CN102958519B - 包含扑热息痛的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开一种可注射组合物，其含有高浓度的扑热息痛或其药学上可接受的盐，其中在特制的包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、水的溶剂系统或包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇、水的溶剂系统中，扑热息痛或其药学上可接受的盐的浓度大于150mg/ml。所述可注射剂的粘度小于28cps。另外公开制备所述可注射剂的方法。可注射剂在以一种常规使用的静脉液体、抗细菌、抗真菌和杀寄生虫药物的输注液稀释后并且与抗焦虑剂(咪达唑仑注射剂)或麻醉镇痛剂(柠檬酸芬太尼注射剂等)一起通过肌肉内途径、静脉途径给药或作为静脉注射液，因为其保持稳定、澄清和透明至少持续到稀释后6小时。

Description

包含扑热息痛的药物组合物及其制备方法
相关申请案
本发明公开于2010年9月9日提交的印度专利申请案第630/MUM/2010号中，其与公开于2010年6月30日提交的印度专利申请案第3023/MUM/2009号中的发明为同族发明，其方式为使得其构成单一发明。
技术领域
本发明涉及一种含有治疗有效剂量扑热息痛(paracetamol)的扑热息痛肠胃外组合物；其制备方法，所述方法包括所述组合物的治疗用途。
背景技术
扑热息痛(对乙酰氨基酚)是一种常见的镇痛和解热药物，其用于缓解发热、头痛和其它轻微疼痛。它是众多伤风和流感药物以及许多镇痛处方的主要成分。所述药物常用作镇痛剂和解热剂，以及用作急性疼痛和慢性疼痛的疼痛缓解剂。扑热息痛注射剂用于急性发热病状的治疗以及急性疼痛(包括术后疼痛)治疗的镇痛剂。
口服给药的包含扑热息痛的药物制剂已众所周知。然而，由于不像口服组合物需先崩解且溶解于胃肠道中才能吸收，普遍认可呈溶液形式的含有扑热息痛的浓缩肠胃外药物组合物由于其提供快速开始的药理作用，而具有优于固体组合物的数个优点。
市面上可获得的有两类常规的扑热息痛肠胃外制剂。
第一类包含呈现于2ml溶液中的150mg/ml扑热息痛。这一剂型提供每剂300mg的扑热息痛，远低于最低治疗剂量500mg。这些药物具有约24.80cps的高粘度，当通过肌肉内途径给药时会引起疼痛。另外，这一剂型具有递送不足治疗量的额外缺点。
另一肠胃外制剂包含浓度是10mg/ml的扑热息痛水溶液，呈现于50ml和100ml的小瓶中，分别提供每小瓶500mg和1000mg的扑热息痛。这些剂型仅通过静脉输注给药并且明显不适于肌肉内途径。所述剂型不适用于门诊部(Out-Patient-Department(OPD))情形。这些剂型与其它静脉液体(例如环丙沙星静脉输注(CiprofloxacinI.V.infusion))一起同时给药是不方便的。另外，这些剂型的制造需要额外基础设施、较大的储存空间和大量运输，增加了这些产品的最终成本。
因此存在未被满足的需要，即提供含有高浓度扑热息痛的可注射组合物，其可以肌肉内给药的单一剂量递送治疗剂量(500mg)，而不会引起患者的疼痛。另外，需要可适合于静脉输注给药的所述高浓度剂型。
PCT/IN2009/000038涉及用于肠胃外给药的包含扑热息痛的水性、稳定的药物组合物，其中组合物中扑热息痛的浓度是10mg/1ml。所述剂型仅适用于静脉输注。
PCT/IB2008/003217公开仅通过静脉输注给药的含有10mg/1ml乙酰氨基酚的稳定水性制剂，以及其制备方法。
PCT/NL2004/000819涉及一种具有水性状态的组合物，用于灌注给药至少一种活性成分，尤其是药理成分，例如扑热息痛。
PCT/GR2001/000047公开用于肠胃外给药的扑热息痛的稳定溶液，其中扑热息痛的浓度是150mg/1ml。这些药物需要以多次剂量给药来达到500mg治疗剂量，且因此是不适合的。
PCT/EP1999/005486描述一种药物组合物，其特征在于：a)其包含i)扑热息痛、ii)每重量份扑热息痛1体积份到4体积份的低分子量醇、和iii)每重量份扑热息痛1体积份到5体积份的聚乙二醇；b)其实质上无水；和c)其用每重量份扑热息痛4体积份到10体积份的水形成供注射用的澄清溶液。如所述专利中所公开，所公开的溶液“实质上无水”应理解为意指组合物含有低于0.1重量％的水。预期所公开的溶液粘度极大。因此，这些溶液应用水稀释以提供注射液，其中每重量份扑热息痛具有：i)1体积份到4体积份的低分子量醇、ii)1体积份到5体积份的聚乙二醇、和iii)4体积份到10体积份的水。
所述专利的实施例实施例1中描述了具有约210mg/ml扑热息痛效价的浓缩无水溶液的制备。实施例实施例2中描述了稀释这一浓缩无水溶液以制造注射液。如所计算，注射液中扑热息痛的效价是约每毫升注射液85.60mg扑热息痛。
PCT/IB2008/003925涉及含有约10mg/1ml扑热息痛的稳定水溶液，其仅通过静脉输注给药。
PCT/US2008/083458涉及含有10mg/ml扑热息痛的组合物，其仅通过静脉输注给药。
PCT/EP2002/011498涉及即用型高稳定性扑热息痛可注射溶液，其通过混合扑热息痛、水、丙二醇和柠檬酸盐缓冲剂制备，其中扑热息痛的浓度高达40mg/ml，其仅通过静脉输注给药。
PCT/EP2002/002696涉及每升含有1克到17克扑热息痛(即1mg/ml到17mg/ml)的扑热息痛肠胃外水溶液，其仅通过静脉输注给药。
