以2至3毫升傳遞全治療劑量500毫克的撲熱息痛；其中該液態溶劑系統包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇及水或該液態溶劑系統包含四氫呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇及水；於25℃下，其中撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類的濃度係166-250毫克/毫升及黏度範圍係7-28cps。
- 如請求項1之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物的黏度16至28cps。
- 如請求項1之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物的黏度7至22cps。
- 如請求項1之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物含有活性基於在包含四氫呋喃聚乙二醇醚25至40%v/v、乙醇20至37%v/v及足量水之一液態溶劑系統做成該組成物總體積上至2至3毫升，含有撲熱息痛166至200毫克/毫升。
- 如請求項1之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物含有活性基於在包含四氫呋喃聚乙二醇醚25至40%v/v、乙醇23至35%v/v及足量水之一液態溶劑系統做成該組成物總體積上至2至3毫升，含有撲熱息痛200至250毫克/毫升。
- 如請求項1之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物含有活性基於在包含四氫呋喃聚乙二醇醚25至42%v/v、乙醇10至35%v/v、聚乙二醇3至1 9%v/v及足量水之一液態溶劑系統做成該組成物總體積上至2至3毫升，含有撲熱息痛166至200毫克/毫升。
- 如請求項1之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物含有活性基於在包含四氫呋喃聚乙二醇醚30至40%v/v、乙醇24至35%v/v、聚乙二醇3至6%v/v及足量水之一液態溶劑系統做成該組成物總體積上至2至3毫升，含有撲熱息痛200至250毫克/毫升。
- 如請求項1之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該聚乙二醇係聚乙二醇400/600。
- 如請求項4之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物的黏度7至16cps。
- 如請求項5之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物的黏度16至28cps。
- 如請求項6之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物的黏度9至14cps。
- 如請求項7之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物的黏度14至28cps。
- 如請求項1之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物含有抗氧化劑、螯合劑及/或緩衝劑。
- 如請求項1之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物含有2至6%v/v苯甲醇。
- 一種如請求項1包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物之製備方法，具有濃度範圍在166至250毫克/毫升，該製備方法包含以下步驟：a.在惰性氛圍下、液態溶劑系統中溶解所需量的撲熱息痛 或其醫療可接受鹽類；b.選擇性地添加抗氧化劑、螯合劑、苯甲醇；c.選擇性地調整pH介於4至8之間；d.調整溶液體積至預設體積；e.通過0.22微米之過濾媒介過濾溶液；f.於惰性氛圍將溶液填入安瓶/瓿中；及g.選擇性地使用壓力鍋消毒。
- 如請求項15之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物之製備方法，具有活性濃度範圍在166至250毫克/毫升，其中步驟(c)之溶液係使用鹽酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、重碳酸鈉或重碳酸鉀調整pH介於4至8之間。
- 如請求項15之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物之製備方法，具有活性濃度範圍在166至250毫克/毫升，其中步驟(c)之溶液係使用檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及類似物調整pH介於4至8之間。
- 如請求項1之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物以一種傳統使用的靜脈注射流體；抗菌、防黴及殺寄生蟲藥物注射物溶液；及伴隨抗焦慮劑或麻醉鎮痛藥稀釋，當其稀釋後能保持穩定、澄清及透明至少6小時。
- 如請求項1之包含高濃度撲熱息痛或其醫藥可接受鹽類之腸外組成物，其中該組成物能以肌肉注射途徑、靜脈注射途徑投藥或做為靜脈注射液。
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