PCT/EP2000/006871涉及包含至少10％w/v扑热息痛于无水PEG200中的液态药物组合物。如公开在实施例1中的22％(w/v)扑热息痛溶液的粘度是168.4cps，因此不适合用作可注射剂。
EP2087909描述含有最高浓度的1克扑热息痛/100毫升蒸馏水和缓冲剂的即用型扑热息痛可注射溶液，其仅以静脉输注形式给药。
EP0916347公开扑热息痛以及扑热息痛与其它物质(如东莨菪碱正丁基溴(hyoscine-n-butylbromide)和磷酸可待因(codeinephosphate))的组合的注射液。
印度专利申请案第1746/MUM/2008号涉及一种扑热息痛的药物制剂，其对患者提供简易给药。上述申请案主张含有15％w/v最高浓度扑热息痛的扑热息痛注射剂，其使用四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)与水的组合。然而，这些溶液无法以2ml到3ml递送所需的500mg治疗剂量。
印度专利申请案第1532/DEL/2008号涉及通过静脉途径给药扑热息痛，其中扑热息痛与不活泼的成分(如缓冲剂、等渗剂等)组合溶解在注射用水中。然而，这些溶液也无法以2ml到3ml提供所需的500mg治疗剂量。
印度专利申请案第1529/DEL/2008号涉及扑热息痛与氧氟沙星(ofloxacin)的组合物，其使用水性媒剂，通过静脉途径给药。
印度专利申请案第1530/DEL/2008号描述扑热息痛与环丙沙星于水性媒剂中的组合物，其通过静脉途径给药。
印度专利申请案第1531/DEL/2008号描述一种扑热息痛与双氯芬酸钠(diclofenacsodium)于水性媒剂中的组合物，其用于静脉内给药。
印度专利申请案第2708/DEL/2006号包含治疗活性物质的水溶液；优选扑热息痛与羟丙基β环糊精(hydroxylpropylbetacyclodextrin(HP-B-CD))复合，封入生理学和药学上可接受的含有常规亲脂性表面活性剂的油中，所述油又被分散在含有已知亲水性表面活性剂的水性介质中。
印度专利申请案第3782/DELNP/2005号涉及一种新颖的扑热息痛可注射制剂，其包含水性溶剂、pKa值在4.5与6.5之间的缓冲剂、等渗剂和扑热息痛二聚物，其中所述二聚物用于制剂的稳定化。
印度专利申请案第8070/DELNP/2008号涉及一种供通过灌注使用的扑热息痛水溶液，其包含至少一种可与酚盐反应的物质。
扑热息痛微溶于水中，因此各种溶剂，如丙二醇、聚乙二醇400、缩甲醛甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚和乙醇等，由于扑热息痛在这些溶剂中显示比在水中有较高的溶解度，故已在现有技术中使用。然而，未有现有技术公开具有500mg扑热息痛于约2ml或3ml单一剂量中的扑热息痛可注射剂。
单一现有技术(即IN1746/MUM/2008)报道使用44％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚与10％v/v醇(醇名称未公开)组合与水组合来溶解最高150mg/ml的扑热息痛。同一现有技术报道使用48％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚与水组合来溶解最高150mg/ml的扑热息痛。摆在制药工业面前的挑战是提供包含高于150mg/ml到约250mg/ml扑热息痛的注射剂，以使500mg治疗剂量可作为2ml到3ml溶液的注射剂来递送。另外，尽管所述浓度较高，但是注射剂需具有不超过28CPS的粘度。这一要求迄今尚未达成。
发明内容
本发明的主要目的是提供扑热息痛的高浓度肠胃外组合物，其递送全治疗剂量的扑热息痛；其制备方法；以及其用途。
本发明的另一目的是提供扑热息痛的高浓度肠胃外组合物，其以2ml到3ml递送500mg扑热息痛的治疗剂量。
本发明的另一目的是提供扑热息痛的肠胃外组合物，其含有每毫升约166毫克到250毫克的扑热息痛。
本发明的另一目的是提供肠胃外组合物，其在包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水的溶剂系统中含有每毫升约166毫克到250毫克的扑热息痛。
本发明的另一目的是提供肠胃外组合物，其在包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和水的溶剂系统中含有每毫升约166毫克到250毫克的扑热息痛。
本发明的另一目的是提供一种扑热息痛或其药学上可接受的盐的肠胃外药物制剂，其粘度小于28CPS，适用于肌肉和静脉给药。
本发明的上述和其它目的是根据以下本发明的优选实施例获得。然而，本发明的范围不局限于在后文中论述的特定实施例。
在本发明的一个实施例中，提供扑热息痛或其药学上可接受的盐的肠胃外药物制剂，其中在溶剂系统中活性物浓度大于150mg/ml，所述制剂的粘度小于28cps。
在本发明的另一实施例中，提供扑热息痛或其药学上可接受的盐的肠胃外药物制剂，其中在溶剂系统中活性物浓度大于150mg/ml，粘度是7cps到28cps，优选是7cps到22cps。
另外，一种制备活性物浓度在约166mg/ml到250mg/ml范围内的扑热息痛或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物的方法，其包含：
a.在惰性气氛下在溶剂系统中溶解必要量的扑热息痛或其药学上可接受的盐；
b.可选地加入抗氧化剂、螯合剂、苯甲醇；
c.可选地将pH值调整在4到8之间；
d.将溶液体积调整到预设体积；
e.通过0.22微米过滤介质过滤溶液；
f.在惰性气氛下将溶液装入安瓿/小瓶中；
g.可选地对安瓿/小瓶进行高压灭菌。
附图说明
无
具体实施方式
本发明提供扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其在小体积注射液中包含全治疗剂量的扑热息痛，可通过肌肉内和静脉途径给药。
测定扑热息痛在各种溶剂(例如四氢呋喃聚乙二醇醚、PEG、乙醇和丙二醇)中的溶解度。扑热息痛在四氢呋喃聚乙二醇醚、PEG400、乙醇、丙二醇和水中的溶解度分别是约205mg/ml、190mg/ml、160mg/ml、113mg/ml和14mg/ml。另外，浓度是205mg/ml的扑热息痛于四氢呋喃聚乙二醇醚中的溶液的粘度是约57CPS，其以可注射剂形式应用是无法接受的。如先前章节中指出，现有技术未能提供在任何溶剂系统中具有高浓度扑热息痛的可注射剂(500mg于2ml或3ml溶液中)。挑战在于特制适当的溶剂系统以提供含有166mg/ml到250mg/ml扑热息痛的可注射剂，以使扑热息痛的治疗剂量(500mg)可以2ml到3ml递送而不会有损这些可注射剂的粘度。
已出乎意料地发现通过溶剂的明智组合，产生四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水的溶剂系统，或四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和水的溶剂系统，可制备实质上高浓度扑热息痛溶液而不显著增加粘度。在所述组合物中达成的扑热息痛的高浓度明显高于现有技术或市售扑热息痛注射剂中可达成的浓度。
本发明的组合物中达成的扑热息痛浓度在约166mg/ml到250mg/ml范围内，由此作为分别包含500毫克于2毫升到3毫升中以及1克于4毫升或6毫升中的可注射剂，提供全治疗剂量的扑热息痛。
本发明的组合物可通过肌肉内途径、静脉途径给药，或以一种常规使用的静脉液体(5％w/v葡萄糖注射剂、0.9％w/v氯化钠注射剂、具有5％w/v葡萄糖的儿科维持液、0.9％w/v氯化钠注射剂与5％w/v葡萄糖、0.45％w/v氯化钠注射剂、复方电解质与葡萄糖注射剂3型、复方乳酸钠注射剂、10％w/v葡萄糖注射剂、复方电解质与葡萄糖注射剂IV型、复方电解质与葡萄糖注射剂V型、林格乳酸盐(RingerLactate)等)稀释后以及以抗细菌、抗真菌和杀寄生虫药物(如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星(levofloxacin)、帕珠沙星(prazufloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、甲硝唑(metronidazole)、氟康唑(fluconazole)、利奈唑胺(linezolid)等)的注射液稀释后以静脉内注射形式给药。
本发明的组合物也可以常规使用的静脉液体稀释至所需剂量后，与抗焦虑剂(例如咪达唑仑注射剂(Midazolaminjection))或麻醉镇痛剂(例如柠檬酸芬太尼注射剂(FentanylCitrateinjection))一起以静脉内注射形式共同给药。
本发明的组合物可以含有约2ml到约3ml注射液的安瓿/小瓶呈现，或以含有提供多次剂量的扑热息痛以递送500mg扑热息痛的注射液的多剂量小瓶呈现。
组合物中可选地并有合适的防腐剂。
本发明的组合物能够以含有500毫克到2克扑热息痛的单次剂量安瓿/小瓶递送，用于静脉内使用。
因此，对于静脉内给药，4ml或8ml的含有250mg/ml扑热息痛的注射液将分别提供1克或2克剂量扑热息痛的剂量。同样地，6ml或12ml的含有约166mg/ml本文所公开的扑热息痛的注射液将分别提供1克或2克剂量的扑热息痛。
另外，通过约166mg/ml注射液提供的扑热息痛的量是约1克/6毫升、约1.5克/9毫升、约2克/12毫升。同样地，通过250mg/ml注射液提供的扑热息痛的量是约1gm/4ml、约1.5gm/6ml、约2gm/8ml。
所选的本文所述药物组合物可使用22号针或23号针在臀肌、三角肌或大腿内侧肌肉进行肌肉内注射。
在一实施例中，本发明的肠胃外组合物包含扑热息痛或其药学上可接受的盐，其以在约166mg/ml到250mg/ml范围内的浓度溶解于四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水中。
在另一实施例中，本发明的肠胃外组合物包含扑热息痛或其药学上可接受的盐，其以在约166mg/ml到250mg/ml范围内的浓度溶解于四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和水中。
聚乙二醇选自聚乙二醇400/600。
根据本发明的另一实施例，组合物中可选地含有合适的抗氧化剂或其混合物。
合适的抗氧化剂选自一硫代甘油、抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、丙酸、甲醛次硫酸氢钠、还原型谷胱甘肽、硫脲、半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、蛋氨酸、亚硫酸钠、柠檬酸钠等。
在本发明的另一实施例中，组合物中可选地并有螯合剂或其混合物。
本文中所用的合适螯合剂包含乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙二钠、富马酸、苹果酸等。
本发明的注射液确保储存寿命期间扑热息痛的稳定性。
此外，根据本发明制造的可注射剂是澄清透明溶液，并且在以一种常规使用的静脉液体稀释时，溶液保持澄清和透明至少持续到稀释后6小时，从而使其能安全地用于静脉内给药。
另外，本发明的组合物与抗细菌、抗真菌和杀寄生虫药物(如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、加替沙星、莫西沙星、甲硝唑、氟康唑、利奈唑胺等)的注射液相容，并且所述注射液保持稳定、澄清和透明至少持续到稀释后6小时。
另外，本发明的组合物与抗焦虑剂(咪达唑仑注射剂)或麻醉镇痛剂(柠檬酸芬太尼注射剂等)一起在以常规使用的静脉液体稀释时产生澄清透明溶液，并且保持稳定、澄清和透明至少持续到稀释后6小时。
如在现有技术章节中所提及，市售扑热息痛注射剂150mg/ml在25℃下呈现约25CPS的粘度。单一现有技术，其中在60mg/ml(6％w/v)到150mg/ml(15％w/v)范围内的扑热息痛溶液已以四氢呋喃聚乙二醇醚∶乙醇∶水(约44∶10∶46或约4∶1∶4)以及四氢呋喃聚乙二醇醚∶水(48∶52或约1∶1)制备。公开在现有技术中的实施例的粘度未在专利说明书中提及，因此我们在实验室中制备所述实施例，并且根据实施例1和实施例2的粘度分别是13.5CPS和14.8CPS。应注意，在所述现有技术中所报道的溶液的浓度在60mg/ml到150mg/ml之间。
出乎意料地，本发明组合物中扑热息痛浓度是约166mg/ml到250mg/ml，即约16.6％w/v到25％w/v(其显著高于现有技术中所报道的任何可注射剂和市售产品)，在25℃下具有在约7CPS到28CPS范围内的粘度。可进一步注意到，尽管本发明组合物中扑热息痛的浓度与在现有技术中所报道的低浓度溶液的粘度相比明显较高，但本发明中明智选择的溶剂系统能够使粘度实质性降低。
在优选实施例中，具有约250mg/ml扑热息痛浓度的本发明组合物能够以2ml注射液给药500mg全治疗剂量的扑热息痛，所述注射液的粘度(约16CPS)低于市售150mg/ml扑热息痛注射剂以及现有技术中公开的组合物的粘度。
在另一优选实施例中，具有约166.66mg/ml扑热息痛浓度的本发明组合物能够以3ml注射液给药500mg全治疗剂量的扑热息痛，所述注射液的粘度(7.45CPS)远低于市售150mg/ml扑热息痛注射剂以及现有技术中公开的组合物的粘度。
组合物的pH值在约pH4到约pH8的范围内，优选在pH5到pH7之间，并且更优选在pH5.5到pH7之间。根据本发明，组合物的pH值可选地使用合适的酸/碱调整到上述数值。可选地，通过加入缓冲剂调整pH值，获得在pH4到pH8之间、优选在pH5到pH7之间并且更优选在pH5.5到pH7之间的pH值。
所述酸/碱选自盐酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。
适用于组合物的缓冲剂包含柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂等。
在一个实施例中，本发明的组合物在包含25％v/v到40％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚、20％v/v到37％v/v乙醇和水(足量)的溶剂系统中含有约166mg/ml到200mg/ml。
在另一实施例中，本发明的组合物在包含25％v/v到40％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚、23％v/v到35％v/v乙醇和水(足量)的溶剂系统中含有约200mg/ml到250mg/ml。
在另一实施例中，本发明的组合物在包含25％v/v到42％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚、10％v/v到35％v/v乙醇、3％v/v到19％v/v聚乙二醇和水(足量)的溶剂系统中含有约166mg/ml到200mg/ml。
在另一实施例中，本发明的组合物在包含30％v/v到40％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚、24％v/v到35％v/v乙醇、3％v/v到6％v/v聚乙二醇和水(足量)的溶剂系统中含有约200mg/ml到250mg/ml。
可选的，将2％v/v到6％v/v苯甲醇并入组合物中。
可选的，将抗氧化剂和螯合剂并入组合物中。
可选的，将缓冲剂、酸/碱并入组合物中。
用于含有约166mg/ml到250mg/ml的组合物的包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水的溶剂系统含有约2.8∶2.0∶5.1(实施例第7号)到约1∶1∶1(实施例12与实施例19)的四氢呋喃聚乙二醇醚∶乙醇∶水。
这一比率与IN1746/MUM/2008中所报道的10∶1的四氢呋喃聚乙二醇醚与乙醇比率或仅含有四氢呋喃聚乙二醇醚与水的溶剂系统形成鲜明对比。
扑热息痛浓度在约166mg/ml到200mg/ml范围内的本发明组合物使用包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水的溶剂系统制备，粘度在约7CPS到约16CPS范围内。
扑热息痛浓度在约200mg/ml到250mg/ml范围内的本发明组合物使用包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水的溶剂系统制备，粘度在约16CPS到约28CPS范围内。
扑热息痛浓度在约166mg/ml到200mg/ml范围内的本发明组合物使用包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、丙二醇和水的溶剂系统制备，粘度在约9CPS到约14CPS范围内。
扑热息痛浓度在约200mg/ml到250mg/ml范围内的本发明组合物使用包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、丙二醇和水的溶剂系统制备，粘度在约14CPS到约28CPS范围内。
一种制备活性物浓度在约166mg/ml到250mg/ml范围内的扑热息痛或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物的方法，其包含：
a.在惰性气氛下在溶剂系统中溶解必要量的扑热息痛或其药学上可接受的盐；
b.可选地加入抗氧化剂、螯合剂、苯甲醇；
c.可选地将pH值调整在4到8之间；
d.将溶液体积调整到预设体积；
e.通过0.22微米过滤介质过滤溶液；
f.在惰性气氛下将溶液装入安瓿/小瓶中；
g.可选地对安瓿/小瓶进行高压灭菌。
在惰性气体吹洗下在搅拌下，将四氢呋喃聚乙二醇醚加入到必要量的乙醇和部分注射用水中。必要量的苯甲醇和/或聚乙二醇400/600可选地加入上述溶液，随后加入必要量的扑热息痛直到其完全溶解。必要量的抗氧化剂加入到上述溶液中。另外，加入必要的合适的螯合剂和缓冲剂，并且加入注射用水以达到所需的体积。如果溶液的pH值不在所需范围内，那么加入合适的酸/碱将pH值调整在4到8之间。可选地使用合适的缓冲剂将溶液pH值维持在4和8之间。溶液通过0.2微米过滤器过滤，并且在惰性气体吹洗下装入适当体积的单次/多次剂量容器中。可选的，注射液通过高压灭菌来灭菌，并且此后装入适当体积的单次/多次剂量容器中。
在一个实施例中，抗氧化剂在使用时可在工艺开始时加入到四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇和部分注射用水的溶液中。
在另一实施例中，在惰性气体吹洗下在连续搅拌下制备四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和部分注射用水的溶剂系统，并且在工艺的任何其它阶段不加入聚乙二醇。
在另一实施例中，制备四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和部分注射用水的溶剂系统，其中抗氧化剂溶解于部分注射用水中。
成分的加入顺序并不限于以上公开的实施例，并且所属领域的技术人员可完成本文所公开的组合物的各种组合。
以下非限制性实施例详细说明本发明。然而，其不会以任何方式限制本发明的范围。
实施例
本发明的组合物是根据以上给出的程序制备，因此不再现以避免重复。
实施例1
表1
扑热息痛注射剂的组成：
序号 成分 量
1 扑热息痛 250mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.324ml
3 PEG 400 0.050ml
4 乙醇 0.300ml
5 一硫代甘油 7.50mg
6 1N NaOH溶液 适量，调整pH值到约6.5
7 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是18.59cps并且所得溶液的pH值调整到6.5。
实施例2
表：2
扑热息痛注射剂的组成：
序号 成分 量
1 扑热息痛 250mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.324ml
3 PEG 400 0.050ml
4 乙醇 0.300ml
5 一硫代甘油 7.50mg
6 磷酸氢二钠 0.50mg
7 柠檬酸(5％w/v) 适量，调整pH值到约6.2
8. 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是23.42cps并且所得溶液的pH值调整到6.25。
实施例3
表3
扑热息痛注射剂的组成：
序号 成分 量
1 扑热息痛 200mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.312ml
3 PEG 400 0.040ml
4 乙醇 0.240ml
5 一硫代甘油 7.50mg
6 1N NaOH溶液 适量，调整pH值到约6.2
7 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是14.44cps并且所得溶液的pH值调整到6.20。
实施例4
表4
扑热息痛注射剂的组成：
序号 成分 量
1 扑热息痛 220mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.316ml
3 PEG 400 0.044ml
4 乙醇 0.264ml
5 一硫代甘油 7.50mg
6 1N NaOH溶液 适量，调整pH值到约6.2
7 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是18.76cps并且所得溶液的pH值调整到6.29。
实施例5
表5
扑热息痛注射剂的组成：
序号 成分 量
1 扑热息痛 166.66mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.280ml
3 PEG400 0.033ml
4 乙醇 0.200ml
5 焦亚硫酸钠 1.5mg
6 苯甲醇 0.02ml
7 1N NaOH溶液 适量，调整pH值到约6
8 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是9.02cps并且所得溶液的pH值是5.82。
实施例6
表6
扑热息痛注射剂的组成：
序号 成分 量
1 扑热息痛 166.66mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.280ml
3 PEG 400 0.033ml
4 乙醇 0.200ml
5 焦亚硫酸钠 1.00mg
6 苯甲醇 0.04ml
7 1N NaOH溶液 适量，调整pH值到约6.3
8 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是10.03cps并且所得溶液的pH值调整到6.31。
实施例7
表7
扑热息痛注射剂的组成：
序号 成分 量
1 扑热息痛 166.66mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.279ml
3 乙醇 0.200ml
4 焦亚硫酸钠 1mg
5 苯甲醇 0.02ml
6 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是7.45cps并且所得溶液的pH值是5.25。
实施例8
扑热息痛注射剂的组成：
表8
序号 成分 量
1 扑热息痛 200mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.312ml
3 PEG400 0.040ml
4 乙醇 0.240ml
5 一硫代甘油 7.50mg
6 乙二胺四乙酸二钠 0.50mg
7 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是12.55cps且所得溶液的pH值调整到6.20。
实施例9
扑热息痛注射剂的组成：
表9
序号 成分 量
1 扑热息痛 200mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.300ml
3 乙醇 0.240ml
4 一硫代甘油 7.50mg
5 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是13.40cps并且所得溶液的pH值是5.20。
实施例10
扑热息痛注射剂的组成：
表10
序号 成分 量
1 扑热息痛 200mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.320ml
3 乙醇 0.230ml
4 焦亚硫酸钠 1.0mg
5 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是13.90cps并且所得溶液的pH值是5.40。
实施例11
扑热息痛注射剂的组成：
表11
序号 成分 量
1 扑热息痛 250mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.360ml
3 PEG400 0.060ml
4 乙醇 0.300ml
5 一硫代甘油 7.50mg
6 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是26.11cps并且所得溶液的pH值调整到6.67。
实施例12
扑热息痛注射剂的组成：
表12
序号 成分 量
1 扑热息痛 166.66mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.32ml
3 乙醇 0.37ml
4 抗坏血酸 4.0mg
5 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是10.79cps并且所得溶液的pH值是5.79。
实施例13
扑热息痛注射剂的组成：
表13
序号 成分 量
1 扑热息痛 250mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.316ml
3 PEG 400 0.050ml
4 乙醇 0.300ml
5 抗坏血酸 4.0mg
6 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是16.02cps并且所得溶液的pH值是6.54。
实施例14
扑热息痛注射剂的组成：
表14
序号 成分 量
1 扑热息痛 166.66mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.420ml
3 PEG 400 0.034ml
4 乙醇 0.201ml
5 一硫代甘油 7.5mg
6 苯甲醇 0.020ml
7 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是20.62cps并且所得溶液的pH值是6.30。
实施例15
扑热息痛注射剂的组成：
表15
序号 成分 量
1 扑热息痛 166.6mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.251ml
3 PEG 400 0.188ml
4 乙醇 0.201ml
5 苯甲醇 0.02ml
6 一硫代甘油 7.5mg
7 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是21.55cps并且所得溶液的pH值是6.56。
实施例16
扑热息痛注射剂的组成：
表16
序号 成分 量
1 扑热息痛 166.66mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.403ml
3 乙醇 0.10ml
4 一硫代甘油 7.5mg
5 苯甲醇 0.02ml
6 PEG 400 0.034ml
7 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是14.34cps并且所得溶液的pH值是5.84。
实施例17
扑热息痛注射剂的组成：
表17
序号 成分 量
1 扑热息痛 166.66mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.422ml
3 乙醇 0.201ml
4 一硫代甘油 7.5mg
5 苯甲醇 0.10ml
6 PEG 400 0.034ml
7 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是19.12cps并且所得溶液的pH值是6.86。
实施例18
扑热息痛注射剂的组成：
表18
序号 成分 量
1 扑热息痛 250mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.35ml
3 乙醇 0.30ml
4 一硫代甘油 7.5mg
5 苯甲醇 0.02ml
6 PEG 400 0.05ml
7 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是20.92cps并且所得溶液的pH值是6.79。
实施例19
扑热息痛注射剂的组成：
表19
序号 成分 量
1 扑热息痛 250mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.38ml
3 乙醇 0.30ml
4 焦亚硫酸钠 2mg
5 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是18.70cps并且所得溶液的pH值是5.07。
实施例20
扑热息痛注射剂的组成：
表20
序号 成分 量
1 扑热息痛 250mg
2 四氢呋喃聚乙二醇醚 0.375ml
3 乙醇 0.30ml
4 焦亚硫酸钠 2.0mg
5 注射用水 适量，补足1ml
可注射溶液的粘度是18.80cps并且所得溶液的pH值是6.13。
实施例21
如上文所公开的实施例1的组合物以如下表21中列出的常规使用的静脉液体以及抗细菌、抗真菌和杀寄生虫药物的注射液进行稀释。评估含有经稀释的组合物的静脉液体以确定其对于静脉内注射的适用性。
在稀释前以及此后在六十分钟时间间隔下，分析所评估的各静脉液体的下列参数，最后的分析在6小时结束时进行：
(i)静脉液体澄清度(参看表22中的结果)
(ii)静脉液体pH值(参看表23中的结果)
(iii)静脉液体吸光度(参看表24中的结果)。
另外，其后立即在六十分钟时间间隔下直到6小时来评估稀释4ml组合物(1克扑热息痛)的各静脉液体，以测定扑热息痛含量(参看表25中的结果)。
表21
稀释根据实施例1的组合物的常规使用的静脉液体以及抗细菌、抗真菌和杀寄生虫药物的注射液的列表。各静脉液体指定字母代号用于各文件。
表22
稀释之前和之后的静脉液体的澄清度
表23
稀释之前和之后静脉液体的pH值
表24
稀释之前和之后静脉液体的吸光度
表25
扑热息痛测定
结论
检视以上表格，可得出结论：
a)当根据实施例1的4ml组合物稀释为静脉液体时，在静脉液体的澄清度、pH值和吸光度的数值方面没有显著变化。
b)甚至在组合物以静脉液体在稀释后6小时，扑热息痛的测定仍未显示任何显著降低。

Claims (19)

1.一种扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其在包括25％v/v到42％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚的溶剂系统中以2ml到3ml递送500mg全治疗剂量的扑热息痛，其中所述扑热息痛或其药学上可接受的盐的浓度是166mg/ml到250mg/ml，并且25℃粘度为7-28cps，所述溶剂系统包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水，或者所述溶剂系统包含四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和水。
2.根据权利要求1所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述粘度为16cps～28cps。
3.根据权利要求1所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述粘度为7cps～22cps。
4.根据权利要求1-3任一所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述组合物在包含25％v/v到40％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚、20％v/v到37％v/v乙醇以及使所述组合物总体积达到2～3ml的体积的水的溶剂系统中含有166mg/ml到200mg/ml的以扑热息痛计的活性物。
5.根据权利要求1-3任一所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述组合物在包含25％v/v到40％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚、23％v/v到35％v/v乙醇以及使所述组合物总体积达到2～3ml的体积的水的溶剂系统中含有200mg/ml到250mg/ml的以扑热息痛计的活性物。
6.根据权利要求1-3任一所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述组合物在包含25％v/v到42％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚、10％v/v到35％v/v乙醇、3％v/v到19％v/v聚乙二醇以及使所述组合物总体积达到2～3ml的体积的水的溶剂系统中含有166mg/ml到200mg/ml的以扑热息痛计的活性物。
7.根据权利要求1-3任一所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述组合物在包含30％v/v到40％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚、24％v/v到35％v/v乙醇、3％v/v到6％v/v聚乙二醇以及使所述组合物总体积达到2～3ml的体积的水的溶剂系统中含有200mg/ml到250mg/ml的以扑热息痛计的活性物。
8.根据权利要求1-3任一所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇400/600。
9.根据权利要求4所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述组合物的粘度是7CPS到16CPS。
10.根据权利要求5所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述组合物的粘度是16CPS到28CPS。
11.根据权利要求6所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述组合物的粘度是9CPS到14CPS。
12.根据权利要求7所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述组合物的粘度是14CPS到28CPS。
13.根据权利要求1-3、9-12任一所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述组合物可选地含有抗氧化剂、螯合剂或/和缓冲剂。
14.根据权利要求1-3、9-12任一所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述组合物可选地含有2％v/v到6％v/v苯甲醇。
15.一种制备活性物浓度在166mg/ml到250mg/ml范围内的扑热息痛或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物的方法，其包含：
a.在惰性气氛下在溶剂系统中溶解必要量的扑热息痛或其药学上可接受的盐；
b.可选地加入抗氧化剂、螯合剂、苯甲醇；
c.可选地将pH值调整在4到8之间；
d.将溶液体积调整到预设体积；
e.通过0.22微米过滤介质过滤所述溶液；
f.在惰性气氛下将所述溶液装入安瓿/小瓶中；
g.可选地对所述安瓿/小瓶进行高压灭菌；
其中所述溶剂系统是四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇和水，或者其中所述溶剂系统是四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、聚乙二醇和水,所述溶剂系统包括25％v/v到42％v/v四氢呋喃聚乙二醇醚，所述肠胃外组合物的粘度为7-28cps。
16.根据权利要求15所述的制备活性物浓度在166mg/ml到250mg/ml范围内的扑热息痛或其药学上可接受的盐的肠胃外组合物的方法，其中在步骤“c”中使用盐酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或使用柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂将所述溶液的pH值调整在4到8之间。
17.根据权利要求1-3、9-12任一所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述组合物在以常规静脉液体，抗细菌、抗真菌和杀寄生虫药物的输注液稀释后并且与抗焦虑剂或麻醉镇痛剂一起保持稳定、澄清和透明至少持续到稀释后6小时。
18.根据权利要求17所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其特征在于，所述抗焦虑剂为咪达唑仑注射剂，所述麻醉镇痛剂为柠檬酸芬太尼注射剂。
19.根据权利要求1-3、9-12任一所述的扑热息痛或其药学上可接受的盐的高浓度肠胃外组合物，其中所述组合物通过肌肉内途径、静脉途径给药或作为静脉注射液。
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